1、第九篇 結締組織病和風濕性疾病 第二章類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA)胡紹先胡紹先1、掌握RA的臨床表現、診斷和鑒別診斷 掌握RA的治療2、熟悉RA的病理改變和實驗室檢查3、了解RA的病因、發病機制講授目的和要求講授主要內容概述病因發病機制病理臨床表現實驗室和其他檢查診斷標準鑒別診斷治療RA是一個累及周圍關節為主的系統性炎癥性自身免疫病。主要表現為慢性、對稱性、進行性多關節炎 關節滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關節軟骨、骨和肌腱等，導致關節破壞，最終關節畸形和功能喪失RA多見于中年女性，患病率:我國0.32%0.36%，歐美為1% 60%70%的RA患者在活

2、動期血清中出現類風濕因子（rheumatoid factor, RF）概 述 尚不完全清楚（一）感染因子：改變滑膜細胞或淋巴細胞基因表達活化B細胞、T細胞和巨噬細胞，釋放細胞因子分子模擬(molecular mimicry)（二）遺傳傾向 流行病學調查顯示有一定的遺傳傾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被證明與RA的發病、發展有關，即RA是一個多基因的疾病病 因機體免疫功能異常 抗原（Ag）進入人體 Th細胞活化 分泌細胞因子等 B細胞活化 漿細胞 分泌RF和其他抗體，形成免疫復合物 關節炎等炎癥病變抗原（Ag） 滑膜的巨噬細胞活化，Th細胞浸潤 IL-2、IFN-

3、、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜細胞出現不正常凋亡過程發病機制發病機制 RA的基本病理改變滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出性和細胞浸潤慢性期滑膜炎：滑膜細胞增生，間質層大量炎癥細胞浸潤，微血管新生，血管翳(pannus)形成 軟骨和骨破壞 關節外病變的病理改變血管炎（vasculitis）病病 理理80%患者3550歲發病，女:男=3:1起病緩慢、隱匿，少數急劇 呈慢性病程、反復發作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等關節炎特點：主要累及小關節，尤其是手的對稱性多關節炎臨床表現臨床表現 關節表現關節表現晨僵(morning stiffness) 持續

4、時間較長，見于95%以上的患者，是病情活動指標之一 疼痛(pain)、壓痛(tenderness) 對稱性、持續性 關節腫脹(swelling) 因關節腔內積液、關節周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起 關節畸形(joint deformity) 晚期，如關節強直、尺側偏斜、屈曲畸形等梭形腫脹梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側偏斜尺側偏斜峰谷畸形 頸椎受累 頸痛、活動受限，脊髓受壓 肩、髖關節受累 局部疼痛和活動受限，很難發現腫脹 顳頜關節受累 講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限特殊關節表現特殊關節表現關節功能狀態分級關節功能狀態分級（美國風濕病學會）（美國風濕病學會）級：能照常進行日常生活和各項工作級：可進行

5、一般的日常活動和某種職業工作， 但參與其他項目活動受限級：可進行一般的日常活動，但參與某種職業 工作或其他項目活動受限級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限1. 類風濕結節(rheumatoid nodules) 多位于關節隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動2. 類風濕血管炎 可出現在任何系統3. 肺損害 肺間質病變 肺結節樣改變 胸膜炎關節外表現關節外表現類 風 濕 皮 下 結 節4.心臟損害 心包炎是最常見的心臟受累表現5.胃腸道表現 上腹痛、惡心、黑便等，應注意抗風濕藥物的損傷6.腎損害 抗風濕藥物可能引起腎損害；長期RA可并發淀粉樣變性7.神經病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關節的類風

6、濕病變引起 腕管綜合征：正中神經在腕關節處受壓引起 多發性神經炎：小血管炎的缺血性病變引起8.血液系統病變 貧血、白細胞減少、血小板增多或減少 Fetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細胞減少等 干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） 約30%40%RA患者有繼發性SS，表現為干燥性角結膜炎和口干燥征實驗室和其他檢查實驗室和其他檢查 血常規(blood routine) 輕至中度貧血。活動期可有血小板增高 紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 觀察疾病活動性和嚴重性的指標 C反應蛋白(C reacti

7、ve protein,CRP) 觀察疾病活動性和嚴重性的指標自身抗體檢查自身抗體檢查 類風濕因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 臨床IgM型RF多見，見于約70的患者，其滴度與RA的活動性和嚴重性呈比例 RF也見于其他疾病，如其他結締組織病、肺結核和惡性腫瘤等 5的正常人出現低滴度的RF 抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA)抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic

8、citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗體對RA的敏感性較RF低，特異性90，較RF高，有助于RA的早期診斷抗角蛋白抗體譜抗角蛋白抗體譜 名稱 陽性率（%） 特異性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96RA相關的自身抗體其他免疫學檢查其他免疫學檢查 免疫復合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出現各種類型的免疫復合物，尤其是活動期和RF陽性的RA患者 補體(complement, C) 急性期和活動期，患者血清補體升高；伴有血管

9、炎者可出現低補體血癥 關節滑液(synovial fluid) 正常膝關節腔滑液不超過3.5ml； 關節有炎癥時滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高； 關節炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒細胞占優勢，粘度差 類風濕結節的活檢 呈血管炎改變其他輔助檢查 關節X線檢查 關節病變的分期 I 期 關節端的骨質疏松； II期 關節間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關節面出現蟲鑿樣破壞性改變； 期 關節半脫位和關節破壞后的纖維性和骨性強直 CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞 MRI：可以顯示關節軟組織早期病變 ECT：可顯示全身骨骼及關節情況影像學檢查關節影像

10、X線ECT 美國風濕病學會于1987年修訂的RA分類標準 一些早期或不典型的患者，需結合RA臨床特點， 結合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進行綜合分析診斷標準診斷標準RARA分類標準分類標準 （美國風濕病學會（美國風濕病學會19871987年）年） 晨僵持續1小時(每天)，病程至少6周； 有3個或3個以上的關節腫，至少6周； 腕、掌指、近端指關節腫，至少6周； 對稱性關節腫，至少6周； 有皮下結節； 手X線片改變(至少有骨質疏松和關節間隙的狹窄)； 血清RF含量升高 滿足4條或4條以上并排除其他關節炎即可診斷為RA鑒別診斷鑒別診斷 強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)

11、銀屑病關節炎(psoriatic arthritis，PA) 骨關節炎(osteoarthritis，OA) 痛風(gout) 結締組織病所致的關節炎,如SS、系統性紅斑狼瘡（SLE） 其他病因的關節炎:風濕性關節炎，反應性關節炎等治治 療療 目的 減輕關節腫痛和關節外的癥狀 控制關節炎的發展，防止和減輕關節的破壞， 保持受累關節的功能 促進已破壞的關節骨的修復 措施：一般性治療、藥物治療、外科手術治療等，其中以藥物治療最為重要 早期診斷、早期治療是RA治療的關鍵一般性治療一般性治療休息急性期關節制動恢復期關節功能鍛煉心理康復治療 藥物治療藥物治療 (一) 非甾體抗炎藥(nonsteroida

12、l anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用機制：通過抑制環氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和預防關節破壞 不良反應：胃腸道反應、水腫、血壓升高、血細胞減少、凝血障礙、肝腎損害等 注意事項：劑量個體化， 只有在一種NSAIDs足量使用12周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs DMARDs具有改善和延緩病情進展作用，較NSAIDs發揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥 RA一經診斷即開始DMARDs治療。

13、首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs（二）改變病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)藥物藥物起效時起效時間間( (個月個月) ) 常用劑常用劑量量( (mgmg ) ) 給藥給藥途徑途徑 毒性反應毒性反應甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1 1- -2 2 7.57.5 1515 每周每周 口服口服 肌注肌注 靜注靜注 胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發，偶有骨髓抑制、肝臟毒脫發，偶有骨髓抑制、肝臟毒性，肺間質變（罕見但嚴重，性，肺間質變（罕見但嚴重，

14、可能危及生命）可能危及生命） 柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶1 1- -2 2 10001000 2323 次次/ /日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。不耐受。 對磺胺過敏者不宜服用對磺胺過敏者不宜服用 來氟米特來氟米特 1 1- -2 2 10201020 1 1 次次/ /日日 口服口服 腹瀉、瘙癢、可逆性轉氨酶升腹瀉、瘙癢、可逆性轉氨酶升高，脫發、皮疹高，脫發、皮疹 氯喹氯喹2 2- -4 4 250250 1 1 次次/ /日日 口服口服 頭暈、頭痛、皮疹、頭暈、頭痛、皮疹、視網膜毒視網膜毒性、性、心肌心肌損害，禁用于竇房結損害，禁用于竇房結功能不全，傳

15、導阻滯者功能不全，傳導阻滯者 常用于常用于RARA的的DMARDsDMARDs啶啶 常用于常用于 RARA 的的 DMARDsDMARDs 藥物藥物 起效起效時間時間( (個月個月) ) 常用劑量常用劑量( (mgmg) ) 給藥給藥 途徑途徑 毒性反應毒性反應 羥氯喹羥氯喹 2 2- -4 4 200 200 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 偶有皮疹、腹瀉，罕有視網偶有皮疹、腹瀉，罕有視網膜毒性，禁用于竇房結功能膜毒性，禁用于竇房結功能不全，傳導阻滯者不全，傳導阻滯者 金諾芬金諾芬 4 4- -6 6 3 3 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎

16、、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，制、血小板減少、蛋白尿，但發生率低，腹瀉常見。但發生率低，腹瀉常見。 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2 2- -3 3 5050150150 1 1 次次/ /日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發熱、胃期流感樣癥狀（如發熱、胃腸道癥狀、肝功能異常）腸道癥狀、肝功能異常） 青霉胺青霉胺 3 3- -6 6 250250750750 1 1 次次/ /日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味覺障礙、皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴重自身免疫病重自身免疫病 強大的抗炎作用，可迅速緩解關節炎癥狀，改

17、善關節功能。在DMARDs起效前發揮“橋梁”作用 適用于有關節外癥狀者或關節炎明顯或急性發作者 GC治療RA的原則：不需用大劑量時則用小劑量；能短期使用者，不長期使用 不良反應：向心性肥胖，痤瘡，并發或加重感染，高血壓，高血糖，精神癥狀等（三）糖皮質激素(glucocorticoid,GC)1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 飯后服 不良反應：性腺抑制、胃腸道反應、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺總甙 白勺總甙 600mg， bid-tid 不良反應：大便次數增多，輕度納差等（四）植物藥 1、生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-（TNF-） （1） infliximab 是TNF-的單

18、克隆抗體 （2）etanercept 是重組的人可溶性TNF-受體融合蛋白 2、自體外周血干細胞移植其他治療外科療法n 滑膜切除術n 人工關節置換術n 關節融合術n 其他軟組織手術預預 后后 多數RA患者病程遷延，頭23年的致殘率較高 持續高滴度RF陽性、ESR增快、關節外表現者提示預后差 影響預后的因素疾病的自然病程規律治療的早晚和治療方案的合理性常見死亡原因 內臟血管炎、感染、淀粉樣變性等1、RA有哪些臨床表現？2、如何診斷類風濕關節炎？3、試述RA的治療。4、影響RA預后的因素有哪些？復習思考題復習思考題RA是一個累及周圍關節為主的系統性炎癥性自身免疫病。主要表現為慢性、對稱性、進行性多關節炎 關節滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵