1、長期間歇性小劑量長期間歇性小劑量HT對對絕經后婦女心腦血管的影響絕經后婦女心腦血管的影響田秦杰田秦杰 葛秦生葛秦生北京協和醫學院北京協和醫學院北京協和醫院婦科內分泌北京協和醫院婦科內分泌WHOWHO人類生殖健康培訓與研究中心人類生殖健康培訓與研究中心婦女心血管疾病的一些事實婦女心血管疾病的一些事實心血管疾病是心血管疾病是65歲以上婦女的主要死亡原因歲以上婦女的主要死亡原因婦女死于心血管疾病的數量是死于乳腺癌的婦女死于心血管疾病的數量是死于乳腺癌的6倍倍45-65歲的婦女中：歲的婦女中：1/9會發展成冠心病會發展成冠心病到到80歲，歲，1/2婦女中會發展成冠心病婦女中會發展成冠心病65歲以后，女

2、性高血壓多于男性歲以后，女性高血壓多于男性總膽固醇每下降總膽固醇每下降1%，心血管疾病的風險下降，心血管疾病的風險下降2%20022002年年WHI CEE/MPAWHI CEE/MPA結果：結果：總的相對風險和可歸因風險總的相對風險和可歸因風險事件事件總風險率總風險率 95%名義可名義可信限信限95%調節可調節可信限信限可規因風險可規因風險/ 10,000婦女年婦女年益處益處/ 10,000婦女年婦女年心血管疾病心血管疾病 1.241.00-1.540.97-1.606乳腺癌乳腺癌1.241.01-1.540.97-1.598中風中風1.311.02-1.680.93-1.847靜脈血栓栓塞

3、靜脈血栓栓塞2.111.58-2.821.26-3.5518肺栓塞肺栓塞2.131.39-3.250.99-4.568結腸直腸癌結腸直腸癌0.560.38-0.810.33-0.947髖關節骨折髖關節骨折0.670.47-0.960.41-1.105總骨折總骨折0.760.69-0.8347研究背景研究背景WHI2002夏天夏天辯證看待辯證看待1月后月后激素替代到底還做不做？健康報激素替代到底還做不做？健康報2002-8-8激素替代療法利弊談。中國婦女報激素替代療法利弊談。中國婦女報2002-8-26小劑量小劑量OC1960sHT 1980sRU4861990sGnRHaPUMCH小劑量、長期

4、、間歇小劑量、長期、間歇HTWHO/UNICEF資助資助研究簡介研究簡介2003年年11月月-2004年年12月月北京協和醫院圍絕經期女職工北京協和醫院圍絕經期女職工714人，采用人，采用HT 255人人(35.7%)，用，用5年以上者年以上者83人（人（32.5%）83人中人中74人同意參加研究人同意參加研究低劑量低劑量HT 5-31年年63人作為研究組人作為研究組以年齡為配比條件選擇以年齡為配比條件選擇78人作為對照人作為對照Gynecol Endocrinol, 2006 Nov;22(11):636-45 方方 法法 橫斷面觀察性研究橫斷面觀察性研究低劑量低劑量 HT使用方法使用方法使

5、用藥物使用藥物最大劑量最大劑量常用劑量常用劑量最小劑量最小劑量利維愛利維愛 +倍美力倍美力1.25mg,qd0.3mg,qd1.25mg,qod0.3mg,qod0.625mg, Biw0.15mg, Biw利維愛利維愛 +戊酸雌二醇戊酸雌二醇-1.25mg,qod0.5mg,qd利維愛利維愛2.5mg, Biw1.25mg,qod0.625mg,qod倍美力倍美力0.45mg,qd0.3mg,qd0.3mg,qod倍美力倍美力+安宮黃體酮安宮黃體酮0.45mg,qd2mg,qd0.3mg,qd2mg,qd0.15mg,qod1mg,qd戊酸雌二醇戊酸雌二醇0.5mg,qd-0.5mg,qod

6、戊酸雌二醇戊酸雌二醇+安宮黃體酮安宮黃體酮1mg,qd2mg,qd0.5mg,qd1mg,qd0.5mg,Biw2mg, BiwPUMC女職工女職工HT的用藥劑量的用藥劑量1/21/2劑量：劑量： 4 4例例 1/41/4劑量：劑量： 4444例例 1/40.05體重體重 60.6 6.958.48.71.6660.05BMI 24.62.424.73.20.1700.05腰圍腰圍 83.56.9 82.58.3 0.764 0.05臀圍臀圍 99.46.3 98.37.5 0.852 0.05腰臀比腰臀比 0.840.050.840.04 0.2460.05收縮壓收縮壓126.514.413

7、2.519.7 2.0070.05舒張壓舒張壓79.67.980.010.50.2700.05藥物應用比較藥物應用比較 指標指標 激素組激素組 對照組對照組 P P 降糖藥降糖藥 5/635/637/787/78 0.050.05降脂藥降脂藥 3/633/637/787/78 0.050.05降壓藥降壓藥 鈣劑和鈣劑和/ /或或VitDVitD40/6340/63 14/6314/6356/7856/78 11/7811/780.050.050.2090.209 血脂、脂蛋白、載脂蛋白血脂、脂蛋白、載脂蛋白測定測定已廣泛應用于臨床和動脈粥樣硬化已廣泛應用于臨床和動脈粥樣硬化性心血管病流行病學的

8、研究性心血管病流行病學的研究 血脂、脂蛋白血脂、脂蛋白代謝異常是冠心病代謝異常是冠心病發生的主要危險因素之一發生的主要危險因素之一 小小劑量劑量HTHT的絕經期后婦女血清中的的絕經期后婦女血清中的TCTC、LDL-CLDL-C、ApoBApoB、Apo CApo C、Apo EApo E水平比不水平比不用用HTHT的有明顯的降低的有明顯的降低 HTHT對脂代謝有明顯的有益作用對脂代謝有明顯的有益作用血脂和脂蛋白水平的下降對心血管有保血脂和脂蛋白水平的下降對心血管有保護作用，并可降低心血管事件發生和冠護作用，并可降低心血管事件發生和冠心病的發病率心病的發病率結結 果果外周動脈粥樣硬化外周動脈粥樣

9、硬化是全身動脈粥樣硬是全身動脈粥樣硬化的一種表現形式化的一種表現形式頸動脈位置表淺，頸動脈位置表淺，便于探查便于探查超聲檢測頸動脈是超聲檢測頸動脈是近年診斷和評估動近年診斷和評估動脈血管壁病變的有脈血管壁病變的有效方法效方法超聲觀察指標超聲觀察指標內內- -中膜厚度中膜厚度(IMT)(IMT)斑塊斑塊( (局部局部IMT1.2mm)IMT1.2mm)頸內動脈的峰值流速及阻力指數頸內動脈的峰值流速及阻力指數 IMT斑塊斑塊 數目數目( (單發單發/ /多發多發) )部位部位大小大小有無管腔狹窄有無管腔狹窄( (管徑狹窄程度管徑狹窄程度) )血流動力學改變血流動力學改變按性質分類按性質分類斑塊性質

10、分類標準斑塊性質分類標準穩定性穩定性 超聲分類超聲分類病理病理 超聲特點超聲特點穩定穩定 硬斑塊硬斑塊纖維纖維 等或強回聲后無聲影等或強回聲后無聲影鈣化鈣化 強回聲后伴聲影強回聲后伴聲影不穩定不穩定 軟斑塊軟斑塊脂質脂質 低回聲低回聲出血出血 混合斑混合斑混合混合成分成分混合回聲混合回聲斑塊的組織學特征斑塊的組織學特征 軟斑、混合斑為不穩定斑塊軟斑、混合斑為不穩定斑塊特點是纖維帽薄、脂質池大、局部含有出特點是纖維帽薄、脂質池大、局部含有出血血易于破裂易于破裂造成急性心腦血管事件造成急性心腦血管事件動脈粥樣硬化的消退動脈粥樣硬化的消退: :斑塊體積的縮小斑塊體積的縮小和質地變化和質地變化減少脂質

11、池，加厚纖維帽，使其鈣化或纖減少脂質池，加厚纖維帽，使其鈣化或纖維化維化 成為硬斑塊成為硬斑塊穩定斑塊穩定斑塊預防預防急急性心腦血管事件性心腦血管事件軟斑塊軟斑塊軟斑塊軟斑塊 硬斑塊（纖維斑塊）硬斑塊（纖維斑塊）硬斑塊（鈣化斑塊）硬斑塊（鈣化斑塊）混合斑塊混合斑塊內內- -中膜厚度的比較中膜厚度的比較組別組別平均值平均值(cm)激素組激素組 0.0890.022 對照組對照組 0.0930.029 P0.05斑塊數目的比較斑塊數目的比較組別組別發生率（發生率（% %） 單發（單發（% %）多發（多發（% %）激素組激素組8.78.75.9 5.9 1.8 1.8 對照組對照組 12.7 12.

12、7 10.610.62.1 2.1 P0.05斑塊性質的比較斑塊性質的比較斑塊大小的比較斑塊大小的比較斑塊厚度斑塊厚度(cm)(cm)管徑狹窄管徑狹窄(%)(%)激素組激素組 0.1910.1910.0570.05722.8822.8812.2112.21對照組對照組 0.2260.2260.073 0.073 33.0233.029.639.63P P值值0.0010.0010.050.05HTHT對內中膜的影響對內中膜的影響血管內膜厚度主要決定于內膜粥樣斑塊血管內膜厚度主要決定于內膜粥樣斑塊形成的多少形成的多少 HTHT可通過降血脂、保護內皮、促進內皮可通過降血脂、保護內皮、促進內皮細胞釋

13、放細胞釋放N0N0等因素，減少內膜脂質沉積等因素，減少內膜脂質沉積而使內膜變薄，進而減少動脈粥樣硬化而使內膜變薄，進而減少動脈粥樣硬化斑塊形成斑塊形成 HTHT對頸動脈粥樣硬化的影響對頸動脈粥樣硬化的影響曾用曾用HT5HT5年的絕經期婦女，頸動脈內年的絕經期婦女，頸動脈內- -中膜中膜厚度厚度(IMT)(IMT)較薄較薄 動脈粥樣硬化斑塊發生率明顯降低動脈粥樣硬化斑塊發生率明顯降低斑塊穩定性增強斑塊穩定性增強 斑塊厚度變小，引起血管狹窄程度減少，而斑塊厚度變小，引起血管狹窄程度減少，而且對頸總動脈分叉處影響較大且對頸總動脈分叉處影響較大對血流動力學指標影響不大，可能與粥樣斑對血流動力學指標影響

14、不大，可能與粥樣斑塊所致官腔狹窄程度塊所致官腔狹窄程度50%50%有關有關16層螺旋層螺旋CT冠狀動脈造影冠狀動脈造影平掃圖像評價冠狀動脈鈣化程度，增強平掃圖像評價冠狀動脈鈣化程度，增強掃描重建圖像評價冠狀動脈狹窄程度掃描重建圖像評價冠狀動脈狹窄程度 HT組組52例，對照組例，對照組70例例比較兩組的鈣化積分和冠狀動脈比較兩組的鈣化積分和冠狀動脈70狹窄的陽性率狹窄的陽性率 正常冠脈正常冠脈前降支近段閉塞前降支近段閉塞兩組冠狀動脈兩組冠狀動脈70%狹窄狹窄的陽性率的比較的陽性率的比較 HT組冠脈組冠脈70%狹窄陽性率狹窄陽性率9.6(5/52)，對照組陽性率對照組陽性率24.3(17/70)H

15、T組陽性率低于對照組，兩組間差別有組陽性率低于對照組，兩組間差別有顯著意義顯著意義(2=4.344，P=0.037)激素組與對照組按年齡分段比較冠脈激素組與對照組按年齡分段比較冠脈70狹窄陽性率（狹窄陽性率（n=122 )年齡分段年齡分段（歲）（歲） 激素組激素組 （n=52） 對照組（對照組（n=70） 例數例數70狹窄例狹窄例數數()例數例數70狹窄例狹窄例數數() 60 8 0 (0.0)90 (0.0)60-64 131 (7.7)132 (15.4)65-69121 (8.3)206 (30.0)70193 (15.8)289 (32.1)合計合計525 (9.6)7017 (24.

16、3)激素組與對照組冠脈激素組與對照組冠脈70狹窄陽性率（）比較狹窄陽性率（）比較兩組冠狀動脈兩組冠狀動脈70%狹窄的陽性率的比較狹窄的陽性率的比較兩組兩組70%狹窄的陽性率隨年齡增長狹窄的陽性率隨年齡增長而增加而增加ht組陽性率隨年齡增長而增加的趨組陽性率隨年齡增長而增加的趨勢緩于對照組勢緩于對照組60歲兩組陽性率都為歲兩組陽性率都為0，60歲的歲的各個年齡段兩組差別明顯，激素組各個年齡段兩組差別明顯，激素組陽性率都低于對照組陽性率都低于對照組兩組冠狀動脈鈣化積分比較兩組冠狀動脈鈣化積分比較兩組平均鈣化積分隨年齡增長而增加兩組平均鈣化積分隨年齡增長而增加HT組平均鈣化積分隨年齡增加的趨勢緩組平

17、均鈣化積分隨年齡增加的趨勢緩于對照組于對照組在各個年齡段，在各個年齡段，HT組平均鈣化積分都低組平均鈣化積分都低于對照組，于對照組，60歲以后兩組差別明顯歲以后兩組差別明顯激素組與對照組按年齡分段比較平均鈣化積分激素組與對照組按年齡分段比較平均鈣化積分動脈粥樣硬化病變在組織學上分型動脈粥樣硬化病變在組織學上分型 分型分型 組織學特征組織學特征 I型型孤立的泡沫細胞孤立的泡沫細胞 可逆可逆II型型大量泡沫細胞形成細胞層大量泡沫細胞形成細胞層 III型型前粥瘤前粥瘤IV型型粥瘤粥瘤 不可逆不可逆V型型纖維粥瘤纖維粥瘤 VI型型復雜病變：潰瘍、裂隙、復雜病變：潰瘍、裂隙、出血、血栓出血、血栓 VII

18、型型鈣化病變鈣化病變 VIII 型型纖維病變纖維病變 、型屬于早期病變型屬于早期病變 ，型是介于早期和型是介于早期和進展期中間的病變進展期中間的病變 ，型以后都屬于進展期型以后都屬于進展期病變病變 、型病變可能逆轉為正常型病變可能逆轉為正常，病變進，病變進入進展期后無此可能入進展期后無此可能 動物試驗中動物試驗中, 雌激素對血管壁的作用必須依賴雌激素對血管壁的作用必須依賴健康健康的血管內皮的血管內皮 提示雌激素對動脈粥樣硬化的提示雌激素對動脈粥樣硬化的預防預防可能比治可能比治療更有效療更有效 60歲歲兩組兩組70%狹窄陽性率和平均鈣化積分狹窄陽性率和平均鈣化積分差別不明顯差別不明顯60歲以后歲

19、以后兩組差別明顯，各個年齡段，激素兩組差別明顯，各個年齡段，激素組組70%狹窄陽性率和平均鈣化積分都低于對狹窄陽性率和平均鈣化積分都低于對照組照組提示提示HRT早期早期開始，開始，60歲以前歲以前如何保護心血管系統？如何保護心血管系統？粥樣斑塊從血管內皮損傷處開始逐漸形成粥樣斑塊從血管內皮損傷處開始逐漸形成低劑量雌激素有保護血管內皮的功能低劑量雌激素有保護血管內皮的功能可推遲動脈粥樣硬化斑塊的形成而保護可推遲動脈粥樣硬化斑塊的形成而保護心血心血管系統管系統要達到保護心血管系統要達到保護心血管系統使用使用HTHT應該在粥樣斑塊形成之前應該在粥樣斑塊形成之前即在絕經早期開始，約在即在絕經早期開始，

20、約在6060歲之前歲之前若已形成到病理若已形成到病理IVIV級將難以逆轉級將難以逆轉性激素替代療法性激素替代療法 6363例的開始服藥年齡與分布例的開始服藥年齡與分布12(19.0%)3(4.8%)13(20.6%)16(25.4%)15(23.8%)4(6.3%)02468101214161845454950545559606465開始服藥年齡服藥人數16(25.4%)31(49.2%)10(15.9%)6(9.5%)05101520253035591014151920服藥年限服藥人數性激素替代療法性激素替代療法6363例的服藥年數與分布例的服藥年數與分布 WHI EPT每每10 000婦女

21、年兩個年齡段婦女年兩個年齡段臨床事件的比較（臨床事件的比較（2005年發表）年發表）事件事件5059歲歲7079歲歲EP/安慰劑安慰劑差值差值EP/安慰劑安慰劑差值差值冠心病冠心病 22/175 78/5523卒中卒中 14/104 61/4813髖骨折髖骨折 1/32 33/4815全部骨折全部骨折111/14130224/28561結腸癌結腸癌 4/51 14/2814乳腺癌乳腺癌31/265 54/4113WHI ET每每10 000婦女年兩個年齡段婦女年兩個年齡段臨床事件的比較（臨床事件的比較（2005年發表）年發表）事件事件5059歲歲7079歲歲E/安慰劑安慰劑差值差值E/安慰劑安

22、慰劑差值差值冠心病冠心病14/241088/844卒中卒中16/16 071/5714髖骨折髖骨折 4/1332/5220靜脈血栓靜脈血栓15/13240/2812結腸癌結腸癌7/12532/1517乳腺癌乳腺癌21/29832/34 2HT與冠心病與冠心病WHI與護士健康研究（與護士健康研究（NHS）（）（3055歲）歲）NHS E+PT RR = 0.72 (95% CI 0.560.92) ET RR = 0.66 (95% CI 0.540.80)WHI重新分析：重新分析： 在絕經過渡期和絕經早期不增加冠心病危險在絕經過渡期和絕經早期不增加冠心病危險 E+PT RR = 0.90 (9

23、5% CI 0.621.29) ET RR = 0.87 (95% CI 0.691.10)“治療窗口治療窗口”理論理論長期小劑量長期小劑量HTHT與認知功能與認知功能老年性癡呆與認知功能受損老年性癡呆與認知功能受損MRIMRI：雙側海馬體積：雙側海馬體積老年性癡呆老年性癡呆(AD)(AD)篩查篩查ADAD的易感基因的易感基因( (ApoE3/4) )認知評價認知評價 2, 3, 4 4等位基因，等位基因，AD發發病風險增加病風險增加23倍，攜帶兩個倍，攜帶兩個 4等位基因，等位基因，AD發發病風險增加病風險增加8倍倍 兩組之間的等位基因頻數兩組之間的等位基因頻數組別組別等位基因的頻數等位基因

24、的頻數 23 4對照組對照組 (n)1317017(%)（6.5）（85）（8.5）HT組組 (n)714415(%)（4.2）（86.7）（4.2） 0.4060.028*0.2020.017* 0.2030.011*14HRTs0.3690.0310.1830.0160.1860.01611ControlsTotalLRThe ratio of hippocampus volume to volume of brainnGroup長期低劑量長期低劑量HT對攜帶對攜帶AD易感易感apoE等等位基因的受試者腦海馬體積的影響位基因的受試者腦海馬體積的影響對照組、對照組、HT組和組和AD腦海馬形態

25、學差異腦海馬形態學差異 ApoE4 Pingping Zuo,et al. Acta Pharmacol Sin, 2007結果結果有有ADAD易感基因易感基因ApoE4ApoE4婦女的婦女的海馬海馬MRIMRI顯示，顯示，HTHT組的左側和組的左側和右側海馬體積均大于對照組右側海馬體積均大于對照組（p0.05)p0.05)HTHT對絕經后婦女對絕經后婦女外周苯二氮卓受體的影響外周苯二氮卓受體的影響外周型苯二氮卓受體（外周型苯二氮卓受體（PBRsPBRs）廣泛存在于中樞神經）廣泛存在于中樞神經系統、外周腎上腺組織和心、肝、腎等器官系統、外周腎上腺組織和心、肝、腎等器官PBRsPBRs位于線粒體

26、的外膜上，主要功能是將膽固醇等位于線粒體的外膜上，主要功能是將膽固醇等甾體從線粒體外轉運到線粒體內膜上，因此是控制甾體從線粒體外轉運到線粒體內膜上，因此是控制激素合成的關鍵性限速的功能蛋白激素合成的關鍵性限速的功能蛋白由于由于PBRPBR參與了甾體合成，因此它對內分泌的改變參與了甾體合成，因此它對內分泌的改變及應激較為敏感及應激較為敏感實驗表明急性應激會導致血小板實驗表明急性應激會導致血小板PBRPBR密度增加密度增加 ，而，而慢性應激則會使其處于較低的水平慢性應激則會使其處于較低的水平*010020030040050060050606570AgePBRs（fmol/mg protein）ControlHRT血小板膜上