1、72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考縱觀PLATO研究-亞組分析與臨床啟示72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考王玉珠等. 中國臨床藥理學雜志 2012; 28 (6):477-480.如何看待亞組分析的結果？全體受試人群結果全體受試人群結果亞組分析結果亞組分析結果亞組分析的意義亞組分析的意義陽性陽性(+)陽性陽性(+)或陰性或陰性(-)考察試驗內部一致性或探索發現最佳效益風險考察試驗內部一致性或探索發現最佳效益風險比人群比人群陰性陰性(-)陽性陽性(+)為下一步研究提供檢驗假設，從而有可能證實為下一步研究提供檢驗假設，從而有可能證實藥物在亞組的特

2、定人群中的療效藥物在亞組的特定人群中的療效陰性陰性(-)實驗結果為陰性，藥物不會被批準上市實驗結果為陰性，藥物不會被批準上市亞組分析類型亞組分析類型亞組分析的意義亞組分析的意義事先設計事先設計 (預定義亞組預定義亞組)考察試驗內部一致性或探索發現最佳效益風險比人群考察試驗內部一致性或探索發現最佳效益風險比人群事先未設計，事后分析事先未設計，事后分析事后進行的亞組分析由于可能破壞預定的隨機化而引入偏倚從而事后進行的亞組分析由于可能破壞預定的隨機化而引入偏倚從而使所下結論使所下結論不夠穩健甚至錯誤不夠穩健甚至錯誤，其分析結果并不能作為確證性結，其分析結果并不能作為確證性結論，而只能作為探索性結果為

3、進一步研發提供線索，并需要針對論，而只能作為探索性結果為進一步研發提供線索，并需要針對性的確證性研究進行確認。性的確證性研究進行確認。基于全部受試人群得到的結論可靠性要遠大于只基于部分人群分析的結論可靠性基于全部受試人群得到的結論可靠性要遠大于只基于部分人群分析的結論可靠性72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考根據亞組分析結果獲準上市或下結論必須滿足哪些要求？l 事先明確定義和設計亞組事先明確定義和設計亞組 (預定義亞組預定義亞組)1l 對亞組的檢驗效能有所考慮對亞組的檢驗效能有所考慮1l 根據亞組分層進行隨機化根據亞組分層進行隨機化1l 對對 進行恰當的調整進行恰當的調

4、整1l 對該亞組確定恰當的統計分析計劃對該亞組確定恰當的統計分析計劃1評價某個亞組時，問題不在于是否該亞組得到有統計學意義的結果，而在于各亞組的療效是否有顯著的組間差異而在于各亞組的療效是否有顯著的組間差異交互檢驗交互檢驗21. 王玉珠等. 中國臨床藥理學雜志 2012; 28 (6):477-480.2. CONSORT 2010說明與詳述: 報告平行對照隨機臨床試驗指南的更新. 中西醫結合學報 2010; 8 (8):701-741.72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研究有效性-各亞組的主要終點 (1)Wallentin L, et al. N Engl

5、 J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好0.51.02.00.2186241107475441508929689556885413408521673054884849388931371480038241631224929.810.19.410.37.012.04.713.18.611.712.310.812.37.010.412.910.614.60.8

6、4(0.77,0.92)0.83(0.74,0.93)0.87(0.75,1.01)0.85(0.77,0.94)1.00(0.75,1.32)0.79(0.69,0.90)0.90(0.79,1.01)0.84(0.75,0.94)0.85(0.73,1.00)1.11(0.53,2.31)0.77(0.64,0.92)0.92(0.79,1.07)0.76(0.58,1.01)0.86(0.71,1.04)0.85(0.76,0.94)0.84(0.71,0.99)0.82(0.74,0.90)0.98(0.79,1.22)0.680.290.170.880.270.320.940.13T

7、i.Cl.所有患者所有患者12個月時的個月時的KM %HR (95% CI)風險比風險比 (95% CI)特征特征P值值 (交互交互)初次肌鈣蛋白初次肌鈣蛋白I總體治療效應總體治療效應 主要終點主要終點擬行治療方法擬行治療方法TIMI風險評分風險評分: UA/NSTEMI從指示事件到首次從指示事件到首次IP的時間的時間TIMI風險評分風險評分: STEMI3-40-2藥物藥物侵入性侵入性12h12h陰性陰性陽性陽性是是否否新發新發ST段抬高段抬高/LBBB隨機時隨機時否否0-2是是MI病史病史3LBBB：左束支傳導阻滯：左束支傳導阻滯5-7否否是是PCI血運重建史血運重建史72.915,022

8、-2015/1/31僅供醫療專業人士參考替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.所有患者所有患者12個月時的個月時的KM %HR (95% CI)風險比風險比 (95% CI)中度的同工酶中度的同工酶3A 抑制劑抑制劑 (隨機時隨機時)NSTEMI最終診斷最終診斷降脂藥物降脂藥物 (隨機時隨機時)阻滯劑阻滯劑 (隨機時隨機時)使用肝素使用肝素 (指示事件至指示住院結束指示事件至指示住院結束)特征特征0.51.02.081029.410.60.90 (0.78, 1.03)血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 (隨機時隨機時)14,0606

9、(0.78, 0.96)是是45649.011.60.79 (0.65, 0.95)否否14,8569.511.80.80 (0.73, 0.89)是是376811.011.21.02 (0.83, 1.24)否否11,9289.511.10.85 (0.75, 0.95)是是669610.412.60.84 (0.73, 0.98)否否190710.412.10.85 (0.65, 1.12)是是488 (0.34, 1.00)否否70268.510.10.84 (0.72, 0.98)其他其他795511.413.90.83 (0.73, 0.94)STEMI3112

10、6 (0.75, 1.22)不穩定性心絞痛不穩定性心絞痛否否否否否否質子泵抑制劑質子泵抑制劑 (隨機時隨機時)273610.813.80.76 (0.61, 0.95)是是15,8889.611.30.86 (0.78, 0.95)鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 (隨機時隨機時)是是164311.812.80.96 (0.72, 1.28)血管緊張素血管緊張素II 受體拮抗劑受體拮抗劑 (隨機時隨機時)16,9819.611.60.83 (0.76, 0.92)是是10,521 (0.72, 0.91)0.2P值值 (交互交互)0.410.930.980.0

11、40.400.270.370.33否否是是637511.012.90.86 (0.75, 1.00)12,2499.211.00.83 (0.74, 0.93)16,7179.711.60.84 (0.77, 0.93)0.69PLATO研究有效性-各亞組的主要終點 (2)Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研究有效性-各亞組的主要終點 (3)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.H

12、R (95% CI)風險風險比比 (95% CI)是是是是行行CABG血運重建病史血運重建病史性別性別體重組體重組65 歲歲特征特征0.51.02.017,2569.511.20.86 (0.78, 0.94)80 kg1315 (0.60, 0.99)60 kg52883 (0.71, 0.97)60 kg13,335 (0.76, 0.95) 女性女性287816.818.30.94 (0.78, 1.12)男性男性15,7448.610.40.82 (0.74, 0.91)75 歲歲797913.216.00.83 (0

13、.74, 0.94)75 歲歲10,645 (0.74, 0.97)65 歲歲115219.020.80.87 (0.66, 1.13)年齡組年齡組17,464 (0.76, 0.93)否否110619.521.70.88 (0.67, 1.15)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,5189.211.00.84 (0.77, 0.93)否否是是中中/南美洲南美洲80 kg北美洲北美洲12376 (0.65, 1.13)歐洲歐洲/中東中東/非洲非洲171411.414.80.80 (0.61, 1.04)亞洲亞洲/

14、澳大利亞澳大利亞4668 (0.76, 1.03)地區地區13,9628.410.20.83 (0.74, 0.92)否否95138.310.50.79 (0.69, 0.90)糖尿病史糖尿病史905511.412.80.90 (0.79, 1.01)0.2P值值 (交互交互)0.760.840.860.220.820.360.170.0518145 (0.93, 1.67)13,8598.811.00.80 (0.72, 0.90)0.49所有患者所有患者12個月個月時時的的KM %Wallentin L, et al. N Engl J Med.

15、 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研究有效性-各亞組的主要終點 (4)替格瑞洛替格瑞洛 更好更好氯吡格雷氯吡格雷 更好更好Ti.Cl.HR (95% CI)風險風險比比 (95% CI)否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治療指示事件前的抗血小板治療高加索人高加索人其他其他否否 特征特征0.51.02.0900111.412.50.93 (0.82, 1.05)男性男性 82 kg/女性女性 71 kg22114.421.40.63 (0.33, 1.21)男性男性8

16、2 kg/女性女性 71 kg109612.514.80.87 (0.62, 1.21)特定性別的中位體重特定性別的中位體重22913.019.60.63 (0.32, 1.23)東方人東方人17,0779.511.20.85 (0.77, 0.94)黑人黑人506210.011.10.90 (0.76, 1.07)種族種族13,5629.711.90.82 (0.74, 0.92)是是17,6979.711.60.84 (0.77, 0.93)GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院結束指示事件至指示住院結束)92711.613.80.87 (0.60, 1.27)是是12,1478.21

17、0.00.82 (0.73, 0.93)隨機當日服用阿司匹林隨機當日服用阿司匹林 502411.814.00.84 (0.71, 0.98)無無139715.817.80.95 (0.73, 1.24)氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林未知未知30 kg/m2腰圍分組腰圍分組51788.910.80.83 (0.69, 0.99)13,3546 (0.77, 0.95)30 kg/m2101912.613.40.95 (0.66, 1.35)BMI分組分組79789.712.10.79 (0.69, 0.91)100 cm96279.611.10.88 (0.77, 1.

18、00)100 cm9566 (0.67, 0.87)0.2P值值 (交互交互)0.430.860.410.660.040.440.73所有患者所有患者12個月時的個月時的KM % 在有效性的在有效性的33個個亞組分析亞組分析(25個預定義亞組，個預定義亞組，8個事后分析亞組個事后分析亞組)中，只有中，只有3個亞組個亞組 (性性別特異性體重別特異性體重/降脂藥降脂藥/北美北美)的交互檢驗存在統計學顯著性差異，其他亞組間的交互檢驗的交互檢驗存在統計學顯著性差異，其他亞組間的交互檢驗均無統計學顯著性差異，因此，可以認為均無統計學顯著性差異，因此，可以認為替格瑞洛較氯吡格雷在改善

19、主要終點事件方面替格瑞洛較氯吡格雷在改善主要終點事件方面的獲益具有高度的一致性！的獲益具有高度的一致性！Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tablesBMI=體重指數72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (1)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好Ti.Cl.所有患者所有患者12月時的月時的K-M %HR (95% CI)風險風險比比 (95% CI)首次肌鈣蛋白首次肌鈣蛋白I隨機組時非隨機組時非ST段抬高左束支阻滯段

20、抬高左束支阻滯總體治療效果總體治療效果 計劃的治療方案計劃的治療方案TIMI 風險評分風險評分: UA/NSTEMI指示事件至首次研究藥物的時間指示事件至首次研究藥物的時間特征特征0.51.02.04,80917.416.4 1.07 (0.92, 1.23)575,44111.010.8 1.03 (0.87, 1.22)3478 (0.49, 1.59)025,18511.910.3 1.17 (0.98, 1.39)藥物治療13,23611.511.6 0.99 (0.89, 1.10)侵入性8,85413.312.21.11 (0.98, 1.25)12 小時9,

21、55610.010.3 0.97 (0.85, 1.10)12 小時2,9477.07.70.93 (0.70, 1.23)陰性15,00212.511.8 1.06 (0.96, 1.17)陽性7,4719.09.20.98 (0.83, 1.14)是10,94913.412.6 1.07 (0.95, 1.19)否18,42111.611.2 1.04 (0.95, 1.13)主要出血心梗史心梗史PCI再血管化史再血管化史TIMI 風險評分風險評分: STEMI是2,45610.410.6 1.00 (0.77, 1.30)否15,96511.811.3 1.04 (0.95, 1.15)

22、是3,78412.412.1 1.03 (0.85, 1.24)否14,63711.411.0 1.04 (0.94, 1.15)33,11211.510.6 1.12 (0.90, 1.41)023,871 (0.70, 1.19)0.2P值值 (交互交互)0.300.310.310.900.77Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (2)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更

23、好Ti.Cl.所有患者所有患者12月時的月時的K-M %HR (95% CI)風險比風險比 (95% CI)是是是是CABG的再血管化史的再血管化史性別組性別組體重組體重組65 歲歲 特征特征0.51.02.017,08611.510.9 1.06 (0.96, 1.16)80 kg129612.615.2 0.82 (0.60, 1.12)60 kg523710.710.5 1.01 (0.85, 1.21)60 kg13,18411.911.4 1.05 (0.94, 1.16)女性女性284614.213.3 1.04 (0.84, 1.29)男性男性15,57411.110.8 1.0

24、4 (0.94, 1.15)75 歲歲789214.413.6 1.07 (0.95, 1.22)75 歲歲10,520 (0.87, 1.13)65 歲歲113614.614.9 0.99 (0.71, 1.37)年齡組年齡組17,28411.411.0 1.04 (0.95, 1.14)否否1094 (0.60, 1.49)既往既往TIA/非出血性卒中病史非出血性卒中病史17,32911.811.4 1.04 (0.95, 1.14)否否是是80 kg123015.613.2 1.22 (0.89, 1.66)169210.610.8 1.03 (0

25、.76, 1.40)462114.114.8 0.95 (0.81, 1.12)地區地區13,80010.810.0 1.08 (0.97, 1.20)否否942311.410.5 1.08 (0.95, 1.23)糖尿病史糖尿病史895911.711.9 0.99 (0.88, 1.13)0.2P值值 (交互交互)0.680.770.421.000.760.120.350.75175212.912.2 1.06 (0.80, 1.40)13,74711.111.0 1.01 (0.91, 1.13)0.21中中/南美洲南美洲北美洲北美洲歐洲歐洲/中東中東/非洲非洲亞洲亞洲/澳大利亞澳大利亞W

26、allentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (3)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好Ti.Cl.HR (95% CI)特征特征0.51.02.08,91012.012.01.01 (0.89, 1.14)21916.811.51.30 (0.61, 2.78)1,08110.311.01.03 (0.70, 1.51)22212.514.60.74 (0.35, 1.59)16

27、,89911.611.21.04 (0.95, 1.14)5,0289 (0.83, 1.19)13,3935 (0.95, 1.17)17,53511.511.01.05 (0.96, 1.15)88612.715.00.82 (0.56, 1.19)12,00910.710.51.02 (0.91, 1.14)4,97713.412.71.07 (0.91, 1.25)1,37912.712.61.03 (0.75, 1.40)5,12111.610.01.21 (1.02, 1.45)13,22911.611.60.99 (0.89, 1.09

28、)95215.514.71.05 (0.74, 1.49)7,92011.611.01.06 (0.92, 1.22)9,54911.211.01.02 (0.90, 1.16)9,477 (0.94, 1.22)0.2P值值 (交互交互) 0.940.200.570.780.520.930.05否否阿司匹林阿司匹林指示事件前的抗血小板治療指示事件前的抗血小板治療高加索人高加索人其他其他否否 東方人東方人黑人黑人種族種族是是GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院結束指示事件至指示住院結束.)是是隨機當日服用阿司匹林隨機當日服用阿司匹林 無無氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林

29、阿司匹林男性男性 82 kg/女性女性 71 kg男性男性82 kg/女性女性 71 kg特定性別的中位體重特定性別的中位體重未知未知30 kg/m2腰圍分組腰圍分組30 kg/m2BMI分組分組100 cm100 cm風險風險比比 (95% CI) 所有患者所有患者12個月時的個月時的KM %Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO 研究主要出血: 亞組分析 (4)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更

30、好Ti.Cl.HR (95% CI)0.51.02.07,99111.412.0 0.96 (0.84, 1.10)13,93611.911.7 1.01 (0.91, 1.12)4,4853 (0.93, 1.37)14,73711.811.3 1.04 (0.94, 1.15)3,68410.710.6 1.03 (0.83, 1.26)11,81211.511.0 1.04 (0.93, 1.16)6,60911.811.5 1.04 (0.89, 1.20)1,88411.010.1 1.08 (0.81, 1.45)4472 (0.54, 1.

31、92)6,984 (0.88, 1.23)7,88314.714.3 1.02 (0.90, 1.15)3,0879 (0.86, 1.37)2,71112.712.4 1.03 (0.82, 1.29)15,71011.411.0 1.04 (0.94, 1.15)1,63013.912.7 1.07 (0.81, 1.42)16,79111.411.1 1.03 (0.94, 1.14)10,43011.710.6 1.11 (0.98, 1.25)0.2P值值 (交互交互)0.980.760.980.920.320.120.810.956,3121

32、2.312.50.97 (0.84, 1.13)12,10911.210.5 1.08 (0.96, 1.21)16,53711.711.3 1.03 (0.94, 1.13)0.30風險風險比比 (95% CI)總體患者總體患者12個月個月時時的的KM %中度的同工酶中度的同工酶3A 抑制劑抑制劑 (隨機時隨機時)NSTEMI最終診斷最終診斷降脂治療藥物降脂治療藥物 (隨機時隨機時)阻滯劑阻滯劑 (隨機時隨機時)使用肝素使用肝素 (指示事件至指示住院結束指示事件至指示住院結束)特征特征血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 (隨機時隨機時)是是否否是是否否是是否否是是否否其他其他STE

33、MI不穩定性心絞痛不穩定性心絞痛否否否否否否質子泵抑制劑質子泵抑制劑 (隨機時隨機時)是是鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 (隨機時隨機時)是是血管緊張素血管緊張素II 受體拮抗劑受體拮抗劑 (隨機時隨機時)是是否否是在安全性的所有在安全性的所有33個亞組分析中，個亞組分析中，亞組在主要出血風險方面的交互檢驗都沒有統計學顯著性差異亞組在主要出血風險方面的交互檢驗都沒有統計學顯著性差異Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLAT

34、O 總體人群結果72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考180mg 負荷劑量負荷劑量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*對擬行直接對擬行直接PCI的的STEMI患者進行隨機化，但其可能并未接受患者進行隨機化，但其可能并未接受PCI治療。治療。300 mg負荷劑量氯吡格雷被批準用于之前未接受氯吡格雷治療的患者，研究者可根據負荷劑量氯吡格雷被批準用于之前未接受氯吡格雷治療的患者，研究者可根據需要進一步加用需要進一步加用300 mg 與既往與既往ACS患者中開展的相關研究相比，患者中開展的相關研究相比，PLATO 研究拓寬了主要出血的定義。主要研究拓寬了主要出血的定義。主要安全

35、性終點指的是首次發生的任何主要出血事件。安全性終點指的是首次發生的任何主要出血事件。90mg bid + 阿司匹林阿司匹林 維持劑量維持劑量300mg 負荷劑量負荷劑量75mg qd + 阿司匹林阿司匹林 維持劑量維持劑量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291) 24 小時小時 第第 1 個月個月 第第 3 個月個月第第 6 個月個月第第 9 個月個月第第 12 個月個月隨訪隨訪 2隨訪隨訪 3隨訪隨訪 4隨訪隨訪 5隨訪隨訪 6初始治療措施初始治療措施2 藥物治療藥物治療 (n=5,216 28.0%) 侵入性侵入性治療治療 (n=13,408 72.0%)隨機隨機 所有患者在癥狀發作所有患者在

36、癥狀發作 24 小時內住院小時內住院 在隨機時患者可以接受氯吡格雷治療在隨機時患者可以接受氯吡格雷治療隨訪隨訪 1PLATO研究：研究設計Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.James S, et al. Am Heart J 2009; 157:599605.N=18,624ACS患者患者 (UA, NSTEMI, or STEMI*)主要療效終點：主要療效終點：血管死亡、心肌血管死亡、心肌梗死梗死 (除外除外無癥無癥狀性狀性心肌梗死心肌梗死)或或卒中的復合終點卒中的復合終點主要安全性終點：主要安全性終點：PLATO定義定義

37、的的總總體體主要出血主要出血72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研究: 主要療效終點 (心血管死亡、心肌梗死及卒中的復合終點)Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.兩組均應用阿司匹林*1年時的NNT風險患者數風險患者數氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,333隨機化后隨機化后時間時間 (月月)8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累積累積發生率發生率

38、(%)11.7氯吡格雷氯吡格雷9.8替格瑞洛替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR: 0.88 (95% CI, 0.771.00)030天天4.85.4氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P0.001HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92)012 月月72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研究: 主要安全性終點Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.兩組均應用阿司匹林PLATO-定義的總體主要出血定義的總體主要出血 (%)時間

39、時間 (天天)105015060120180240300360替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,235)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,186)11.2%11.6%P=0.43HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13)72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO 研究中獲益的持續性72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研究:主要療效終點 (心血管死亡、心肌梗死及卒中之復合終點)隨時間的變化010203086420累積發生率累積發生率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)4.85.4 HR=0.

40、88 (95% CI, 0.771.00) P=0.045時間時間 (天天)030天天3190150210270330864205.36.6HR=0.80 (95% CI, 0.700.91)P0.001累積發生率累積發生率 (%)31360天天替格瑞洛替格瑞洛 (n=8,673)氯吡格雷氯吡格雷 (n=8,688)時間時間 (天天)*Wallentin L. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009, Barcelona, Spain. August 29-September 2:179. http:/spo.

41、/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179.*除外前30天內發生主要終點事件的患者72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考時間間隔時間間隔替格瑞洛替格瑞洛 n/N (K-M%)氯吡格雷氯吡格雷 n/N (K-M%)HR (95%CI)P值值130天天443/9333 (4.8)502/9291 (5.4)0.88 (0.771.00)0.04531360天天413/8763 (5.3)510/8688 (6.6)0.80 (0.700.91)0.001160天天524/9333 (5.7)622/9291 (6.7

42、)0.84 (0.750.94)0.002761360天天332/8628 (4.4)390/8521 (5.3)0.84 (0.730.97)0.0204190天天590/9333 (6.4)683/9291 (7.4)0.86 (0.770.96)0.006391360天天266/8543 (3.7)329/8437 (4.6)0.80 (0.680.94)0.00631120天天643/9333 (7.0)746/9291 (8.1)0.86 (0.770.75)0.0037121360天天213/8460 (3.0)266/8362 (3.9)0.79 (0.660.95)0.0107

43、1180天天729/9333 (7.9)848/9291 (9.2)0.85 (0.770.94)0.0016181360天天127/8219 (2.1)164/8124 (2.7)0.76 (0.610.96)0.0232表表2. 各研究時間點的治療效果各研究時間點的治療效果 (即心血管死亡、心肌梗死及卒中復合終點發生率即心血管死亡、心肌梗死及卒中復合終點發生率)具有良好的一致性具有良好的一致性替格瑞洛能在12個月期間為患者提供持續獲益Data on fileEMEA submission：Section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy數據以事件數n/總

44、患者數N (K-M%)72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考替格瑞洛能在12個月期間為患者提供持續獲益隨機化后時間隨機化后時間 (天天)HRARR (%)30天天0.880.660天天0.841.090天天0.861.0120天天0.861.1180天天0.851.3360天天0.841.9864200102030K-M估計率估計率 (%)替格瑞洛替格瑞洛 (443/9,333)氯吡格雷氯吡格雷 (502/9,291)時間時間 (天天)5.43%4.77%前前30天天HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446Data on fileFDA Adv

45、isory Committee presentation, July 2010 72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考累積 HR值提示替格瑞洛在12個月期間能為患者帶來持續獲益1.00285684112140168196224252280308336364HR&95%CI時間時間 (天天)置信上限置信上限HR置信下限置信下限PLATO研究中主要療效終點的累積風險比研究中主要療效終點的累積風險比 (HR)FDA Advisory Committee Briefing Document, 23 June 2010 根據公式R0 (t

46、)/R1 (t)計算累積風險比，其中t指的是時間點， R0 (t)指的是時間點t時替格瑞洛組發生事件的患者數除以總隨訪時間；R1 (t)指的是時間點t時氯吡格雷組發生事件的患者數除以總隨訪時間。以 (1/E0t+1/Et)作為HR方差之log值的近似值，計算時間點t的95%可信區間，E0 (t)指的是時間點t時替格瑞洛組發生事件的患者數， E1 (t)指的是時間點t時氯吡格雷組發生事件的患者數。CI：可信區間；CL：置信限；HR：風險比72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO 研究亞組分析結果72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研

47、究：概要心肌梗死心肌梗死/ 心血管死亡心血管死亡/ 卒中卒中, K-M %替格瑞洛組替格瑞洛組氯吡格雷氯吡格雷組組HR for (95% CI)PP*PLATO研究研究 (n=18,624)9.811.70.84 (0.74-0.92)0.001侵入性治療組侵入性治療組 (n=13,408)9.010.70.84 (0.75-0.97)0.01藥物治療組藥物治療組 (n=5,216)12.014.30.85 (0.73-1.00)0.04STEMI組組 (n=8,430)9.311.00.85 (0.74-0.97)0.02CABG組組 (n=1,261)10.512.60.84 (0.60-

48、1.16)0.29PLATO-糖尿病亞組研究糖尿病亞組研究 非糖尿病組非糖尿病組 (n=13,951)8.410.20.83 (0.74-0.93)0.05PLATO遺傳學亞組研究遺傳學亞組研究 無無 CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)8.810.00.86 (0.74-1.01)0.050.46 有有CYP2C19功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=1384)8.611.20.77 (0.60-0.99)0.050.21 糖尿病組糖尿病組 (n=4,662)5 (0.81-1.12)0.05PLATO遺傳學亞組研究遺傳學亞組研究 無無

49、 CYP2C19 功能缺失等位基因功能缺失等位基因 (n=3554)10.310.60.96 (0.83-1.12)0.610.60主要安全性終點主要安全性終點* 交互P值Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057. James S, et al. BMJ 2011;342:d3527. Lindholm D, et al. ACC 2013 abstract 901-3 Steg et al. Circulation 2010; 122:213141. Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Ou

50、tcomes. 2012;5:680-688. James et al. European Heart Journal 2010; 31: 30063016. Wallentin L, et al. Lancet 2010; 376:1320132872.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考侵入性治療與非侵入性治療亞組分析72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考侵入性治療及非侵入性治療亞組的主要終點 James S, et al. BMJ 2011;342:d3527.心血管死亡、心肌梗死或卒中發生率心血管死亡、心肌梗死或卒中發生率 (%)非侵入性治療組非

51、侵入性治療組HR=0.85, 95% CI: (0.731.0)侵入性治療組侵入性治療組HR, 0.84, 95% CI: (0.750.94)時間時間 (天天)06012018024030036005101520侵入性治療組侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=6,732)氯吡格雷氯吡格雷 (n=6,676)非侵入性治療組非侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=2,601)氯吡格雷氯吡格雷 (n=2,615)72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO 研究中侵入性治療亞組與非侵入性治療亞組的主要復合終點l兩個亞組中替格瑞洛改善主要終點的獲益與兩個亞組中替格瑞洛改善主要

52、終點的獲益與PLATO試驗的總體結果一致試驗的總體結果一致時間時間 (天天)心血管死亡、心肌梗死及卒中心血管死亡、心肌梗死及卒中發生率發生率 (%)非侵入性治療組非侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=2,601)氯吡格雷氯吡格雷 (n=2,615)HR (95%CI)=0.85 (0.731.00)，P=0.045侵入性治療組侵入性治療組替格瑞洛替格瑞洛 (n=6,732)氯吡格雷氯吡格雷 (n=6,676)HR (95%CI)=0.84 (0.750.94) p=0.002502012.0%14.3%9.0%10.7%交互交互P值值=0.8915105060120180240300360Ja

53、mes S, et al. BMJ 2011; 342:d3527.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.Confidential for AstraZeneca Discussion Purposes Only72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考非ST段抬高性ACS72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考替格瑞洛替格瑞洛 (n= 5,581)氯吡格雷氯吡格雷 (n=5,499)HR (95% Cl)P值值心血管死亡心血管死亡/心肌梗死心肌梗死 (除外無癥狀性心肌梗死除外無癥狀性心肌梗

54、死)/卒中卒中10.0 (533)12.3 (630)0.83 (0.74-0.93)0.001心血管死亡心血管死亡3.7 (194)4.9 (247)0.77 (0.64-0.93)0.007全因死亡全因死亡4.3 (224)5.8 (290)0.76 (0.64-0.90)0.002心肌梗死心肌梗死 (除外無癥狀性心肌梗死除外無癥狀性心肌梗死)6.6 (345)7.7 (392)0.86 (0.74-0.99)0.042PLATO定義的主要出血定義的主要出血13.4 (660)12.6 (618)1.07 (0.95-1.19)0.26 CABG相關的主要出血相關的主要出血9.0 (449

55、)9.3 (463)0.96 (0.84-1.10)0.56 非非CABG相關的主要出血相關的主要出血4.8 (225)3.8 (176)1.28 (1.05-1.56)0.014 致命致命/危及生命的出血危及生命的出血6.6 (331)6.5 (315)1.05 (0.90-1.22)0.56PLATO研究非ST段抬高ACS患者中替格瑞洛與氯吡格雷的對比分析結果Lindholm D, et al. ACC 2013 abstract 901-3.72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考ST段抬高心肌梗死72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考AHA 報

56、告及最終發表的文章 AHA 2009Circulation 2010療效終點的估計事件發生率療效終點的估計事件發生率 (K-M估計估計率率)總治療效果總治療效果總患者數總患者數研究研究1年時的年時的KM%HRP8430 9.311.00.850.02替格瑞洛替格瑞洛 (n=3752)氯吡格雷氯吡格雷 (n=3792)HR (95%CI)P主要終點主要終點心血管死亡心血管死亡/心肌心肌梗死梗死/卒中卒中 (%)9.410.80.87 (0.75-1.01)0.07Steg et al. Circulation 2010; 122:213141.72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業

57、人士參考AHA 報告及最終發表的文章l AHA 2009持續性持續性ST段抬高，擬行直接段抬高，擬行直接PCI新發左束支傳導阻滯新發左束支傳導阻滯 (LBBB)，擬行直接，擬行直接PCI最終確診為最終確診為STEMIl Circulation 2010持續性持續性ST段抬高，擬行直接段抬高，擬行直接PCI新發左束支傳導阻滯新發左束支傳導阻滯 (LBBB)，擬行直接，擬行直接PCISteg et al. Circulation 2010; 122:213141.72.915,022-2015/1/31僅供醫療專業人士參考PLATO研究: ST段抬高ACS患者中的敏感性分析l 行敏感性分析探討了不

58、同定義行敏感性分析探討了不同定義ST段抬高段抬高ACS/SETMI人群中研究結果人群中研究結果的一致性的一致性除最初確診的除最初確診的7544例例ST段抬高段抬高ACS (即即ST段抬高或段抬高或LBBB)患者外，另患者外，另有有886例患者出院時被確診為例患者出院時被確診為STEMI第第12個月時的主要療效終點個月時的主要療效終點 (%)特征特征交互交互P值值HR (95% CI)替格瑞洛更好替格瑞洛更好氯吡格雷更好氯吡格雷更好0.51.02.00.2替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷入院時合并入院時合并LBBB入院時持續性入院時持續性ST段抬高段抬高0.91僅出院時被確診為僅出院時被確診為S

59、TEMI14.514.58.910.48.412.5STE-ACS/STEMI定義定義0.89 (0.591.34)0.87 (0.741.02)0.67 (0.441.02)7206824886nSteg et al. Circulation 2010; 122:213141.主要有效性終點終點終點替格瑞洛替格瑞洛(n=4,201)(n=4,201)氯吡格雷氯吡格雷(n=4,229)(n=4,229)HR (95% CI)HR (95% CI)p p值值主要終點主要終點,% ,% 心血管死亡心血管死亡/ /心梗心梗/ /卒中卒中9.311.00.85 (0.740.97)0.02次要終點次要

60、終點,%,% 全因死亡全因死亡+ +心梗心梗+ +卒中卒中 心血管死亡心血管死亡/ /心梗心梗/ /卒中卒中/SRI/RI/TIA/SRI/RI/TIA/ 心梗心梗 心血管死亡心血管死亡卒中卒中9.71.611.51.00.84 (0.730.96)0.86 (0.760.96)0.77 (0.630.93) 0.84 (0.691.03)1.45 (0.982.17)0.010.010.010.090.07全因死亡全因死亡4.96.00.82 (0.680.99)0.049.410.80.87(0.75-1.01)0.079.811.30.87 (0.75-1.00)