1、固力康固力康- -維生素維生素K K2 2在內(nèi)分泌相關(guān)疾病在內(nèi)分泌相關(guān)疾病(jbng)(jbng)繼發(fā)骨質(zhì)繼發(fā)骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用疏松中的應(yīng)用 第一頁，共三十一頁。主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容 內(nèi)分泌相關(guān)內(nèi)分泌相關(guān)(xinggun)(xinggun)疾病易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨折疾病易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨折1 骨質(zhì)量下降是內(nèi)分泌相關(guān)疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要骨質(zhì)量下降是內(nèi)分泌相關(guān)疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要(zhngyo)(zhngyo)因素因素2 維生素維生素K K2 2顯著改善骨質(zhì)量，有效治療骨質(zhì)疏松顯著改善骨質(zhì)量，有效治療骨質(zhì)疏松3 權(quán)威指南推薦維生素權(quán)威指南推薦維生素K K2 2用于治療骨

2、質(zhì)疏松用于治療骨質(zhì)疏松4第二頁，共三十一頁。主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容 內(nèi)分泌相關(guān)疾病內(nèi)分泌相關(guān)疾病(jbng)(jbng)易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨折易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨折1 骨質(zhì)量下降(xijing)是內(nèi)分泌相關(guān)疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素2 固力康固力康顯著改善骨質(zhì)量，有效治療骨質(zhì)疏松3 權(quán)威指南推薦固力康用于治療骨質(zhì)疏松4第三頁，共三十一頁。T2DMT2DM繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患病率高繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患病率高Vigas M, et al. J Diabetes Complications. 2011 ;25(4):216-21. 30.4%9.5%0204060脊柱股骨頸T2DM繼發(fā)

3、骨質(zhì)疏松患病率繼發(fā)骨質(zhì)疏松患病率(%)T2DM繼發(fā)骨質(zhì)疏松患病率繼發(fā)骨質(zhì)疏松患病率T2DM:2型糖尿病第四頁，共三十一頁。甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松(sh sn)風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高骨質(zhì)疏松定義為T-score -2.5；c粗率OR ； d根據(jù)年齡，體質(zhì)指數(shù)，休閑(xixin)體力活動(dòng)，吸煙狀況，使用雌激素，月經(jīng)狀態(tài)，TSH水平調(diào)整后的OR值挪威HUNTS2研究，回顧性分析了1995-1997年5778例未患甲狀腺疾病患者(hunzh)和944例甲狀腺疾病患者骨質(zhì)疏松的情況。研究發(fā)現(xiàn)：甲狀腺功能異常者容易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，甲亢患者比甲減患者風(fēng)險(xiǎn)更高Anders Svare，et al. Eur J

4、Endocrinol. 2009 Nov;161(5):779-86. 甲亢是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素甲亢是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素甲狀腺功能甲狀腺功能n骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松ORcORd前臂遠(yuǎn)端BMD正常57781.001.00甲亢2521.561.35甲減4241.101.02前臂超遠(yuǎn)端BMD正常57781.001.00甲亢2521.681.48甲減4241.091.01第五頁，共三十一頁。庫欣綜合征繼發(fā)骨質(zhì)疏松庫欣綜合征繼發(fā)骨質(zhì)疏松(sh sn)發(fā)病率高發(fā)病率高 庫欣綜合征（又稱皮質(zhì)醇增多(zn du)癥）繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為40%80% 國外報(bào)道為40%50% 國內(nèi)報(bào)道為73%77% 皮質(zhì)醇增多(zn

5、 du)癥與骨損害.見:肖建德，閻德文主編.實(shí)用骨質(zhì)疏松學(xué).第2版.北京:科學(xué)出版社,2012,439.第六頁，共三十一頁。骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松的最大危害的最大危害(wihi)在于骨折，在于骨折，并常繼發(fā)再骨折并常繼發(fā)再骨折 骨松性骨折的致殘率和死亡率高21.錢亮,冮相保,張里援.骨質(zhì)疏松(sh sn)性骨折的分析.中國中醫(yī)骨傷科雜志.2009;17(11):71-722.中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.3.Karachalios, et al. J Bone Joint Surg Br. 2004 Apr;86(3):350-358

6、. 20%20%的骨質(zhì)疏松癥患者(hunzh)有可能發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折120%50%0204060髖部骨折死亡率髖部骨折致殘率患者比例（患者比例（%）骨松性骨折后再骨折風(fēng)險(xiǎn)大死亡率高320%30%020401年內(nèi)再骨折發(fā)生率再骨折死亡率發(fā)生率（發(fā)生率（%）第七頁，共三十一頁。骨松性骨折加重骨質(zhì)疏松骨松性骨折加重骨質(zhì)疏松引起引起(ynq)(ynq)惡性循環(huán)惡性循環(huán)骨松性骨折的惡性循環(huán)骨松性骨折的惡性循環(huán)( xng xn hun)( xng xn hun)骨折患者患肢被固定制動(dòng)，每周全身骨丟失的總量約占全身骨量的1% ，并以每天150-200mg的速度丟失骨鈣制動(dòng)后骨吸收率（轉(zhuǎn)換率）短期內(nèi)迅速升高

7、，骨形成受到持續(xù)抑制如果肢體制動(dòng)時(shí)間長，骨質(zhì)疏松(sh sn)將進(jìn)一步加重，又易發(fā)生再骨折，形成惡性循環(huán)徐莘香, 中華創(chuàng)傷骨科雜志.2005,7(12):1101-1103第八頁，共三十一頁。主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容 內(nèi)分泌相關(guān)疾病(jbng)易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨折1 骨質(zhì)量下降是內(nèi)分泌相關(guān)疾病骨質(zhì)量下降是內(nèi)分泌相關(guān)疾病(jbng)(jbng)繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素2 維生素K2顯著改善骨質(zhì)量，有效治療骨質(zhì)疏松3 權(quán)威指南推薦維生素K2用于治療骨質(zhì)疏松4第九頁，共三十一頁。骨松患者骨質(zhì)量骨松患者骨質(zhì)量(zhling)和骨密度均下降和骨密度均下降2000

8、NIH召開的骨礦會議引入了骨質(zhì)量(zhling)的概念，并更改了骨質(zhì)疏松的定義Moris S. Clin Calcium. 2004;14(10):33-38.p 骨質(zhì)疏松是 “一種獨(dú)立的骨骼疾病, 由于(yuy)骨強(qiáng)度的改變而易于發(fā)生骨折 ”p 骨強(qiáng)度代表了2 個(gè)內(nèi)容, 即骨密度和骨質(zhì)量 NIH第十頁，共三十一頁。研究顯示：單純增加研究顯示：單純增加(zngji)(zngji)骨密度骨密度，并未降低骨折風(fēng)險(xiǎn)并未降低骨折風(fēng)險(xiǎn)氟化物有效氟化物有效(yuxio)(yuxio)增加骨密度增加骨密度增加增加(zngji)(zngji)氟化物劑量，骨折風(fēng)險(xiǎn)反而增氟化物劑量，骨折風(fēng)險(xiǎn)反而增加加(zngji

9、)(zngji)有利于治療不利于治療氟化物劑量部位20mg脊椎20mg非脊椎20mg脊椎20mg非脊椎骨密度骨密度骨折風(fēng)險(xiǎn)骨折風(fēng)險(xiǎn)Vestergaard P, et al. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):257-2687.9%2.1%051015脊椎髖部與基線相比骨密度增加率（與基線相比骨密度增加率（%）一項(xiàng)薈萃分析納入了25項(xiàng)關(guān)于氟化物的研究，研究結(jié)果顯示，氟化物能夠有效增加患者骨密度，但不同劑量的氟化物劑量對骨折風(fēng)險(xiǎn)的改變不盡相同，低劑量氟化物可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，而增加劑量后，骨折風(fēng)險(xiǎn)反而增加。第十一頁，共三十一頁。骨質(zhì)量是決定骨強(qiáng)度的重要骨質(zhì)量是決定骨強(qiáng)度的重

10、要(zhngyo)因素因素黃淑紓, 等.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽(kun yn)疾病雜志。2012;5(4):285-291骨質(zhì)量骨質(zhì)量骨密度骨密度骨礦化骨礦化骨結(jié)構(gòu)骨結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換骨轉(zhuǎn)換骨基質(zhì)骨基質(zhì)微傷害累積微傷害累積骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松骨強(qiáng)度骨強(qiáng)度 BMD不能完全預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)。一 項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示， BMD僅能反映出骨強(qiáng)度的60 骨量的空間(kngjin)分布、骨結(jié)構(gòu)和材料性質(zhì)是骨質(zhì)量的一部分。骨骼抵御骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力（骨強(qiáng)度）在 很大程度上受骨量的空間(kngjin)分布、骨結(jié)構(gòu)和材料性質(zhì)的影響。第十二頁，共三十一頁。改善骨質(zhì)量是骨質(zhì)疏松改善骨質(zhì)量是骨質(zhì)疏松(sh sn)(sh sn)治療的目標(biāo)之治

11、療的目標(biāo)之一一骨質(zhì)量概念的提出骨質(zhì)量概念的提出提示骨強(qiáng)度不僅取決于骨密度，還受骨質(zhì)骨質(zhì)量量(zhling)(zhling)影響可解釋高吸收率的骨質(zhì)疏松癥骨強(qiáng)度降低但骨量不一定(ydng)減少提示骨質(zhì)疏松的治療目標(biāo)不再是單純提高BMD，更強(qiáng)調(diào)改善改善骨質(zhì)量骨質(zhì)量、糾正骨重建、降低骨折發(fā)生率和緩解骨痛李曉佳,等. 國外醫(yī)學(xué)(內(nèi)分泌學(xué)分冊).2001;21(3):158-160 第十三頁，共三十一頁。骨質(zhì)量是骨質(zhì)疏松骨質(zhì)量是骨質(zhì)疏松(sh sn)(sh sn)性骨折的獨(dú)立因素性骨折的獨(dú)立因素骨質(zhì)量骨質(zhì)量(zhling)(zhling)決定了決定了T2DMT2DM患者的骨折患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)Iwamo

12、to J,et al. Nutr Rev.2011 Mar;69(3):162-7.Yamamoto M, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(4):702-9.第十四頁，共三十一頁。主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容 內(nèi)分泌相關(guān)疾病易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致(dozh)骨折1 骨質(zhì)量下降是內(nèi)分泌相關(guān)疾病(jbng)繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素2 維生素維生素K K2 2顯著改善骨質(zhì)量，有效治療骨質(zhì)疏松顯著改善骨質(zhì)量，有效治療骨質(zhì)疏松3 權(quán)威指南推薦維生素K2用于治療骨質(zhì)疏松4第十五頁，共三十一頁。獨(dú)特成骨機(jī)制，顯著獨(dú)特成骨機(jī)制，顯著(xinzh)改善骨質(zhì)量改善骨質(zhì)量促

13、進(jìn)骨基質(zhì)的形成：促進(jìn)骨基質(zhì)的形成：維生素K2,作為類固醇及異質(zhì)(y zh)物受體（RXR/SXR）的配體，上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增加I型膠原的聚集和酶性交聯(lián)，促進(jìn)骨基質(zhì)的形成，改善骨質(zhì)量。促進(jìn)骨礦鹽沉積：促進(jìn)骨礦鹽沉積：維生素K2，作為-谷氨酸羧化酶的輔酶參與骨鈣素中谷氨酸殘基的羧化，使骨鈣素活化，促進(jìn)骨礦鹽沉積，提高力學(xué)特性，改善骨質(zhì)量。Alessandro Rubinacci. Am J Physiol Cell Physiol 297:C1336-C1338, 2009 第十六頁，共三十一頁。Saito M, et al. Osteoporos Int.2010;21:19521

14、4.劉亞平,等.國際內(nèi)分泌代謝(dixi)雜志. 2007；27(Suppl):65-67 固力康對固力康對1414月齡月齡WBN/KobWBN/Kob大鼠骨膠原交聯(lián)的影響大鼠骨膠原交聯(lián)的影響(yngxing)(yngxing)晚期晚期(wnq)糖基化終末產(chǎn)物，糖基化終末產(chǎn)物，AGEs3.50基線Vit K2對照 Vit K2對照2 月1.00*4 月基線Vit K2對照 Vit K2對照2 月4月 mol/mol膠原*總賴氨酰氧化酶調(diào)節(jié)的酶交聯(lián)總賴氨酰氧化酶調(diào)節(jié)的酶交聯(lián)膠原交聯(lián)可分為兩種類型：賴氨酰氧化酶介導(dǎo)的酶促交聯(lián)和糖基化或氧化誘導(dǎo)的非酶交聯(lián)（如AGEs介導(dǎo)的骨膠原交聯(lián)）。酶促交聯(lián)可以改

15、善骨質(zhì)量，而AGEs介導(dǎo)的交聯(lián)會直接改變骨膠原的物理特性，引起骨基質(zhì)的力學(xué)特性變化，導(dǎo)致骨質(zhì)量下降。維生素K2在增加酶促交聯(lián)的同時(shí)可抑制AGEs交聯(lián)，從而提高骨基質(zhì)的力學(xué)特性，改善骨質(zhì)量。mmol/mol 膠原第十七頁，共三十一頁。固力康顯著固力康顯著(xinzh)(xinzh)改善糖尿病改善糖尿病大鼠大鼠的骨轉(zhuǎn)換的骨轉(zhuǎn)換顯著顯著(xinzh)(xinzh)改善糖尿病導(dǎo)致的骨吸收增強(qiáng)改善糖尿病導(dǎo)致的骨吸收增強(qiáng)顯著顯著(xinzh)(xinzh)改善糖尿病導(dǎo)致的成骨細(xì)胞改善糖尿病導(dǎo)致的成骨細(xì)胞減少減少研究類型：動(dòng)物研究研究對象：27只雄性SD大鼠研究分組：正常對照組，糖尿病組，糖尿病+維生素K2

16、組（維生素K230mg/kg）81012141618成骨細(xì)胞/骨表面(%)成骨細(xì)胞數(shù)量/骨表面(n/mm)*#* P0.05 與對照組相比#P0.05 與糖尿病組相比Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):162-8. 0123456789正常對照組糖尿病組糖尿病+侵蝕面/骨表面（%）P0.05P0.05第十八頁，共三十一頁。固力康有效固力康有效(yuxio)(yuxio)防止骨保護(hù)素的降低，防止骨保護(hù)素的降低，抑制糖皮質(zhì)激素引起的骨量丟失抑制糖皮質(zhì)激素引起的骨量丟失*P0.001 vs .基線(jxin)； # 兩組間P0.05

17、維生素維生素K K2 2有效維持血清有效維持血清(xuqng)(xuqng)骨保骨保護(hù)素的水平護(hù)素的水平自基線變化（%）GC+VK2GCGC組組 GC+VK2組組 維生素維生素K2有效維持有效維持BMD水平水平腰椎（L3)BMD（g/cm2）*P 0.01;*P 0.001 vs 基線; NS, 無顯著差異一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、對照研究，納入20例使用糖皮質(zhì)激素治療的慢性腎小球腎炎的患者，潑尼松龍起始劑量3050mg/d，此后逐漸減量。隨機(jī)分成兩組：GC組（n=10）：GC+VK2組（n=10），VK215mg*3次/天+GC，評估維生素K2能否防止GC引起的骨量丟失。Sasaki N et al

18、.J Bone Miner Metab. 2005;23(1):41-7.第十九頁，共三十一頁。固力康有效改善固力康有效改善(gishn)(gishn)糖尿病導(dǎo)致的糖尿病導(dǎo)致的骨質(zhì)量下降骨質(zhì)量下降 研究類型：動(dòng)物研究研究類型：動(dòng)物研究 研究對象研究對象(duxing)：27只雄性只雄性SD大鼠大鼠 研究分組：正常對照組，糖尿病組，糖尿病研究分組：正常對照組，糖尿病組，糖尿病+維生素維生素K2組（維生素組（維生素K230mg/kg）Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):162-8.0510152025骨量/組織體積%5051525

19、3545556骨小梁厚度m*#00.511.522.533.54骨小梁數(shù)量n/mm*#050100150200250300骨小梁分離m*#正常對照組糖尿病組糖尿病+維生素K2組* p0.05 與正常(zhngchng)對照組相比 # p0.05 與糖尿病組相比第二十頁，共三十一頁。10.50.20.10.05251020OR研究研究(ynji) Vitamin K Vitamin K有效有效(yuxio)(yuxio)對照對照(duzho)有效有效OR (95% CI) Sasaki et al, 32 2005 Shiraki et al, 36 2000 Iwamoto et al, 29

20、 2001 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 35 20050.36 (0.02 to 5.90)0.26 (0.03 to 2.55)0.19 (0.05 to 0.75)0.37 (0.02 to 5.90)0.22 (0.08 to 0.59)0.35 (0.02 to 6.00)0.39 (0.20 to 0.75)0.32 (0.07 to 1.46)0.47 (0.

21、20 to 1.10)0.36 (0.02 to 5.90)0.26 (0.05 to 1.30)0.17 (0.05 to 0.58)0.22 (0.03 to 1.56)0.18 (0.08 to 0.41)髖部髖部 Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 35 2005脊椎脊椎所有非椎體所有非椎體固力康固力康有效有效預(yù)防骨折預(yù)防骨折( (薈萃分析薈萃分析) )Sarah Cockayne,et al.: ARCH. INTERN

22、. MED., 166, (2006)第二十一頁，共三十一頁。荷蘭研究：荷蘭研究：固力康與固力康與T2DMT2DM發(fā)病發(fā)病(f bng)(f bng)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)調(diào)整后的年齡(ninlng)、性別和腰圍多變量(binling)調(diào)整*多變量調(diào)整0.96 0.91-1.02 0.95 0.91-1.01 0.93 0.87-1.00 0.038Beulens JW,et al.Diabetes Care.2010 ;33(8):1699-705. *調(diào)整年齡，性別，腰圍，吸煙狀況，體力活動(dòng)，高血壓，教育，飲酒和總能量的攝入。 調(diào)整混雜因素以及飽和脂肪，多不飽和脂肪，單不飽和脂肪，蛋白質(zhì)

23、，纖維，鈣，維生素C和維生素E的能量攝入。7% HR 95%CI P值值 相對風(fēng)險(xiǎn)相對風(fēng)險(xiǎn)VKVK2 2更好更好荷蘭的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，對38094名受試者隨訪10.3年結(jié)果顯示，維生素K2的攝入T2DM風(fēng)險(xiǎn)呈直線負(fù)相關(guān)(P = 0.038),每增加10 g維生素K2，T2DM風(fēng)險(xiǎn)降低7%。VK2 10g/d第二十二頁，共三十一頁。固力康固力康顯著顯著(xinzh)(xinzh)改善糖代謝改善糖代謝研究類型：動(dòng)物研究研究類型：動(dòng)物研究研究對象研究對象(duxing)：27只雄性只雄性SD大鼠大鼠研究分組：正常對照組，糖尿病組，糖尿病研究分組：正常對照組，糖尿病組，糖尿病+維生素維生素K2組（

24、維生素組（維生素K230mg/kg）050100150200250300正常對照組糖尿病組糖尿病+維生素K2組血清血糖（mg/dl）P0.05P0.05Iwamoto J, et al. Calcif Tissue Int. 2011 Feb;88(2):162-8. 第二十三頁，共三十一頁。維生素維生素K K2 2通過通過(tnggu)(tnggu)骨鈣素代謝，顯著改善胰島素敏感骨鈣素代謝，顯著改善胰島素敏感性性9.61605101520羧化骨鈣素（cOC)ng/mlChoi HJ,et al. Diabetes Care. 2011 September; 34(9): e147.4.46.

25、602468胰島素敏感指2266302507001400210028003500葡萄糖入組入組：42例健康男性志愿者治療治療：給予VK2（四烯甲萘醌 30mg）或安慰劑tid.,治療4周評估評估：維生素K2通過骨代謝改善細(xì)胞功能和胰島素敏感性的作用(zuyng)結(jié)果：結(jié)果：*葡萄糖處置指數(shù)：胰島素敏感度和胰島素分泌的乘積，是考慮(kol)了胰島素敏感性的胰島素分泌功能指數(shù) P=0.01P=0.01P=0.01安慰劑（n=15）VK2（n=18）Vitamin K2 Supplementation Improves Insulin Sensitivity via Osteocalcin Meta

26、bolism: A Placebo-Controlled Trial第二十四頁，共三十一頁。主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容 內(nèi)分泌相關(guān)疾病易繼發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致(dozh)骨折1 骨質(zhì)量(zhling)下降是內(nèi)分泌相關(guān)疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素2 維生素K2顯著改善骨質(zhì)量，有效治療骨質(zhì)疏松3 權(quán)威指南推薦維生素權(quán)威指南推薦維生素K K2 2用于治療骨質(zhì)疏松用于治療骨質(zhì)疏松4第二十五頁，共三十一頁。WHOWHO骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松(sh sn)(sh sn)的預(yù)防和管理的預(yù)防和管理WHOWHO推薦推薦(tujin)(tujin)維生素維生素K2K2用于骨質(zhì)疏松癥的治療，可用于骨質(zhì)疏松癥的治療，可有效改善骨密度、預(yù)防椎體骨折，循證評價(jià)級別為有效改善骨密度、預(yù)防椎體骨折，循證評價(jià)級別為B B。Prevention And Management Of Osteoporosis. Who Technical Report Series . 2003;921:1-16426第二十六頁，共三十一頁。指南推薦指南推薦(tujin)(tujin)VKVK2 2用于治療骨質(zhì)疏松癥用于治療骨質(zhì)疏松癥A級：有效，B級：一些正面(zhngmin)的證據(jù)，C級：輕微有效或沒有證據(jù)