1、生物電子等排原理在藥學設計中的應用1206 1206 王苗王苗 學號：學號：20121406192012140619目錄1概念及分類2經典的生物電子等排體的藥物設計3非經典的生物電子等排體的藥物設計4 結論1.1.概念及分類概念及分類生物電子等排原理是將化合物結構中的生物電子等排原理是將化合物結構中的 某些原子或基團，用其某些原子或基團，用其外層電子總數相等外層電子總數相等( (同價同價) ) 或在體積、形狀、構象、電子分布、或在體積、形狀、構象、電子分布、脂水分配系數脂水分配系數 pKa, pKa,化學反應性和氫鍵形成能力等重要參數化學反應性和氫鍵形成能力等重要參數 上上存在相似性的原子或基

2、團進行替換，而所產生的新化合物的一存在相似性的原子或基團進行替換，而所產生的新化合物的一種方法種方法。1.11.1概念概念1.21.2分類分類 A A生物電子等排體分為經典的生物電子等排體與非經典的生生物電子等排體分為經典的生物電子等排體與非經典的生物電子等排體兩大類物電子等排體兩大類pp。經典。經典 的生物電子等排體包括，一的生物電子等排體包括，一價原子和基團（如價原子和基團（如 -0H -0H、X-)X-)、二價原子與基團（如、二價原子與基團（如-ch2_-ch2_、 _0-_0-、-S-S-、NH2-)NH2-)、三價原子與基團、三價原子與基團( (如如=N-=N-、 =CH-) =CH

3、-)、四價、四價原子與基團（如原子與基團（如=C=C=、=Si=)=Si=)。非經。非經 典的生物電子等排體包典的生物電子等排體包括，環與非環結構、可交換的基團（如磺酰胺基和羧基）、括，環與非環結構、可交換的基團（如磺酰胺基和羧基）、基團反轉（如基團反轉（如 -COOR -COOR、-OCOR)-OCOR)。2.經典的生物電子等排體的藥物設計2.1一價生物電子等排體 抗雌激素藥物他莫昔芬(1)苯環被甲基取 代后得到化合物(2)，進一步將-CH3換成-0H 和-C1得到化合物(3)和(4)。研究表明，化合物(2)、(3)和(4)對乳腺中的雌激素受體有選擇性作用。（見圖1)核苷類核苷類 HIV-

4、1 HIV- 1 逆轉錄酶抑制劑逆轉錄酶抑制劑2.2二價生物電子等排體 局麻藥普魯卡因酯基中的-0-被其電子等排體-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普魯卡因胺。其中，硫卡因的局麻作用比普魯卡因大2倍，而普魯卡因胺的局麻作用僅為普魯卡因的1%，目前主要用于治療心律不齊。 2.3三價生物電子等排體 毛果蕓香堿是膽堿神經M受體激動劑。由于它是內酯結構，易水解，不穩定。將環上的 -CH=改換成電子等排體-N=，變成氨基甲酸內酯結構。氨基甲酸醋本比甲酸酯更為穩定，改變后藥物的穩定性增強。2.4四價生物電子等排體及環系等價體 在生物電子等排的應用中，由于C、Si原子之間在原子大小、負電性和親脂性等方面有

5、很大差異，而且Si-H鍵也很不穩定，所以這類電子等排體之間的替換還存在很大局限性。3.3.非經典的電子等排的藥物設計非經典的電子等排的藥物設計3.1環與非環結構及構象限制 己烯雌酚和雌二醇是環與非環生物電子等排體的一個典型例子。己烯雌酚的雙鍵對于酚羥基和乙烯基在受體部位正確的空間分布取向是極其重要的，其反式異構體的活性是順式異構體的4倍。己烷雌酚與其他雌二醇的非環類似物，因為沒有雙鍵結構，而碳碳單鍵可自由旋轉為與雌激素立體結構相似的構象，但也正是由于C-C單鍵可以自由旋轉，形成的構象不如己烯雌酚的立體結構固定，所以活性弱。3.2可交換的基團抗菌藥磺胺類藥物的發現可以說是可交換基團作為電子等排原

6、理運用到藥物設計的里程碑。研究表明，對氨基苯磺酸與對氨基苯甲酸不僅電子分布和構型方面相似，在pKa、logP等理化性質方面也很相似。所以，-SO2NH2和-COOH可以說是具有真正意義上的生物電子等排體。3.3基團反轉基團反轉是常見的一種非經典電子等排類型，是同一功能基團間進行的電子等排。-C0R 與R0C-都是酯，在原來的羧酸和醇的結構差別不大的情況下，這兩種酯的空間效應和電性 效應亦較近似，所以這種酯基反轉常可作為電子等排體應用。鎮痛藥哌替啶是哌啶羧酸的酯， 而安那度爾是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶解度，藥理作用相同，但安那度兒的鎮痛作用是哌替啶的16倍。4.結論結論生物電子等排原理在藥物結構的修飾和優化中雖發生物電子等排原理在藥物結構的修飾和優化中雖發揮著重要作用，但是用生物電子等排體修飾后的藥揮著重要作用，但是用生物電子等排體修飾后的藥物分子，雖已達到了預定的改造目的，但這種局部物分子，雖已達到了預定的改造目的，但這種局部結構的修飾往往使整個分子的性質亦隨之發生改變。結構的修飾往往使整個分子的性質亦隨之發生改變。例如例如, ,某個經電子等排體改造后獲得的分子某個經電子等排