1、第十六章第十六章 經皮遞藥系統經皮遞藥系統（TTSTTS）河南羚銳制藥河南羚銳制藥股份有限公司股份有限公司奇正藏藥公司奇正藏藥公司云南白藥集團云南白藥集團股份有限公司股份有限公司桂林天和藥業股份有限公司桂林天和藥業股份有限公司 國內市販外用剤國內市販外用剤一、概述一、概述 l 透皮給藥系統透皮給藥系統(transdermal drug delivery (transdermal drug delivery systems, TDDSsystems, TDDS) )又稱透皮治療系統又稱透皮治療系統(Transdermel therapeatic systems, (Transdermel the

2、rapeatic systems, TTSTTS) )，是指藥物從特殊設計的裝置釋放，通過完整的皮膚吸是指藥物從特殊設計的裝置釋放，通過完整的皮膚吸收，進入全身血液系統的控釋給藥劑型收，進入全身血液系統的控釋給藥劑型。l 目前市售的透皮給藥系統就其控釋機理有兩種類型：目前市售的透皮給藥系統就其控釋機理有兩種類型： 其一是其一是給藥裝置控制藥物釋放給藥裝置控制藥物釋放到皮膚的速度，到皮膚的速度， 其二是其二是皮膚控制吸收皮膚控制吸收速度。速度。優點：優點：l 血藥水平平穩血藥水平平穩 較長時間保持在有效濃度范圍內；較長時間保持在有效濃度范圍內；l 避免藥物在避免藥物在胃腸道及肝胃腸道及肝的首過效

3、應；的首過效應；l 減少給藥次數，不必頻繁給藥，改善病人的順應性；減少給藥次數，不必頻繁給藥，改善病人的順應性；l 提高安全性，提高安全性， 如有副作用，容易將貼劑移去，如有副作用，容易將貼劑移去， 減少了口服或注射給藥不能終止的危險性。減少了口服或注射給藥不能終止的危險性。TDDSTDDS系統的局限性系統的局限性l 不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統，不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統， 特別是特別是對皮膚具有強烈刺激性、致敏性的藥物對皮膚具有強烈刺激性、致敏性的藥物；l 由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物， 即即用藥劑量很小用藥劑

4、量很小能產生藥效的藥物才能選用；能產生藥效的藥物才能選用；l 個體差異較大個體差異較大TDDSTDDS一般是指經皮遞藥新劑型：一般是指經皮遞藥新劑型：即貼劑即貼劑第二節第二節 藥物經皮吸收藥物經皮吸收l 1.1.皮膚的結構和擴散途徑皮膚的結構和擴散途徑 1015um 皮膚結構模式圖皮膚結構模式圖 角質層磚泥結構示意角質層磚泥結構示意 50-100um3-5mm1-2mm皮下組織吸收屏障：吸收屏障：角質層角質層途徑：細胞間隙類脂途徑：細胞間隙類脂 皮膚附屬器：毛囊、皮脂腺、汗腺皮膚附屬器：毛囊、皮脂腺、汗腺 （大分子，離子型藥物）（大分子，離子型藥物）貼劑的主要結構與分類貼劑的主要結構與分類 液

5、態填裝及密封袋壓敏膠為貯庫有限速膜膜控型骨架型黏膠分散型分為四類：分為四類：微貯庫型二、經皮傳遞制劑常用材料二、經皮傳遞制劑常用材料（一）壓敏膠（一）壓敏膠（Pressure Sensitive Adhesive, PSAPressure Sensitive Adhesive, PSA） （二）骨架、貯庫和其它構件材料（二）骨架、貯庫和其它構件材料 （三）滲透促進劑（三）滲透促進劑（enhancerenhancer）（一）壓敏膠l 壓敏膠（壓敏膠（PSAPSA）是）是壓敏性膠粘劑壓敏性膠粘劑的簡稱。的簡稱。l 壓敏膠的粘結兼有液體和固體兩種性質，是一種壓敏膠的粘結兼有液體和固體兩種性質，是一種

6、粘彈體粘彈體。l 粘附的本質是分子間借助于范德華力的一種吸引力。粘附的本質是分子間借助于范德華力的一種吸引力。l 分三類：分三類： 硅酮、硅酮、 丙烯酸酯、丙烯酸酯、 聚異丁烯聚異丁烯 （二）骨架、貯庫和其它構件材料（二）骨架、貯庫和其它構件材料 l 目前用作透皮裝置組件的聚合物有：目前用作透皮裝置組件的聚合物有： 聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯，乙烯聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/ /醋酸乙烯共聚物，醋酸乙烯共聚物，硅橡膠，醫用醋酸纖維素超微孔膜，聚氨酯硅橡膠，醫用醋酸纖維素超微孔膜，聚氨酯（chronofilmchronofilm）等等，）等等， 藥物制造廠名商品 名構成類型背襯層材料貯庫或骨架

7、材料控釋膜材料膠粘劑防粘層包裝硝酸甘油Alza/Ciba-GeigyTransderm-Nitro貯庫型藥袋封閉肉色的鋁塑復合膜硝酸甘油的硅油混懸液乙烯/醋酸乙烯共聚物硅橡膠氟碳聚酯薄膜鋁箔硝酸甘油KeyNitro-Dur I整體型鋁箔-紙復合膜聚維酮-聚乙烯醇 鋁箔及紙復合物紙東莨菪堿Alza/Ciba-GeigyTransderm-Scop貯庫肉色鋁-聚酯復合膜液體石蠟及聚異丁烯骨架礦物油浸潤的多孔聚丙烯聚異丁烯壓敏膠 鋁箔可樂定Alza/BochringerCatapres-TTS貯庫肉色聚酯液體石蠟-微粉硅膠-聚異丁烯 聚異丁烯壓敏膠聚酯薄膜鋁箔雌二醇Alza/Ciba-GeigyEs

8、traderm貯庫透明的聚酯聚乙烯復合膜乙醇乙烯/醋酸乙烯共聚物聚異丁烯壓敏膠 鋁箔睪酮AlzaTestoderm整體聚酯乙烯/醋酸乙烯共聚物乙烯/醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯 鋁箔市售的透皮吸收制劑和構件材料市售的透皮吸收制劑和構件材料 （三）滲透促進劑l 滲透促進劑（滲透促進劑（enhancersenhancers） 是指能可逆地改變皮膚角質層的屏障功能，又不損傷是指能可逆地改變皮膚角質層的屏障功能，又不損傷任何活性細胞的化學物質。任何活性細胞的化學物質。l 理想的滲透促進劑應無藥理活性、無毒、無刺激性、理想的滲透促進劑應無藥理活性、無毒、無刺激性、無致敏性，與藥物、基質和皮膚有良好的相容性，無

9、無致敏性，與藥物、基質和皮膚有良好的相容性，無嗅無味。嗅無味。 類 型舉 例作 用 機 制亞砜類亞砜類二甲基亞砜，癸基甲基亞砜角質層細胞內蛋白質變性；破壞角質層細胞間脂質的有序排列；脫去角質層脂質和脂蛋白吡咯酮類2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮低濃度分配進入角蛋白，高濃度影響角質層脂質流動性并促進藥物在角質層的分配；增加角質層的水含量月桂氮艸酮月桂氮艸酮月桂氮月桂氮 酮酮滲入皮膚角質層，降低細胞間脂質排列的有序性；脫去細胞間脂質形成孔道；增加角質層含水量；降低角質層脂質的相轉變溫度脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸異丙酯，癸二酸二乙酯滲入角質層脂質，影響其有序排列；降低角質層脂質雙分子層的相轉變溫度；

10、引起角質層脂質固-液相分離和晶型轉變；增加藥物在角質層的分配表面活性劑月桂醇硫酸鈉，泊洛沙姆使角質層脂質排列無序化；乳化皮膚表面脂質，改善藥物在角質層分配醇類乙醇，異丙醇，正十二醇作為溶劑增加藥物在角質層的溶解度；脫去角質層脂質；滲入角質層脂質，影響其排列的有序性多元醇類丙二醇，丙三醇使角蛋白溶劑化，占據蛋白質的氫鍵結合部位，減少藥物-組織間結合；增加并用的其他滲透促進劑在角質層的分配萜烯類桉樹腦，d-苧烯促進藥物在角質層的擴散；破壞角質層細胞間脂質屏障；提高組織電導率，打開角質層極性孔道；增加藥物從基質向角質層的分配胺類尿素促進角質層水化，在角質層形成親水性孔道；破壞角質層脂質結構酰胺類二甲

11、基甲酰胺，二甲基乙酰胺低濃度時分配進入角蛋白區，高濃度時影響角質層脂質的流動性環糊精類環糊精，2-羥丙基-環糊精將藥物形成包合物，提高溶解度，并可把藥物分子傳遞到皮膚表面磷脂類卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺促進藥物從基質中釋放，增加藥物在皮膚中的擴散；作用于角質層細胞膜脂質，改善其滲透性 滲透促進劑一覽表滲透促進劑一覽表 三、三、TDDSTDDS制劑的設計和制備制劑的設計和制備 （一）處方前研究及一些重要考慮（一）處方前研究及一些重要考慮 l 總劑量總劑量 ：即可被利用于全身作用的總量即可被利用于全身作用的總量 （以應用劑量被吸收的百分數表示（以應用劑量被吸收的百分數表示）l 表面積

12、表面積：表面積增大，透皮吸收量增大表面積增大，透皮吸收量增大 一般不易超過一般不易超過40cm40cm2 2，l 濃度濃度 ：單位面積的藥物含量。單位面積的藥物含量。 皮膚具有吸收飽和性，產品具有濃度的限制。皮膚具有吸收飽和性，產品具有濃度的限制。l 用藥時間用藥時間：用藥時間長，吸收率大，：用藥時間長，吸收率大， 吸收部位的汗液和細菌的繁殖限制了用藥時間吸收部位的汗液和細菌的繁殖限制了用藥時間 一般一日一次，少數一般一日一次，少數7 7日一次。日一次。（二）貼劑的生產工藝（自學） l 連續性涂布層合生產工藝連續性涂布層合生產工藝l 添裝密封袋生產工藝添裝密封袋生產工藝四、經皮吸收的影響因素四

13、、經皮吸收的影響因素 l （一）藥物的固有性質（一）藥物的固有性質l （二）輔料和材料的組成和性質（二）輔料和材料的組成和性質l （三）皮膚的結構和生理特性（三）皮膚的結構和生理特性（一）藥物的固有性質（一）藥物的固有性質 l 水和類脂中的溶解度（應大于水和類脂中的溶解度（應大于1mg/ml1mg/ml）l 分子量小于分子量小于400400，熔點低于，熔點低于9393，l 飽和水溶液中的飽和水溶液中的pHpH在在5 59 9之間，之間，l 較高的油水分配系數，使其有利于藥物離開基質而進入皮較高的油水分配系數，使其有利于藥物離開基質而進入皮膚，膚，理想藥物的辛醇理想藥物的辛醇/ /水的分配系數的

14、對數值水的分配系數的對數值 （loglogP P辛醇辛醇/ /水水）在在1 14 4之間。之間。l 藥物劑量不宜過大，藥物劑量不宜過大， 一般每日劑量多于一般每日劑量多于10mg10mg，要達到透過治療量是很困難的，要達到透過治療量是很困難的 最理想的每日劑量以最理想的每日劑量以不超過不超過5mg5mg為易為易。 （二）輔料和材料的組成和性質（二）輔料和材料的組成和性質l 基質對藥物透皮吸收有一定的影響，基質對藥物透皮吸收有一定的影響，l 凡容易貼敷在皮膚的表面，使制劑與皮膚緊密接觸，凡容易貼敷在皮膚的表面，使制劑與皮膚緊密接觸， 容易與皮膚相容者都能增加藥物的透皮吸收容易與皮膚相容者都能增加

15、藥物的透皮吸收l 相對藥物的理化性質來說，基質的影響是比較微小的，相對藥物的理化性質來說，基質的影響是比較微小的，l 一般而言，一般而言，油脂性基質是水蒸發的屏障油脂性基質是水蒸發的屏障， 可增加皮膚的水化作用，從而有利于經皮吸收。可增加皮膚的水化作用，從而有利于經皮吸收。 2.2.皮膚的水化皮膚的水化l 角質層水化能角質層水化能增加物質進入皮膚的透過率，增加物質進入皮膚的透過率，l 這可能是由于表皮組織軟化，孔穴直徑增大而導致這可能是由于表皮組織軟化，孔穴直徑增大而導致“海綿海綿”現象，從而有利于藥物通過。現象，從而有利于藥物通過。l 若以水性物質為基質再加以繃帶包封，則有利于角質若以水性物

16、質為基質再加以繃帶包封，則有利于角質層的水化作用，可以增加藥物的經皮滲透率。層的水化作用，可以增加藥物的經皮滲透率。 五、經皮滲透性的實驗方法五、經皮滲透性的實驗方法 （一）體外滲透性實驗薄膜（一）體外滲透性實驗薄膜 l 1 1、聚合物薄膜：大孔膜、納米膜、無孔膜、聚合物薄膜：大孔膜、納米膜、無孔膜 l 2 2、動物皮膚：大鼠、豚鼠和家兔（滲透性大）、動物皮膚：大鼠、豚鼠和家兔（滲透性大） 小豬、猴（與人相近）小豬、猴（與人相近） 體外通透性及滲透性實驗實驗裝置：實驗裝置：l 水平式擴散池水平式擴散池l 立時擴散池立時擴散池l 流通擴散池流通擴散池體外通透性及滲透性實驗l 參數：穩態速率與滲透系數參數：穩態速率與滲透系數 l l J=dM/Adt=KpC Kp=J/C; Kp=DP/hJ=dM/Adt=KpC Kp=J/C; Kp=DP/hl dM/dt=AKp( dM/dt=AKp(C)C)l （三）透皮吸收貼劑生物利用度的測定（三）透皮吸收貼劑生物利用度的測定 l BA=(AUC)BA=(AUC)TDDSTDDS/(AUC)iv/(AUC)ivt/hQ斜率=J六、透皮吸收制劑