1、1 第二章第二章 外源化學物在體內的外源化學物在體內的 生物轉運與轉化生物轉運與轉化 （Disposition of Xenobiotics）2掌握毒物在體內的來蹤去路掌握毒物在體內的來蹤去路掌握生物轉化反應及意義掌握生物轉化反應及意義熟悉毒物在體內的分布與貯存熟悉毒物在體內的分布與貯存了解毒物動力學了解毒物動力學 【目的要求目的要求】3生物轉運與轉化概況生物轉運與轉化概況吸收、分布與貯存、排泄吸收、分布與貯存、排泄 代謝轉化反應及意義代謝轉化反應及意義 【內容內容】4吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代謝代謝(Metabolism)排泄排泄(Excretio

2、n)ADME過程過程生物轉運生物轉運-吸收、分布與排泄吸收、分布與排泄 生物轉化生物轉化代謝變化代謝變化5 生物膜和生物轉運生物膜和生物轉運外源化學物的體內過程外源化學物的體內過程接觸接觸接觸接觸排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代謝代謝吸收吸收分布分布排泄排泄 外源化學物在體內的動態過程外源化學物在體內的動態過程6生物轉運（生物轉運（biotransport）: 是指外是指外源化學物主要依據物理學規律，本身不源化學物主要依據物理學規律，本身不發生化學結構改變，從接觸部位吸收，發生化學結構改變，從接觸部位吸收，轉運進入血液、再轉運至組織與臟器、轉運進入血液、再轉運至組織與臟器、最終轉運到排泄器官離開

3、機體過程最終轉運到排泄器官離開機體過程7生物轉化（生物轉化（biotransformation）：）：是指外源化學物的代謝變化過程，即外是指外源化學物的代謝變化過程，即外源化學物在代謝器官由一系列酶介入，源化學物在代謝器官由一系列酶介入，發生化學結構的改變的過程發生化學結構的改變的過程 8化學毒物的固有毒性和接觸量化學毒物的固有毒性和接觸量化學毒物或其活性代謝物在靶器管內的化學毒物或其活性代謝物在靶器管內的濃度和持續時間濃度和持續時間后者與化學毒物在體內的后者與化學毒物在體內的ADME過程有關過程有關化學毒物對機體的毒性作用，化學毒物對機體的毒性作用，一般取決于兩個因素一般取決于兩個因素9研究

4、研究ADME過程的意義過程的意義了解毒物在體內的過程了解毒物在體內的過程為急救和治療措施提供參考為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學標志和中毒診斷指標提供接觸生物學標志和中毒診斷指標為中毒機理研究提供線索為中毒機理研究提供線索 10毒物動力學毒物動力學 (toxicokinetics) ：是指研是指研究機體對化學毒物的作用（究機體對化學毒物的作用（ADME過程）過程）和靶器官中化學毒物或其活性代謝物量和靶器官中化學毒物或其活性代謝物量的變化的變化毒物效應動力學毒物效應動力學(toxicodynamics) ：是指研究靶器官內化學毒物或其代謝物與是指研究靶器官內化學毒物或其代謝物與大分子（靶分

5、子）的作用及所引起的局部大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整體的毒性效應或整體的毒性效應11第一節第一節 生物膜和生物轉運生物膜和生物轉運 12生物膜生物膜(biomembrane)：是細胞膜是細胞膜和細胞器膜的總稱和細胞器膜的總稱v膜的脂質成分膜的脂質成分v鑲嵌在脂質中的蛋白成分鑲嵌在脂質中的蛋白成分v生物膜的多孔性生物膜的多孔性(4 nm 70 nm)一、生物膜一、生物膜(biomembrane)13組成組成脂質脂質糖糖蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等離子通道等結構結構：液態鑲嵌模型：液態鑲嵌模型功能功能隔離功能隔離功能生化反應和生命活動

6、的場所生化反應和生命活動的場所內外環境物質交換的屏障內外環境物質交換的屏障14二、化學物通過生物膜轉運的方式二、化學物通過生物膜轉運的方式簡單擴散簡單擴散膜孔擴散（濾過）膜孔擴散（濾過）主動運輸（膜泵轉運）主動運輸（膜泵轉運）易化擴散易化擴散胞吞作用胞吞作用15生物轉運生物轉運主動運輸主動運輸(active transport)被動轉運被動轉運膜動轉運膜動轉運(cytosis)簡單擴散簡單擴散(simple diffusion)易化擴散易化擴散(facilitated diffusion)濾過濾過(filtration)膜孔擴散膜孔擴散胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocy

7、tosis)胞吐胞吐(exocytosis)161.簡單擴散（簡單擴散（simple diffusion)化學物由生物膜濃度較高的一側向濃度化學物由生物膜濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側濃度達到動態較低的一側擴散，當兩側濃度達到動態平衡時，擴散即終止平衡時，擴散即終止生物膜兩側濃度差叫濃度梯度或濃度差生物膜兩側濃度差叫濃度梯度或濃度差（一）（一） 被動轉運被動轉運 （passive transport） 17（1）簡單擴散的特點）簡單擴散的特點順濃度梯度，不需要消耗能量順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發生化學反應毒物與生物膜不發生化學反應生物膜不具有主動性，是一個簡單的物生物

8、膜不具有主動性，是一個簡單的物理學過程理學過程（2）毒理學意義）毒理學意義在一般情況下，大部分外源化學物是通在一般情況下，大部分外源化學物是通過簡單擴散進行生物轉運過簡單擴散進行生物轉運18（3）影響簡單擴散的因素）影響簡單擴散的因素濃度梯度差濃度梯度差外源化學物在脂質中的溶解度外源化學物在脂質中的溶解度 脂水分配系數脂水分配系數=脂相中濃度脂相中濃度/水相中濃度水相中濃度電離或離解狀態和體液中的電離或離解狀態和體液中的pH生物膜兩側體液的蛋白質濃度和與蛋白質生物膜兩側體液的蛋白質濃度和與蛋白質結合的親合力結合的親合力19外源化學物透過生物膜上親水性孔道的外源化學物透過生物膜上親水性孔道的過程

9、依靠生物膜兩側的滲透壓梯度和液過程依靠生物膜兩側的滲透壓梯度和液體靜壓的作用體靜壓的作用2.濾過濾過(filtration)20化學物分子量的大小化學物分子量的大小:4nm孔道通過孔道通過200的分子的分子;70nm孔道通過孔道通過60000分子分子水及一些溶于水而不溶于脂質的物質，可水及一些溶于水而不溶于脂質的物質，可通過濾過完成生物轉運過程通過濾過完成生物轉運過程（1）影響因素）影響因素（2）毒理學意義）毒理學意義213.特殊轉運（特殊轉運（special transport）外源化學物先同體內某些物質（載外源化學物先同體內某些物質（載體）呈物理性結合后，再透過生物體）呈物理性結合后，再透

10、過生物膜的過程膜的過程22外源化學物透過生物膜由低濃度處向外源化學物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程高濃度處移動的過程（二）主動轉運（二）主動轉運（(active transport) 主動轉運的特點主動轉運的特點 可逆濃度梯度轉運，消耗一定的代謝能量可逆濃度梯度轉運，消耗一定的代謝能量轉運過程需要載體參加轉運過程需要載體參加23載體有一定的容量；當化合物濃度達到一定載體有一定的容量；當化合物濃度達到一定 程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限主動轉運有一定的選擇性主動轉運有一定的選擇性競爭抑制：如果兩種化合物基本結構相似，競爭抑制：如果兩種化合物基本

11、結構相似，又需要同一轉運系統時又需要同一轉運系統時24 轉運體轉運體(transporter)及其家族及其家族多種藥物抗性蛋白多種藥物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)多種抗藥性蛋白多種抗藥性蛋白(multiresistant drug protein, mrp)有機陰離子轉運多肽有機陰離子轉運多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp)有機陰離子轉運體有機陰離子轉運體(organic-anion transporter, oat)25 有機陽離子轉運體有機陽離子轉運體(organic-cation

12、 transporter, oct)核苷酸轉運體核苷酸轉運體(nucleotide transporter, nt)二價金屬離子轉運體二價金屬離子轉運體(divalent-metal ion transporter, dmt)肽轉運體肽轉運體(peptide transporter, pept) )Oat 也能轉運有機陽離子和中性離子也能轉運有機陽離子和中性離子26不易溶于脂質的化學物，利用載體由高不易溶于脂質的化學物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程濃度向低濃度處移動的過程由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動，所以不消耗代謝能量度處移動，所以不消耗

13、代謝能量由于利用載體，生物膜具有一定主動性由于利用載體，生物膜具有一定主動性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又屬于擴散性質，也可稱為促進擴散屬于擴散性質，也可稱為促進擴散4.易化擴散（易化擴散（facilitated diffusion）27胞飲和吞噬：胞飲和吞噬：液體或固體外源化學物液體或固體外源化學物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細胞內，達到轉運的目滴或較大顆粒并入細胞內，達到轉運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用為胞吞作用 胞吐作用：胞吐作用：顆

14、粒物由細胞內運出細胞的顆粒物由細胞內運出細胞的過程，稱胞吐作用過程，稱胞吐作用膜動轉運也需要消耗能量膜動轉運也需要消耗能量 5.膜動轉運（膜動轉運（cytosis transport） 28生物膜對化學物轉運的影響生物膜對化學物轉運的影響: 阻留和屏障阻留和屏障化學物對生物膜的影響化學物對生物膜的影響: 結構和功能結構和功能29 第二節第二節 吸吸 收收 （Absorption ）30吸收（吸收（absorption）：）：是指外源化學是指外源化學物經過各種途徑透過機體的生物膜進物經過各種途徑透過機體的生物膜進入血液的過程入血液的過程主要途徑：主要途徑：呼吸道呼吸道 胃腸道胃腸道 皮皮 膚膚T

15、he process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption 31肺泡生理結構和特點肺泡生理結構和特點不經過肝臟的生物轉化，直接進入體循不經過肝臟的生物轉化，直接進入體循環而分布全身環而分布全身主要通過簡單擴散主要通過簡單擴散一、經呼吸道吸收一、經呼吸道吸收氣體、蒸氣與氣溶膠經肺吸收的影響因氣體、蒸氣與氣溶膠經肺吸收的影響因素不同素不同32氣態毒物在血液中的溶解度氣態毒物在血液中的溶解度 （一）氣態毒物經肺吸收的影響因素（一）氣態毒物經肺吸收的影響因素氣態毒物的

16、濃度：氣態毒物的濃度：即毒物在吸入空即毒物在吸入空氣中的分壓（或稱張力）氣中的分壓（或稱張力）33是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達到飽和時，氣體在血液中的濃度分壓達到飽和時，氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比值。與在肺泡中的濃度之比值。 血血/ /氣分配系數越大，即溶解度越高，表氣分配系數越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。示該氣體越易被吸收。血氣分配系數血氣分配系數(blood-gas partition coefficient） 34脂水分配系數脂水分配系數 氣體在呼吸道內的吸收速度與其溶解度氣體在呼吸道內的吸收速度與其溶解度有關。在一般

17、情況下，吸收速度與溶解有關。在一般情況下，吸收速度與溶解度成正比。脂度成正比。脂/水分配系數大者吸收速度水分配系數大者吸收速度相對較高相對較高肺泡的通氣量和血流量肺泡的通氣量和血流量 肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣/ /血流比值血流比值35（二）氣溶膠毒物經肺吸收的影響因素（二）氣溶膠毒物經肺吸收的影響因素粒子大小：粒子大小：氣溶膠的直徑氣溶膠的直徑10 m者多者多數被阻留在上呼吸道，而者數被阻留在上呼吸道，而者0.1 m 則則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出，通常由于其布朗運動而隨呼氣而呼出，通常只有只有0.52 m的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡水溶性：水

18、溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達肺泡被溶解度低的氣溶膠易到達肺泡被吸收吸收 36慣性沖擊慣性沖擊 (inertial impaction):530m重力沉降重力沉降 (sedimentation):15m攔截攔截 (interception):纖維纖維,不規則顆粒不規則顆粒彌散彌散 (diffusion): 0.5m靜電沉淀靜電沉淀 (electrostatic precipitation):帶電粒帶電粒子子在毒理學中在毒理學中, 有意義的顆粒直徑為有意義的顆粒直徑為0.110 m氣溶膠中的顆粒在呼吸道氣溶膠中的顆粒在呼吸道部位積聚的機制部位

19、積聚的機制37二、胃腸道吸收二、胃腸道吸收 胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，但主要在位進行，但主要在小腸小腸吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過以通過濾過、胞飲或吞噬和主動轉濾過、胞飲或吞噬和主動轉運系統運系統38胃腸道的酸堿度胃腸道的酸堿度外源化學的分子結構及理化性質外源化學的分子結構及理化性質胃腸道的蠕動情況胃腸道的蠕動情況胃腸道中的某些物質及菌叢胃腸道中的某些物質及菌叢影響胃腸道吸收因素影響胃腸道吸收因素39肝臟的首過作用（肝臟的首過作用（fi

20、rst pass effect）：）：是指經胃腸道吸收的外是指經胃腸道吸收的外源化學物首先進人肝臟、并可在源化學物首先進人肝臟、并可在肝臟中進行代謝轉化作用肝臟中進行代謝轉化作用 40穿透階段：穿透階段：外源化學物透過皮膚表皮，外源化學物透過皮膚表皮， 即角質層的過程即角質層的過程吸收階段：吸收階段：由角質層進入乳頭層和真皮，由角質層進入乳頭層和真皮， 并被吸收入血并被吸收入血三、經皮膚吸收三、經皮膚吸收吸收方式：吸收方式：簡單擴散簡單擴散41理化性質：脂理化性質：脂/水分配系數接近于水分配系數接近于1，易，易被吸收進入血液被吸收進入血液皮膚血流速度和出汗狀況皮膚血流速度和出汗狀況皮膚完整性：

21、如皮膚破損，破壞表皮角皮膚完整性：如皮膚破損，破壞表皮角質層屏障作用，外源化學物可以直接進質層屏障作用，外源化學物可以直接進入吸收相入吸收相人體不同部位表皮的厚度不同、角質層人體不同部位表皮的厚度不同、角質層厚度不同，所以外源化學物的穿透速度厚度不同，所以外源化學物的穿透速度有別有別 經皮膚吸收的主要影響因素經皮膚吸收的主要影響因素42經眼吸收經眼吸收:局部作用先于全身作用局部作用先于全身作用經靜脈、腹腔、皮下和肌內注射經靜脈、腹腔、皮下和肌內注射 四、其它途徑四、其它途徑43 第三節第三節 分分 布布 （distribution）44分布（分布（distribution）: 是指外源化學物通

22、是指外源化學物通過吸收進入血液或其它體液后，隨血液或過吸收進入血液或其它體液后，隨血液或淋巴液流動分散到全身各組織細胞的過程淋巴液流動分散到全身各組織細胞的過程器官或組織的血流量和對外源化學物的親器官或組織的血流量和對外源化學物的親和力是影響外源化學物分布的最關鍵因素和力是影響外源化學物分布的最關鍵因素 一、外源化學物分布的毒理學意義一、外源化學物分布的毒理學意義 毒物分布的特點：毒物分布的特點：外源化學物在體內的分外源化學物在體內的分布屬不均勻分布布屬不均勻分布45 影響分布的主要因素影響分布的主要因素化學物與血漿蛋白結合化學物與血漿蛋白結合 化學物與其他組織成分結合化學物與其他組織成分結合

23、 化學物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積化學物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積 體內各種屏障的影響體內各種屏障的影響 46蓄積作用（蓄積作用（accumulation） (1) 物質蓄積物質蓄積 (2) 功能蓄積功能蓄積 二、毒物在組織中的蓄積二、毒物在組織中的蓄積47貯存庫（貯存庫（storage depot ）：）：是指進入是指進入血液的化學毒物在某些器官組織蓄積而濃血液的化學毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高度較高,如果化學毒物對這些器官組織未顯如果化學毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫示明顯的毒作用，稱為貯存庫體內的主要儲存庫體內的主要儲存庫: (1)血漿蛋白儲存庫；血漿蛋白儲存庫；(

24、2)肝、腎貯存庫；肝、腎貯存庫；(3)脂肪組織貯存庫及脂肪組織貯存庫及(4)骨骼組織貯存庫骨骼組織貯存庫48化學毒物在體內的貯存具有雙重意義化學毒物在體內的貯存具有雙重意義對急性中毒具有保護作用，可減少在靶對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器官中的化學毒物的量器官中的化學毒物的量可能成為一種游離型化學毒物的來源，可能成為一種游離型化學毒物的來源，具有潛在的危害具有潛在的危害49血腦屏障血腦屏障(blood-brain barrier)：是指是指由毛細血管內皮細胞和聚集包圍毛細血管由毛細血管內皮細胞和聚集包圍毛細血管的星形膠質細胞的軟腦膜組成的一種特殊的星形膠質細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結

25、構。的功能結構。血腦屏障的重要性血腦屏障的重要性: 在于保障血液和腦在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質的交換，阻止非組織之間的正常代謝物質的交換，阻止非需要物質的進入，從而維持腦的正常功能需要物質的進入，從而維持腦的正常功能三、特殊的屏障三、特殊的屏障50胎盤屏障胎盤屏障(blood-placental barrier)：是指位于母體血液循環系統和胚胎之間是指位于母體血液循環系統和胚胎之間的幾層細胞結構的幾層細胞結構至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。如致畸物可經過進入胚胎的特殊作用。如致畸物可經過胎盤引起胚胎畸形，有些致癌物也具有胎盤引

26、起胚胎畸形，有些致癌物也具有經胎盤致癌作用經胎盤致癌作用51大部分外源化學物透過胎盤的機理是大部分外源化學物透過胎盤的機理是簡單擴散，而胚胎發育所必需的營養簡單擴散，而胚胎發育所必需的營養物質，則通過主動轉運而進入胚胎物質，則通過主動轉運而進入胚胎 血睪屏障（血睪屏障（blood-testis barrier）血胸腺屏障血胸腺屏障(blood-thymus barrier)血房水屏障血房水屏障(blood-aqueous barrier)其他屏障其他屏障52第四節第四節 排排 泄泄 （excretion)53排泄（排泄（excretion): 是外源化學物及其是外源化學物及其代謝產物向機體外轉

27、運的過程，消除代謝產物向機體外轉運的過程，消除的過程。的過程。生物半減期生物半減期(biological half time): 簡寫為簡寫為t1/2，是指外源化學物減少一半的，是指外源化學物減少一半的時間即濃度或數量減少一半的時間時間即濃度或數量減少一半的時間54排泄的主要途徑排泄的主要途徑 經腎臟隨尿液排出經腎臟隨尿液排出 經肝臟隨同膽汁從糞便排出經肝臟隨同膽汁從糞便排出 經呼吸道隨同呼出氣體排出經呼吸道隨同呼出氣體排出乳腺乳腺汗腺、唾液腺等汗腺、唾液腺等 55主要排泄機理主要排泄機理腎小球濾過腎小球濾過腎小球簡單擴散腎小球簡單擴散腎小管主動轉運腎小管主動轉運其中簡單擴散和主動轉運更為重要

28、其中簡單擴散和主動轉運更為重要 一、經腎臟隨尿液排泄一、經腎臟隨尿液排泄 56二、經肝臟隨同膽汁排泄二、經肝臟隨同膽汁排泄外源性化學物由肝實質細胞進入膽汁而外源性化學物由肝實質細胞進入膽汁而排泄排泄外源性化學物從膽汁進入小腸后，可能外源性化學物從膽汁進入小腸后，可能有兩條去路：有兩條去路：1)直接排出體外；直接排出體外；2)腸肝腸肝循環循環57腸肝循環腸肝循環(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學物在生物轉化過程中是指部分外源化學物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式排出在形成結合物，并以結合物的形式排出在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖膽汁中；腸內

29、存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結合物水解，則使外苷酸酶，可將部分結合物水解，則使外源化學物又重新被吸收的過程源化學物又重新被吸收的過程 毒理學意義：毒理學意義：排泄速度減慢、延長生物排泄速度減慢、延長生物半減期延長、毒作用持續時間延長半減期延長、毒作用持續時間延長58其排泄速度與血其排泄速度與血/ /氣分配系數成反比，氣分配系數成反比，即血氣分配系數越大，排泄越慢即血氣分配系數越大，排泄越慢與吸收速度相反與吸收速度相反三、經肺隨呼出氣排泄三、經肺隨呼出氣排泄59隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳汁等排出汁等排出乳汁排泄具有特殊毒理學意義乳汁排泄具有特殊

30、毒理學意義四、其它排泄途徑四、其它排泄途徑6061生物轉運的毒理學意義生物轉運的毒理學意義1.吸收與毒性：吸收與毒性：進入體內毒物的量進入體內毒物的量吸收途徑吸收途徑吸收部位吸收部位622.分布與毒性分布與毒性:器官組織中毒物的量器官組織中毒物的量毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶器官器官蓄積作用對急性中毒有保護作用，但蓄積作用對急性中毒有保護作用，但又是慢性中毒的一個重要條件又是慢性中毒的一個重要條件3.排泄與毒性排泄與毒性:63 第六節第六節 毒物的生物轉化毒物的生物轉化(Biotransformation of Toxicants) 64生物轉化生物轉化 (

31、biotransformation): 又稱又稱代謝轉化，是指外源化學物在體內經過代謝轉化，是指外源化學物在體內經過一系列化學變化并形成其衍生物以及分一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產物的過程解產物的過程一、生物轉化和毒物代謝酶一、生物轉化和毒物代謝酶65 化學毒物代謝過程主要在化學毒物代謝過程主要在肝臟肝臟進行，進行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等臟、小腸、肺臟和皮膚等66代謝解毒（代謝解毒（metabolic detoxication)：外源化學物經生物學化使其毒性降低，外源化學物經生物學化使其毒性降低，易于排出體外的過程易于排出

32、體外的過程生物轉化的結果生物轉化的結果代謝活化（代謝活化（metabolic activation）：）：外源化學物經生物轉化使其毒性增強，甚外源化學物經生物轉化使其毒性增強，甚至可產生致畸、致癌效應的過程至可產生致畸、致癌效應的過程67代謝轉化的結局具有代謝解毒和代謝代謝轉化的結局具有代謝解毒和代謝活化的正（有利）負（有害）兩面性，活化的正（有利）負（有害）兩面性，掌握其正負兩重性，特別是負面作用掌握其正負兩重性，特別是負面作用對了了解中毒機制是十分重要的對了了解中毒機制是十分重要的68第一階段：第一階段：亦稱亦稱I相反應，包括氧化、還原相反應，包括氧化、還原和水解等反應。和水解等反應。 I

33、相反應涉及暴露或引入一個功能基團相反應涉及暴露或引入一個功能基團 生物轉化反應分為兩種類生物轉化反應分為兩種類型型第二階段：第二階段：亦稱亦稱II相反應，結合反應。相反應，結合反應。大多數大多數II相反應可導致外源化學物的水溶性相反應可導致外源化學物的水溶性顯著增加，且加速排泄顯著增加，且加速排泄69I相反應的類型相反應的類型氧化作用氧化作用還原作用還原作用水解作用水解作用硝基和偶氮還原硝基和偶氮還原羰基還原羰基還原含硫基團還原含硫基團還原醌還原醌還原脫鹵還原脫鹵還原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶環氧化物水化酶環氧化物水化酶70氧化作用氧化作用P-450催化氧化催化氧化脂肪族和芳香族羥化脂肪族和芳香族羥

34、化:八甲磷八甲磷雙鍵的環氧化：雙鍵的環氧化：雜原子雜原子(S-,N-,I-)氧化和氧化和N-羥化羥化雜原子雜原子(O-,S-,N-)脫烷基脫烷基氧化基團轉移氧化基團轉移 (氧化脫氨、脫硫、脫鹵素氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解酯裂解(羧酸酯、磷酸酯羧酸酯、磷酸酯)脫氫脫氫微粒體含黃素加單氧酶微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化醇、醛、酮氧化和胺類氧化71二、二、I相反應相反應（phase I biotransformation） (一）氧化作用一）氧化作用微粒體混合功能氧化酶微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶前列腺素生物合成過程中共氧化反應前列腺素生物合成過

35、程中共氧化反應72微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應微粒體混合功能氧化酶微粒體混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又稱微粒體單，又稱微粒體單加氧酶系或細胞色素加氧酶系或細胞色素P-450酶系酶系73 基本組成基本組成血紅素蛋白類：血紅素蛋白類：cyt P-450、cyt b5均含均含有鐵卟啉的結構，具有傳遞電子功能有鐵卟啉的結構，具有傳遞電子功能黃素蛋白類：黃素蛋白類：NADPH- cyt P-450還原酶還原酶和和NADH- cyt b5還原酶，主要是傳遞電還原酶，主要是傳遞電子并供電子子并供電子磷脂

36、類：磷脂類：促進上述兩類酶相互作用，具促進上述兩類酶相互作用，具體功能是對膜上各蛋白酶起固定作用，體功能是對膜上各蛋白酶起固定作用，促進底物的羥化反應或增強外源性化學促進底物的羥化反應或增強外源性化學物與物與cytp450的結合作用的結合作用74親電子劑的形成苯并苯并(a)芘芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-環氧苯并環氧苯并(a)芘芘 7,8-二羥二羥-BaP 7,8-二羥基二羥基-9,10-環氧環氧BaP P-450環氧化物水解環氧化物水解酶酶 (終致癌物終致癌物)75 P-450催化的總反應為：催化的總反應為： 底物底物(RH)+O2+NADPH+H+ 產物（產物（ROH

37、）+H2O+NADP+ P-450的催化機制共分七步，詳見下圖的催化機制共分七步，詳見下圖 P-450的催化反應過程的催化反應過程7677Cyt P450催化下面幾類氧化反應催化下面幾類氧化反應 脂肪族或芳香族碳的羥基化脂肪族或芳香族碳的羥基化雙鍵的環氧化作用雙鍵的環氧化作用 雜原子（雜原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N羥基化羥基化雜原子（雜原子（O-、S-、N-和和Si-）脫烷基作用）脫烷基作用氧化基團的轉運氧化基團的轉運酯的裂解酯的裂解脫氫作用脫氫作用78非微粒體混合功能氧化非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應酶催化的氧化反應肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些肝組織胞液、血漿和線粒體

38、中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等79前列腺素生物合成過程中共氧化反應前列腺素生物合成過程中共氧化反應在外源化學物的氧化反應中，除前述微在外源化學物的氧化反應中，除前述微粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應外，近年來又能氧化酶催化的氧化反應外，近年來又觀察到一種氧化反應，是在前列腺素生觀察到一種氧化反應，是在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時物合成過程中

39、有一些外來化合物可同時被氧化，稱為被氧化，稱為共氧化反應共氧化反應 80（二）還原反應（二）還原反應還原反應類型：還原反應類型： 硝基和偶氮還原硝基和偶氮還原羰基還原反應羰基還原反應二硫化物、硫氧化二硫化物、硫氧化物和物和N-氧化物還原氧化物還原醌還原醌還原脫鹵還原脫鹵還原毒物在體內可被還毒物在體內可被還原酶催化還原，在原酶催化還原，在哺乳動物組織還原哺乳動物組織還原反應不活躍，但在反應不活躍，但在腸道細胞內是活躍腸道細胞內是活躍的的81（三）水解作用（三）水解作用許多外源化學物，例如酯類、酰胺類和許多外源化學物，例如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水

40、解血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在中有許多水解酶，微粒體中也存在82酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶肽酶肽酶環氧水化酶環氧水化酶水解反應是許多有機磷殺蟲劑在體內的主水解反應是許多有機磷殺蟲劑在體內的主要代謝方式要代謝方式水解酶類型水解酶類型83 II相反應相反應（phase II biotransformation）結合反應結合反應(conjugation) :是進入機體的是進入機體的外源性化學物在代謝過程中與某些其它內外源性化學物在代謝過程中與某些其它內源性化學物或基團發生的生物結合反應。源性化學物或基團發生的生物結合反應。 q特別是外源性有機化合物及其含有羥基、特別是外源性有機化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環氧基的代謝物最易發生氨基、羰基以及環氧基的代謝物最易發生84在結合反應中需要有輔酶與轉移酶并消在結合反應中需要有輔酶與轉移酶并消耗代謝能量耗代謝能量結合反應的后果結合反應的后果使外源化學物分子上某些功能基團失去使外