1、聲明 1 AAV 患者的治療應(yīng)在風(fēng)濕病專家的密切協(xié)助或直接在風(fēng)濕病中心進(jìn)行。證據(jù)等級(jí) 3 ；推薦級(jí)別 C ；推薦力度100%。因?yàn)?AAV 的罕見性使得對(duì)其管理很難保持專家意見。對(duì)該病患者的評(píng)估需要專家指導(dǎo)來區(qū)分損害或感染的活動(dòng)性以及考慮不同的診斷。患者需要擅長治療AAV 疾病的專家介入，例如免疫監(jiān)控，對(duì)于難治性患者使用利妥昔單抗，放射性專家，對(duì)于疾病波及眼睛的評(píng)估，聲門下狹窄的注射和腎移植。 對(duì)于難治性患者，最好的選擇可能是考慮轉(zhuǎn)診患者到可以參與臨床試驗(yàn)的中心。AAV 可能在疾病獲得緩解幾年后復(fù)發(fā)， 甚至發(fā)生在以前沒有影響到的器官系統(tǒng)。 患者經(jīng)過多年治療后停止治療，可能出現(xiàn)并發(fā)癥。對(duì)于患有A

2、AV 的患者，在專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行長期的隨訪和快速評(píng)估是必要的。由于這些原因， AAV 患者的治療應(yīng)在風(fēng)濕病專家的密切協(xié)助或直接在風(fēng)濕病中心進(jìn)行。聲明 2 活組織檢查陽性強(qiáng)烈支持血管炎診斷，對(duì)于新發(fā)和懷疑復(fù)發(fā)的血管炎患者推薦活檢，以進(jìn)一步評(píng)估病情。證據(jù)等級(jí) 3 ；推薦級(jí)別 C ；推薦力度81%。 AAV 的活組織檢查陽性對(duì)疾病的初始診斷或疾病復(fù)發(fā)有幫助。血管炎的組織病理學(xué)證據(jù)， 例如寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎或任何器官的壞死性血管炎， 仍然是疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。 疾病的診斷率變化大而且依賴于靶向器官。 對(duì)于有腎臟損害的 GPA 患者， 通過腎活檢疾病的診斷率可以高達(dá) 91.5% 。對(duì)于 GPA 的患者進(jìn)行

3、耳鼻喉科檢查常有異常發(fā)現(xiàn)以及對(duì)該部位進(jìn)行活檢可能有炎癥改變的陽性發(fā)現(xiàn)，診斷率可以達(dá)到 68.4% 。 在一個(gè)對(duì) 60 個(gè)鼻部、 27 個(gè)副鼻竇、 17 喉部、 5 個(gè)眶周、 5 個(gè)口腔、 4 個(gè)中耳、 3 個(gè)乳突、 2 個(gè)外耳和 3 個(gè)唾液腺進(jìn)行活檢的大型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些活檢發(fā)現(xiàn)很多有非特異性的慢性炎癥和更多的肉芽腫的特異性發(fā)現(xiàn)，而血管炎癥相對(duì)于其他組織的活檢發(fā)現(xiàn)率低。 肺組織活檢在診斷的敏感性方面變化很大，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)支氣管鏡肺泡活檢陽性率只有12%，而EGPA 的有66.7% 。而開放性肺活檢，雖然創(chuàng)傷性更大，但有更高的診斷率。 條件允許的情況下，經(jīng)皮腎穿刺活檢應(yīng)該在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，

4、 而且這樣有更低的并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)包括出血。 進(jìn)行血漿置換的患者行經(jīng)皮腎穿刺活檢有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。增加出血風(fēng)險(xiǎn)而需要輸血的一般因素包括高齡，增高的收縮壓和腎功能受損。 已有的分類系統(tǒng)需要進(jìn)一步的確認(rèn)，但是像腎小球硬化的變化，對(duì)于AAV 患者來說有明顯不良預(yù)后的評(píng)價(jià)。聲明 3 對(duì)于新發(fā)的危及器官和生命的 AAV 患者誘導(dǎo)緩解，推薦使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或者利妥昔單抗。環(huán)磷酰胺一一對(duì)GPA、MPA證據(jù)等級(jí)1A;推薦級(jí)別A;推薦力度100%。一一對(duì)EGPA證據(jù)等級(jí)3;推薦 級(jí)別C；推薦力度88%.利妥昔單抗 一一對(duì)GPA、MPA證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別A;推薦力度82%。一一 對(duì) EGPA 證據(jù)等

5、級(jí)3 ；推薦級(jí)別C； 推薦力度 59%。 從 19 世紀(jì) 70 年代以來，對(duì)于AAV 的誘導(dǎo)緩解治療使用的是糖皮質(zhì)激素（ 1 mg/Kg/day 一一最大每日劑量80 mg） 聯(lián)合環(huán)磷酰胺（ 2 mg/Kg/day 一一最大劑量200mg/day ） 。 由于關(guān)注環(huán)磷酰胺的累積劑量， 設(shè)計(jì)和進(jìn)行了脈沖式靜脈注射實(shí)驗(yàn)， 這個(gè)大型的實(shí)驗(yàn)稱為 CYCLOPS試驗(yàn) （每日口服和脈沖式注射環(huán)磷酰胺治療ANCA 相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)） 。 這個(gè)試驗(yàn)是接著涉及 143 個(gè)患者的三個(gè)試驗(yàn)的 meta 分析進(jìn)行設(shè)計(jì)的，并得到了脈沖式注射環(huán)磷酰胺比口服環(huán)磷酰胺更可能獲得緩解和有更少的藥物副作用的結(jié)論。

6、對(duì)CYCLOPS試驗(yàn)的患者進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然該實(shí)驗(yàn)中至少有一次疾病復(fù)發(fā)的參加者的比例高于那些單獨(dú)進(jìn)行脈沖式環(huán)玲酰胺治療的比例， 但是在生存率、 試驗(yàn)結(jié)束后的腎功能或不良事件方面，兩者沒有明顯的區(qū)別。 然而， 脈沖式注射更受偏愛，因?yàn)槠淇梢詼p少環(huán)磷酰胺總的治療劑量和減少膀胱相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)磷酰胺治療的證據(jù)等級(jí)，EGPA的治療低于GPA/MPA是因?yàn)闆]有治療EGPA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表。 一項(xiàng)研究對(duì)比了環(huán)磷酰胺劑量： 環(huán)磷酰胺 （ 0.6 mg/m2） 開始每 2周一次持續(xù)1 個(gè)月，然后每4 周一次。干預(yù)組總共給予6 次注射，而對(duì)照組給予 12 次注射。兩組的完全緩解率很相似（干預(yù)組

7、21/23 ，對(duì)照組 21/25 ）。 對(duì)于靜脈內(nèi)注射環(huán)磷酰胺的常規(guī)給予止吐治療。環(huán)磷酰胺的代謝物對(duì)膀胱上皮有毒性， 而且短期內(nèi)可以導(dǎo)致出血性膀胱炎和長期導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 如果臨床上允許，應(yīng)該鼓勵(lì)患者飲用大量液體或在輸液時(shí)給予靜脈補(bǔ)液以稀釋尿中的代謝產(chǎn)物。 注射環(huán)磷酰胺的患者同時(shí)也應(yīng)該給予口服或靜脈注射巰乙烷磺酸鈉 , 其可以結(jié)合環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛， 從而使其喪失毒性。 乙烷磺酸鈉同時(shí)可以阻礙4 羥基代謝物的降解，進(jìn)一步減少尿中的丙烯醛產(chǎn)物。乙烷磺酸鈉可能也有益于接受口服環(huán)磷酰胺治療的患者。 接受環(huán)磷酰胺治療的患者應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行監(jiān)控。在所以的用藥模式中，當(dāng)出現(xiàn)急性白細(xì)胞減少或白細(xì)胞的逐漸

8、減低發(fā)生時(shí)，應(yīng)該改變環(huán)磷酰胺的劑量或停止使用環(huán)磷酰胺。 對(duì)于穩(wěn)定的白細(xì)胞減少， 嚴(yán)格的血液監(jiān)測下， 可以繼續(xù)進(jìn)行免疫抑制治療。 在沒有限制的地方， 我們鼓勵(lì)使用甲氧芐氨嘧啶 / 磺胺甲惡唑（ 800/160 mg 隔天或 400/80 mg 每天）來預(yù)防治療耶氏肺孢子蟲的感染。對(duì)于有不良反應(yīng)或?qū)π轮Z明有禁忌癥的，每月吸入戊烷脒可能有用， 但是成本效益并不高，而且并不是常規(guī)使用。 其他選擇還有氨苯碉和阿托伐醍。在兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)利妥昔單抗進(jìn)行了測試RAVE （利妥昔單抗治療Wegener s肉芽腫和顯微鏡下多血管炎）和 RITUXVAS （一個(gè)國際、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的試驗(yàn)，該試驗(yàn)對(duì)比了利妥昔單抗

9、與標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)磷酰胺/ 咪唑硫嘌呤治療方法在活動(dòng)的、 籠統(tǒng)意義上的 ANCA 相關(guān)性血管炎的效果） 。在上述試驗(yàn)?zāi)銚Q做一開始都接受了高劑量的糖皮質(zhì)激素， 隨后逐漸減量。 利妥昔單抗在所有試驗(yàn)?zāi)愕膭┝渴?75 mg/m小體表面積，每周一次，注射 4次。在所有的試驗(yàn)里，利妥昔單抗并不比環(huán)磷酰胺的效果差，而且在 RAVE 試驗(yàn)里表現(xiàn)出對(duì)復(fù)發(fā)的疾病更有效。有關(guān)這方面臨床試驗(yàn)的細(xì)節(jié)可以在網(wǎng)上補(bǔ)充材料獲得。 利妥昔單抗治療EGPA 的證據(jù)等級(jí)低于治療GPA/MPA。 回顧性分析了 41 個(gè) EGPA 患者的治療， 他們接受不同的利妥昔單抗治療方法發(fā)現(xiàn)， 6 個(gè)月的有 34% 的患者獲得完全緩解， 12 個(gè)月的

10、有 49% 的獲得完全緩解。 由于價(jià)格昂貴， 利妥昔單抗在一些國家使用受到限制以及需要經(jīng)授權(quán)的專業(yè)中心參與。 還有一些特別的病案利妥昔單抗比環(huán)磷酰胺更適合。 例如那些希望保留生殖能力的患者。 環(huán)磷酰胺可以減少卵巢儲(chǔ)備功能、 卵巢功能衰竭和男性不育。 利妥昔單抗對(duì)生殖的長期效果沒有研究， 而且也沒有相關(guān)方面關(guān)注的報(bào)道。 對(duì)于嚴(yán)重的患者，不能耽誤治療，但是這些問題也要考慮到。 專家組認(rèn)為 7.5 mg 和 10 mg 之間劑量的潑尼松龍（ 或相當(dāng)劑量的 ） 治療 3 個(gè)月 12 周是合適的 . 一個(gè)核心試驗(yàn)發(fā)表的關(guān)于潑尼松龍逐漸減量的治療方案的綜述闡述了平均10 mg 的劑量的潑尼松龍獲得緩解在1

11、9 周，而平均7.5 mg 劑量的潑尼松龍要到 21 周。因此，雖然使用 3 個(gè)月的 7.5-10 mg 劑量的潑尼松龍治療效果是滿意的，但實(shí)際上可能要5 個(gè)月才能獲得緩解。 對(duì)于 AAV 有很多不同的癥狀， 而且疾病可以從無癥狀到有危及生命的表現(xiàn)。 雖然根據(jù)目前的分類標(biāo)準(zhǔn)提出了證據(jù)和推薦， 但是從長遠(yuǎn)來看我們不想維持這個(gè)描述， 而且未來有關(guān)表型的結(jié)果可能改變現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)。聲明 4 對(duì)于無器官累及的 AAV 患者誘導(dǎo)緩解， 推薦使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤或者嗎替麥考酚酯。甲氨蝶吟證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別B;推薦力度77%。嗎替麥考酚酯一對(duì)GPA、MPA證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別A;推薦力度82%。一一

12、證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別C;推薦力度65%。專家組特別強(qiáng)調(diào)了在下面情 況下不能使用甲氨蝶呤和嗎替麥考嗎酯進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療。 ?累及腦膜的 ?眼眶后疾病?心臟受累?腸系膜受累 ? 急性發(fā)作的多發(fā)性單神經(jīng)炎?任何嚴(yán)重的肺出血對(duì)那些病情不太嚴(yán)重和腎功能正常的緩解，甲氨蝶呤（ 20-25 mg/ 周，口服或注射）可以代替環(huán)磷酰胺作為一種選擇。有多項(xiàng)試驗(yàn)使用甲氨蝶呤或者嗎替麥考酚酯之一來作為誘導(dǎo)緩解的方案治療AAVo 口服甲氨蝶吟20-25 mg/周并不比口服環(huán)磷酰胺治療6個(gè)月的效果差， 但是長期隨訪發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤在疾病的控制方面沒有環(huán)玲酰胺有效， 所以只有沒有器官損害的患者考慮使用甲氨蝶呤。 在沒有腎臟功

13、能受損的情況下包括以下例子。?鼻腔和鼻竇疾病無骨受累或軟骨塌陷或嗅覺障礙或耳聾。?皮膚受累不伴潰瘍? 肌炎（只有骨骼肌） ?非空洞性肺結(jié)節(jié)/ 沒有咯血癥狀的浸潤性肺疾病。 ? 當(dāng)環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗不可用或有禁忌癥或患者選擇。 涉及甲氨蝶呤的誘導(dǎo)試驗(yàn)比嗎替麥考嗎酯的大型和證據(jù)等級(jí)高。 迄今為止， 進(jìn)行了兩個(gè)嗎替麥考嗎酯治療主要對(duì)象是MPA 患者 （ 76 人中有 75 人是MPA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。MPA經(jīng)常影響腎臟功能，在這種情況下就不建議使用甲氨蝶吟。這些試驗(yàn)不包括有肺出血或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的緩解，因此對(duì)于有危及生命的情況下不常規(guī)使用嗎替麥考嗎酯。 臨床試驗(yàn)的有關(guān)細(xì)節(jié)以通過網(wǎng)上補(bǔ)充材料獲得。聲

14、明 5 對(duì)于危及器官和生命的 AAV 復(fù)發(fā)患者， 推薦與治療新發(fā)疾病一樣， 使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或者利妥昔單抗。利妥昔單抗一一對(duì)GPA、MPA證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別A;推薦力度94%。一一對(duì)EGPA證據(jù)等級(jí)4;推 薦級(jí)別D;推薦力度100%.環(huán)磷酰胺一一對(duì)GPA、MPA證據(jù)等級(jí)1A;推薦級(jí)別A;推薦力度88%。一一 對(duì) EGPA 證據(jù)等級(jí)3 ； 推薦級(jí)別 C； 推薦力度 88%。 對(duì)于 AAV 誘導(dǎo)緩解治療所發(fā)表的大多數(shù)試驗(yàn)并沒有區(qū)分哪些是新發(fā)的或者復(fù)發(fā)的患者。 由于這些原因?qū)τ谛掳l(fā)或復(fù)發(fā)的患者， 所得到的證據(jù)等級(jí)常來自于相同的試驗(yàn)。 然后， 一些試驗(yàn)也區(qū)分了了參加者是新發(fā)還是復(fù)發(fā)的患者

15、并且隨機(jī)化患者時(shí)根據(jù)這一因素進(jìn)行了分層。最大型的調(diào)查使用利妥昔單抗對(duì)AAV患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ RAVE根據(jù)患者是新發(fā)或是復(fù)發(fā)的進(jìn)行分層： 對(duì)于復(fù)發(fā)的患者， 利妥昔單抗更容易在 6 個(gè)月和 12 個(gè)月這個(gè)時(shí)間點(diǎn)獲得緩解， 而不是 18 個(gè)月的隨訪。 環(huán)磷酰胺的累積劑量與毒性相關(guān)，對(duì)于累積劑量更高的情況下，長期口服給藥劑量特別受到 關(guān)注。因?yàn)檫@個(gè)原因?qū)＜医M認(rèn)為對(duì)于復(fù)發(fā)疾病的治療利妥昔單抗比環(huán)磷酰胺的推薦力度強(qiáng)。 暫時(shí)的增加糖 皮質(zhì)激素的劑量來治療不太嚴(yán)重的復(fù)發(fā)的 AAV 患者可以使大部分患者獲得緩解但是在相對(duì)短期的時(shí)間內(nèi)疾 病再次復(fù)發(fā)也很常見。考慮到這些數(shù)據(jù)，不太嚴(yán)重的復(fù)發(fā)的 A

16、AV 需要考慮其他的治療方法，特別是復(fù)發(fā)頻 繁的患者。因此我們建議強(qiáng)化或修改免疫抑制緩解的維持方案。數(shù)據(jù)的詳細(xì)信息可在網(wǎng)上補(bǔ)充材料獲得。聲明6對(duì)于新發(fā)和復(fù)發(fā)的AAV患者，一旦出現(xiàn)快速進(jìn)展性腎小球腎炎，血肌酊水平> 500mmol/L （5.7 mg/dL） 時(shí)可考慮使用血漿置換。證據(jù)等級(jí) 1B ；推薦級(jí)別B ；推薦力度77%。 血漿置換也可以用于彌漫性肺泡出血。證據(jù)等級(jí) 3 ；推薦級(jí)別C;推薦力度88%。血漿置換經(jīng)常用于有嚴(yán)重腎損害或彌漫性肺泡出血的患者。至今所發(fā)表的最大型試驗(yàn) MEPEX補(bǔ)充了血漿置換也可用于那些血肌酊水平> 500 mmol/L （5.7 mg/dL）或需要透析

17、患者。長期的隨訪和對(duì)這個(gè)試驗(yàn)的分析也發(fā)表了。血漿置換在3 個(gè)月內(nèi)對(duì)預(yù)防終末期腎病或死亡表現(xiàn)出一定價(jià)值，但是長期隨訪并沒有發(fā)現(xiàn)血漿置換組有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。 一個(gè)前瞻性的 META 分析表明血漿置換可以降低終末期腎病或有腎血管炎的患者死亡的復(fù)合終點(diǎn)。然后大多數(shù)的血漿置換試驗(yàn)并沒有嚴(yán)格用于血肌酊水平> 500mmol/L （5.7 mg/dL） 的患者。進(jìn)行了一個(gè)血漿置換是否對(duì)血肌酊水平< 500 mmol/L （5.7 mg/dL） 的患者有利的長期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)： 1 個(gè)月以后， 血漿置換組沒有一個(gè)患者需要透析或腎功能進(jìn)一步損害， 對(duì) 比對(duì)照組，有6個(gè)患者腎功能進(jìn)一步損害和5個(gè)患

18、者需要透析治療（p<0.05）。盡管改善了腎功能，在5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)血漿置換組和對(duì)照組在所有原因引起的死亡率上沒有區(qū)別。PEXIVAS （血漿置換和糖皮質(zhì)激素治療 ANCA 相關(guān)性血管炎） 是一個(gè)全球試驗(yàn)， 它補(bǔ)充了有中度腎臟功能受損的患者 （腎小球?yàn)V過率（eGFR）<50 ml/min ），而且打算提出有關(guān)試驗(yàn)血漿置換治療AAV患者的確定性答案。有關(guān)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)和 PEXIVAS 方案可以在網(wǎng)上補(bǔ)充材料獲得。 對(duì)于抗腎小球基底膜抗體陽性的患者血漿置換也有潛在的 益處， 特別是對(duì)那些腎小球基底膜IgG 線性染色的患者， 而且對(duì)這些患者應(yīng)該盡早行血漿置換以改善預(yù)后。聲明 7

19、 為維持 AAV 患者的緩解， 推薦使用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤或利妥昔單抗， 或 甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯。GPA/MPA硫吵喋吟 一一對(duì)GPA和MPA證據(jù)等級(jí)1B ;推薦級(jí)別 A ;推薦力度94%。利妥昔單抗 一一對(duì)GPA 和MPA證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別A ;推薦力度59%。甲氨蝶吟一一對(duì)GPA、MPA證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別A; 推薦力度53%。嗎替麥考酚酯一一對(duì)GPA、MPA證據(jù)等級(jí)1B;推薦級(jí)別A;推薦力度53%。EGPA硫吵 嘌呤 一一對(duì) EGPA 證據(jù)等級(jí) 3 ；推薦級(jí)別 C ；推薦力度77%。 對(duì) AAV 的患者使用環(huán)磷酰胺作為維持緩解的長期治療藥物。然后長期使用環(huán)磷酰胺的毒性

20、使其不是一個(gè)好的選擇。口服硫唑嘌呤（ 2 mg/Kg/day ）比 口服環(huán)磷酰胺安全，而且在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)18個(gè)月有效。對(duì)于（血肌酊v 13oumol/L或1.5 mg/dL）的患者，在使用環(huán)磷酰胺進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療后，使用甲氨蝶呤（ 20-25 mg/Kg/day ）在維持緩解方面有效。 在維持緩 解方面，來氟米特（20-30 mg/day ）可能比甲氨蝶呤有效，但是也有更多的副作用。因此在患者不能耐受硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯或利妥昔單抗的情況下，可以考慮作為二線治療藥物的來氟米特。早期終止治療也會(huì)增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。NAINRITSAN （緩解血管炎兩種治療有效性的研究）研究，在使用環(huán)

21、磷酰胺誘導(dǎo)治療 MPA/MPA對(duì)比了低劑量的利妥昔單抗（固定的 500 mg劑量）與使用逐漸減量的硫唾喋吟在緩解維持治療的效果。 在 28 個(gè)月是， 大部分出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)： 17 個(gè)在硫唑嘌呤組合 3 個(gè)在利妥昔單抗組。 腎臟方面的復(fù)發(fā)在硫哇喋吟組的是8/17 ,而利妥昔單抗組是 0/3 。因?yàn)閺腎MPROVE試驗(yàn)（嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤在ANCA 相關(guān)性血管維持治療的對(duì)比） 得到的結(jié)果， 在維持緩解治療方面硫唑嘌呤優(yōu)于嗎替麥考酚酯。在兩個(gè)組中維持緩解治療的藥物在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上減少（ 12 個(gè)月和 18 個(gè)月后），在 42 個(gè)月后停止 使用。嗎替麥考酚酯組中發(fā)現(xiàn)42個(gè)患者復(fù)發(fā)，而硫唾喋吟組中有

22、30個(gè)患者復(fù)發(fā)（p<0.01 ）。在標(biāo)準(zhǔn)的維持緩解治療中加用甲氧芐氨嘧啶/ 磺胺甲惡唑 （新諾明） 可以減少 GPA 患者疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 雖然在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，半數(shù)的患者使用甲氧芐氨嘧啶/ 磺胺甲惡唑（新諾明）作為單獨(dú)的維持緩解治療藥物，在維持緩解治療作為單一治療可能并沒有效。 對(duì)于有鼻部疾病的患者， 可以考慮外用抗生素如莫匹羅星治療鼻部金黃色葡萄球菌的慢性攜帶者。聲明 8 推薦在誘導(dǎo)AAV 患者緩解后進(jìn)行至少24 個(gè)月的維持治療。證據(jù)等級(jí) 4 ； 推薦級(jí)別 D ； 對(duì)于髓過氧化物酶陽性的推薦力度 75%， 髓過氧化物酶陰性的 62%， 對(duì)于 PR3 陽性的100%， PR3 陰性

23、的92%。 沒有發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)直接對(duì)比了維持治療藥物的持續(xù)時(shí)間。 早期終止治療會(huì)增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 關(guān)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的大多數(shù)數(shù)據(jù)來源于隊(duì)列數(shù)據(jù)觀察和臨床試驗(yàn)的長期隨訪。 然后， 來源于這些數(shù)據(jù)的患者的組成有很大的不同，在觀察隊(duì)列研究中大多數(shù)患者是GPA 的患者。總的來說，糖皮質(zhì)激素的減量應(yīng)該優(yōu)先于免疫抑制治療藥物的減量。 關(guān)于 13 個(gè)試驗(yàn) （ 8 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和有983 名患者的觀察試驗(yàn)） 的 META 分析， 審查了糖皮質(zhì)激素持續(xù)時(shí)間對(duì)復(fù)發(fā)率的影響， 發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素有更低的復(fù)發(fā)率。估計(jì)在這些試驗(yàn)中復(fù)發(fā)的患者占總?cè)藬?shù)的比例的 36%（ 95%CI 25 到 47%），但是持續(xù)使用糖皮

24、質(zhì)激素的只有14%。就算是調(diào)整了基線因素例如年齡、性別和血肌酊，有腎臟損害的AAV患者，MPO-ANC坪日性的患者預(yù)后更差。此外，MPO-ANC4日性的患者有更嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)炎癥，而且在12個(gè)月，所有的CD3（ +） T 細(xì)胞小管炎和腎小管萎縮與 eGFR 無關(guān)。 此外， AAV 患者腎活檢發(fā)現(xiàn)硬化的預(yù)后更差。 然而， PR3-ANCA陽性和有心臟或肺部受累的患者更容易復(fù)發(fā)。 專家組對(duì)推薦強(qiáng)度的最終等級(jí)反應(yīng)了缺乏這塊的相關(guān)數(shù)據(jù)。 應(yīng)該注意到， 對(duì)于 PR3-ANCA 陽性的患者有增加治療持續(xù)時(shí)間的趨勢(shì)， 而且在這個(gè)特別的方案中也反應(yīng)了維持治療投票中位數(shù)的時(shí)間是36 個(gè)月。聲明 9 對(duì)于難治性

25、AAV 患者的誘導(dǎo)緩解治療， 推薦將環(huán)磷酰胺換成利妥昔單抗， 或者將利妥昔單抗換成環(huán)磷酰胺， 這些患者應(yīng)該在有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)濕病中心密切指導(dǎo)下或者直接轉(zhuǎn)診到這些中心治療，以便進(jìn)一步評(píng)估病情和有可能參加臨床試驗(yàn)。證據(jù)等級(jí) 3 ； 推薦級(jí)別 C ； 推薦力度 71%。 EULAR 定義的難治性疾病例如：?對(duì)于急性AAV 患者經(jīng)過 4 周的標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病的活動(dòng)度沒有改變或增加的； ?缺乏反應(yīng)，定義為經(jīng)過6 周治療后疾病活動(dòng)度評(píng)分降低小于 50% 的； ?慢性、持續(xù)性的疾病，定義為經(jīng)過大于12 周的治療后，表現(xiàn)有疾病活動(dòng)度評(píng)分的至少一個(gè)主要或三個(gè)次要條款。 考慮這個(gè)特殊患者為什么可能是難治性患者和怎么得出他

26、們是難治性患者的結(jié)論很重要。 參考的條款如下：?從新評(píng)估初步診斷；他們真是難治性他們是否患者有AAV？ ? 治療方案是否是最佳的方案，治療的目標(biāo)劑量是否達(dá)到？?這是活動(dòng)性疾病或可能會(huì)造成損害？?本病是由于AAV 或可能是由于感染或其他并發(fā)癥或可能是惡性腫瘤？ 已經(jīng)證明了利妥昔單抗對(duì)治療難治性AAV 有效， 特別是那些先前使用環(huán)磷酰胺治療的患者。 難治性腎臟疾病的患者有最大改善預(yù)后的機(jī)會(huì)， 而對(duì)有眼眶后疾病的患者提出了特殊的挑戰(zhàn)。基于對(duì)WEGENT式驗(yàn)（對(duì)比甲氨蝶吟或硫吵喋吟作為ANCA相關(guān)性血管炎維持治療藥物） 的額外分析結(jié)果， 專家組建議當(dāng)利妥昔單抗不能使用的時(shí)候，在專業(yè)中心的指導(dǎo)下， 可以

27、把注射環(huán)磷酰胺改成口服環(huán)磷酰胺做為一個(gè)可能的方案。 通過對(duì)參加 RAVE 實(shí)驗(yàn)未能到達(dá)主要終點(diǎn)的患者的隨訪，通過盲目的交叉治療或試驗(yàn)醫(yī)師做出的最佳醫(yī)療決策可以大多數(shù)疾病得到控制。 對(duì)于那些參加的 PR3-ANCA 陽性的患者， 利妥昔單抗比環(huán)磷酰胺可能有更好的效果。 對(duì)于不能獲得緩解的患者和有持續(xù)低活動(dòng)性的患者，靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白（ IVIG ） 的輔助治療可以幫助患者獲得疾病緩解。 在治療前， 必須測量血清免疫球蛋白水平，因?yàn)檫x擇性IgA 缺乏的患者注射免疫球蛋白時(shí)可能會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)或者已經(jīng)存在的高血球蛋白血癥可能進(jìn)一步加重導(dǎo)致超高粘度狀態(tài)。 這個(gè)聲明的數(shù)據(jù)的相關(guān)細(xì)節(jié)可以在網(wǎng)上補(bǔ)充材料獲得

28、。聲明10推薦進(jìn)行結(jié)構(gòu)性的臨床評(píng)估而不是單純檢查ANCA從而為改變AAV患者治療提供依據(jù) 。證據(jù)等級(jí) 4 ； 推薦級(jí)別 D； 推薦力度 100%。 ANCA 檢查在作為預(yù)測遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)方法的作用是有爭議和發(fā)展的。ANCA檢查應(yīng)該在參加了質(zhì)量保證測試計(jì)劃的有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室開展。有相關(guān)的活動(dòng)性疾病的臨床癥狀，ANCA檢查陰性并不能排除AAV。 一些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于ANCA 滴度要么持續(xù)、升高 4 倍，要么陽性的患者，他們有更高的疾病復(fù)發(fā)率， 但是另外一些研究沒有明確這個(gè)相關(guān)性。 我們相信這些因素不應(yīng)該導(dǎo)致治療方案的改變，但是應(yīng)考慮更加頻繁的臨床評(píng)估。 AAV 的患者多器官受累很常見，所以對(duì)于所有患者都應(yīng)該進(jìn)

29、行結(jié)構(gòu)性的臨床評(píng)估。 可以通過使用臨床工具例如伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分和血管炎損傷指數(shù)來簡便的檢查。 伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)在2008 年進(jìn)行修改。 其他可使用的工具包括伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分/ 韋格納肉芽腫專用，疾病程度指數(shù)和五因子得分。這些工具有很高的相關(guān)性和可信性。對(duì)于治療AAV 患者的臨床醫(yī)師建議進(jìn)行使用這些工具的培訓(xùn)和認(rèn)證。 在對(duì)患者的每次臨床檢查都應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)性的檢查以便發(fā)現(xiàn)新的受累器官，因?yàn)槠鞴偈芾劭砂l(fā)現(xiàn)病程的任何時(shí)候。 對(duì)每個(gè)患者在每次檢查是都應(yīng)該檢查尿常規(guī)， 以此來篩查感染、 腎臟復(fù)發(fā)或反應(yīng)，以及膀胱并發(fā)癥。在隨訪期間，應(yīng)該定期（每1-3 個(gè)月）檢查炎癥指標(biāo)和腎功能以便監(jiān)測疾病狀態(tài)

30、。 相同的時(shí)間間隔檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能來篩查藥物毒性。急性白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低或進(jìn)行性的白細(xì)胞減少癥可能需要減少免疫抑制劑藥物的劑量或者停止使用。 相似的， 腎功能的下降需要調(diào)整藥物劑量或更換免疫抑制劑藥物。接受糖皮質(zhì)激素治療的患者應(yīng)該定期監(jiān)測他們的血糖值。聲明 11 曾經(jīng)接受環(huán)磷酰胺治療的患者出現(xiàn)持續(xù)不能解釋的血尿時(shí)，推薦進(jìn)一步檢查。證據(jù)等級(jí) 2B ；推薦級(jí)別 C ；推薦力度 100% 。 環(huán)磷酰胺的使用和膀胱癌的發(fā)生有很大的聯(lián)系。使用美司鈉作為尿路保護(hù)藥物可以降低出血性膀胱炎的風(fēng)險(xiǎn)， 但是沒有明顯的證據(jù)表明其可以預(yù)防膀胱癌。 移行性細(xì)胞癌可以發(fā)生在開始使用環(huán)磷酰胺的幾個(gè)月內(nèi)或停止使用環(huán)磷酰胺

31、很多年后。 吸煙的患者比不吸煙的患者更容易和在更低藥物劑量和更早期的發(fā)展成癌癥。 所有患者在他們隨訪的治療期間都應(yīng)該定期檢查尿常規(guī)。 如果尿顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)血尿，應(yīng)該立即尋求泌尿科專科意見。聲明 12 利妥昔單抗治療后會(huì)出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥， 推薦在每次使用利妥昔單抗治療前以及反復(fù)出現(xiàn)感染的患者檢測血清免疫球蛋白水平。證據(jù)等級(jí) 3 ；推薦級(jí)別 C ；推薦力度65%。 低免疫球蛋白血癥與重復(fù)使用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗有關(guān)，以及依賴于使用藥物的累積劑量。 環(huán)磷酰胺治療可以導(dǎo)致免疫球蛋白水平的下降和隨后的利妥昔單抗治療可以導(dǎo)致免疫球蛋白水平的進(jìn)一步下降。 對(duì)于使用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療后的血免疫球蛋白

32、濃度和持續(xù)的低免疫球蛋白血癥的 AAV 患者定期監(jiān)測是必要的。有這個(gè)并發(fā)癥的患者推薦進(jìn)行臨床免疫學(xué)專家的干預(yù)。并不是所有的低免疫球蛋白血癥的患者都有感染并發(fā)癥。 AAV 患者應(yīng)該根據(jù)當(dāng)?shù)卣哌M(jìn)行感染性疾病的免疫性預(yù)防。應(yīng)該指出接種流感疫苗與AAV 患者疾病的復(fù)發(fā)沒有表現(xiàn)出相關(guān)性。此外， GPA 的患者對(duì)流感疫苗有足夠的免疫反應(yīng)。 對(duì) AAV 患者應(yīng)該考慮使用帶狀皰疹疫苗（根據(jù)當(dāng)?shù)刂改鲜褂茫驗(yàn)檫@個(gè)是活疫苗，可能對(duì)免疫抑制的患者禁止使用）、肺炎球菌疫苗和流感疫苗。但不管怎樣，應(yīng)該考慮AAV 患者治療的需要以及誘導(dǎo)和維持治療可能的治療選擇。只要可能應(yīng)該避免使用減毒活疫苗。我們建議讀者參考EULAR

33、 對(duì)自身免疫性風(fēng)濕性疾病患者疫苗接種的推薦。 進(jìn)一步的討論可以在網(wǎng)上補(bǔ)充材料獲得。聲明 13 推薦對(duì) AAV 患者定期評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)。證據(jù)等級(jí) 2B ； 推薦級(jí)別 B ； 推薦力度53%。 AAV 的患者有發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)， 要么是因?yàn)樗麄儽旧淼募膊。词且驗(yàn)橹委熞鸬摹?AAV 的患者隨著時(shí)間，腎臟、耳鼻喉和治療相關(guān)的并發(fā)癥（心血管疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、 惡性腫瘤） 以及損傷逐漸增加。 大約有三分之一的患者在平均診斷7 年后出現(xiàn)大于等于5 條損傷。 在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)， 報(bào)告的最常見的治療相關(guān)的并發(fā)癥或損傷是高血壓 （ 41.5% ； 95%CI 35.6-47.4% ） ，骨質(zhì)疏松癥（ 14.1%； 9.9-18.2% ） , 惡性腫瘤（ 12.6%； 8.6-16.6% ）和糖尿病（ 10.4%； 6.7-14.0% ）。考慮到高血壓和糖尿病是眾所周知的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，所以 AAV 患者心血管疾病的發(fā)生率升高并不令人意外。但是，該病心血管疾病發(fā)生率似乎高于單獨(dú)使用傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素能解釋的。通過來自 4 個(gè)歐洲血管炎組織的對(duì)比 535 個(gè)患者 5 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)， 14% 的患有 GPA 或 MPA 的患者會(huì)發(fā)生心血管事件。 這些研究也提出了心血管結(jié)果的獨(dú)立確定因素有： 老齡， 高舒張壓和PR3-ANCA 陽性