1、 沈陽二四 醫院生殖中心總負責人、院長、醫學博士，主任醫師，遼寧省醫學會生殖分會副主任委員，先后畢業于中國醫科大學和加拿大圭爾夫大學，師從加拿大Research Chair: Allan King.。在圭爾夫學習階段，完成10篇國際論文，其中6篇在國際核心雜志發表。2012-2014任國際亞太地區生殖醫學會華人首席代表，遼寧省生殖專家組成員、沈陽生殖醫學分會委員、沈陽市醫療事故鑒定專家組成員、沈陽醫師協會常務理事；被遼寧省人力資源和社會保障廳等六部門評為遼寧省第五批“百千萬人才工程”千人層次人選，被市衛生局推薦為第二批“遼寧省領軍人才”。從事生殖實驗室及臨床工作多年。是東北首例卵胞漿內單精子注

2、射、體外受精胚胎移植專家組成員。卵泡發育過程中卵泡發育過程中FSHFSH及及LHLH的作用的作用 沈陽二四醫院沈陽二四醫院 劉新宇劉新宇 2過去過去3030年我們取得了什么成果？年我們取得了什么成果？5%-10% LBR10%-24% LBR24%-40% LBRThomas Rate, 阮祥燕，Alfred O. Mueck(2014). Focused hot topics in reproductive. Endocrinology.人民衛生出版社是什么推動了生殖醫學的發展？是什么推動了生殖醫學的發展？對對Gn在女性生理周期中作用逐步認知在女性生理周期中作用逐步認知生殖內分泌學的發展歷史

3、生殖內分泌學的發展歷史Thomas Rate, 阮祥燕，Alfred O. Mueck(2014). Focused hot topics in reproductive. Endocrinology.人民衛生出版社Crowe, Cushing, Homans1910年年Zondek 1926年年Zondek 1929年年女性生殖系統女性生殖系統垂體后葉垂體后葉垂體前葉垂體前葉E2、PE2、P 負反饋負反饋 負反饋負反饋女性內分泌系統女性內分泌系統Matzuk M.M. Nat Med. 2008 November ; 14(11): 11971213.卵巢與女性生育2. F. J. Broe

4、kmans et al. Endocr. Rev. 2009年齡與生殖力YALE JOURNAL OF BIOLOGY AND MEDICINE 71 (1998), pp. 367-381.兩細胞兩促性腺激素學說：兩細胞兩促性腺激素學說：1959 年Falck提出的 “兩種細胞-兩種促性腺激素”學說,提出了FSH與LH協同作用促進卵泡正常發育和成熟,而且明確了在LH活性影響下,卵泡膜細胞把膽固醇轉化為雄激素,產生的雄激素轉移到顆粒細胞內,在FSH的作用下轉化為E2(芳香化酶)。卵泡生長發育與FSH及LH的作用洪新壬 劉超斌. 中華臨床醫師雜志. 2012 (2);6 (3 ):558-561

5、.Fleming R, Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online. 2010;21:446 449.Thomas Rate, 阮祥燕，Alfred O. Mueck(2014). Focused hot topics in reproductive. Endocrinology.人民衛生出版社FSH在卵泡生長發育中的作用FSH對卵泡的作用對卵泡的作用 竇前卵泡竇前卵泡竇卵泡竇卵泡 促進顆粒細胞分裂增生促進顆粒細胞分裂增生 誘發顆粒細胞上誘發顆粒細胞上LH受體表達受體表達FSH在卵泡生長發育中的作用FSH對卵泡的作用對卵泡的作用:從FSH在女性生殖系統的

6、受體分布在女性生殖系統的受體分布分析FSH的作用要點.FSH受體受體(FSHR):存在于卵泡顆粒細胞,子宮肌層,子宮內膜表面沒有FSHR.故FSH直接促進卵泡發育，是卵泡發育的關鍵“養料”，但是不能直接作用影響子宮內膜變化。FSH主要作用主要作用“靶點靶點”卵泡顆粒細胞！卵泡顆粒細胞！ 陳雪雁，陳克銓，陳實平. 解剖學報.1999；30（3）Leao RB. Clinics. 2014;69(4):279-293.“始終如一始終如一”: 整個卵泡期通過作用于卵泡顆粒細胞表面FSHR促進卵泡發育與增長(起始作用于2-5mm的竇前卵泡，起到“募集”作用).FSH在正常卵泡期的作用機制：在正常卵泡期

7、的作用機制： FSH（內源或外源）通過作用于卵泡顆粒細胞表面（內源或外源）通過作用于卵泡顆粒細胞表面FSH受體，在卵受體，在卵泡早期作用于泡早期作用于2-5mm小竇前卵泡進行小竇前卵泡進行“卵泡募集卵泡募集”，隨后持續刺激，隨后持續刺激卵泡顆粒細胞增殖（數量和體積），并誘導顆粒細胞芳香化酶作用，卵泡顆粒細胞增殖（數量和體積），并誘導顆粒細胞芳香化酶作用，最終將雄激素轉化為最終將雄激素轉化為E2，促進卵泡生長及內膜增生。與此同時，在，促進卵泡生長及內膜增生。與此同時，在FSH作用于顆粒細胞的同時（卵泡生長），顆粒細胞表面作用于顆粒細胞的同時（卵泡生長），顆粒細胞表面FSHR數量數量增加，使卵泡進

8、一步發育（正向作用）。增加，使卵泡進一步發育（正向作用）。FSH在卵泡生長發育中的作用Leao RB. Clinics. 2014;69(4):279-293.FSH的“閾值窗”FSHFSH閾值窗的概念：閾值窗的概念：1978年Brown首先提出FSH閾值的概念，即在促性腺激素治療時，亙日巢對對FSHFSH有一個最低的劑量要求有一個最低的劑量要求，低于此閾值，即使無限地延長用藥的時間，卵泡也不會發育，也沒有雌激素的生成，而只要劑量增加到閾值以上10-30就可引起卵泡正常發育，再增加劑量只會引起卵巢過度的反應再增加劑量只會引起卵巢過度的反應，閾值代表了卵泡對閾值代表了卵泡對FSHFSH的敏感性，

9、是的敏感性，是FSHFSH敏感性的指標敏感性的指標。卵 泡體 積(mm)（閉鎖）閾值優勢化選擇募集募集窗月經FSH濃度黃體期卵泡過渡期卵泡募集的FSH閾值莊廣倫等. 現代輔助生育技術. 北京：人民衛生出版社, 2005.朱桂金,聶睿,徐蓓.生殖與避孕. 2009(2); 29(增刊）.FSH的“閾值”的作用時機FSHFSH閾值的作用時機：閾值的作用時機：FSH（內源或外源）水平必需超過一個或多個卵泡的發育閾值并維持在閾值窗水平才能實現多個卵泡同步發育，但是不是所有卵泡都是不是所有卵泡都可以接受可以接受FSHFSH的作用的作用，卵泡必須生長到一定直徑（2-5mm2-5mm）表面具有一定數量的一定

10、數量的FSHRFSHR才能接受FSH作用（內源或外源），即卵泡存在一個接受FSHFSH作用最佳發育作用最佳發育階段階段（竇前-竇卵泡），錯過了最佳發育階段會造成卵泡閉鎖。朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫學雜志.2008(12);17(6):401-404.Bayasula et al. Endocrinology. 2012;153: 28512860. Thomas Rate, 阮祥燕，Alfred O. Mueck(2014). Focused hot topics in reproductive. Endocrinology.人民衛生出版社FSHLHFSH的“閾值窗”的意義FSHFSH閾值窗的

11、意義：閾值窗的意義： 閾值代表了卵泡對FSH的敏感性。閾值窗是指閾值窗是指FSH持續在閾值以上持續在閾值以上的時間的時間，強調FSH不僅要達到一定的水平，而且要持續一定的時間（窗口期），換言之，閾值是決定卵泡是否對治療發生反應的劑量，而閾值窗持續的時間決定了優勢卵泡的數量,即“劑量決定卵泡是否發育，持劑量決定卵泡是否發育，持續時間決定卵泡發育的多少續時間決定卵泡發育的多少”。 閾值窗對促排卵周期誘發多個優勢卵泡都具有重要的指導意義。閾值窗對促排卵周期誘發多個優勢卵泡都具有重要的指導意義。卵泡發育閾值窗概念是合理應用COH的理論依據。莊廣倫等. 現代輔助生育技術. 北京：人民衛生出版社, 200

12、5.朱桂金,聶睿,徐蓓.生殖與避孕. 2009(2); 29(增刊）.FSH的“閾值窗”的意義La Marca et al. Human Reproduction Update.2014; 20（1）：124140.肖紅梅，盧光琇.生殖醫學雜志.2010(6); 19(3):185-188.朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫學雜志.2008(12);17(6):401-404.FSHFSH閾值窗的意義：閾值窗的意義：在在COHCOH過程中，過程中，FSHFSH需要穩定在需要穩定在“閾值窗閾值窗”范圍內，能夠誘發多個卵泡范圍內，能夠誘發多個卵泡同時發育（卵泡發育同步性），我們希望將同時發育（卵泡發育同步

13、性），我們希望將FSHFSH劑量控制在劑量控制在“閾值窗閾值窗”內，獲得適當數目的卵子，同時避免過度刺激及醫源性卵巢反應不良內，獲得適當數目的卵子，同時避免過度刺激及醫源性卵巢反應不良的現象發生。的現象發生。FSH在卵泡生長發育中的作用FSH“助人為樂助人為樂”的作用的作用: 卵泡顆粒細胞在FSH（內源或外源）的持續作用下顆粒細胞表面逐漸出現了LH受體，使得中晚卵泡期的顆粒細胞LH不再只接受FSH的直接作用。卵泡膜細胞顆粒細胞FSH(LH) 受體Andersen and Ezcurra. Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.洪新

14、壬 劉超斌.中華臨床醫師雜志.2012 (2); 6 (3 ): 558-561.Leao RB. Clinics. 2014;69(4):279-293.小結小結uFSHFSH是卵泡發育的基礎，是卵泡發育的基礎，FSHFSH的主要作用靶點是卵巢顆粒細的主要作用靶點是卵巢顆粒細胞，胞，u閾值窗內的閾值窗內的FSHFSH在卵泡期促進一個或多個卵泡同步發育。在卵泡期促進一個或多個卵泡同步發育。u正確的正確的FSHFSH使用時機及合理的劑量，可以幫助我們獲得合使用時機及合理的劑量，可以幫助我們獲得合適數量的卵泡同步發育的同時，提高臨床結局降低過度刺適數量的卵泡同步發育的同時，提高臨床結局降低過度刺激

15、風險。激風險。uFSHFSH作用于顆粒細胞使得中晚卵泡期顆粒細胞表面出現作用于顆粒細胞使得中晚卵泡期顆粒細胞表面出現LHLH受體，為卵泡成熟及排卵作準備。受體，為卵泡成熟及排卵作準備。正常生理周期中FSH及LH的變化女性生理周期中女性生理周期中FSH和和LH需要相互需要相互“協作協作”最終完成最終完成“排卵排卵”及內膜轉化，為胚胎桌床做準備。及內膜轉化，為胚胎桌床做準備。LH在卵泡生長發育中的作用LH對卵泡的作用：對卵泡的作用：LH受體存在于卵泡膜細胞、顆粒細胞受體存在于卵泡膜細胞、顆粒細胞（中、晚卵泡期）和子宮內膜。（中、晚卵泡期）和子宮內膜。 早卵泡期：早卵泡期：促進泡膜細胞合成分泌雄激素

16、，為雌激素促進泡膜細胞合成分泌雄激素，為雌激素生成提供底物；增加顆粒細胞對生成提供底物；增加顆粒細胞對FSHFSH敏感性。敏感性。 中、晚卵泡期：維持優勢卵泡繼續發育；誘導卵細胞中、晚卵泡期：維持優勢卵泡繼續發育；誘導卵細胞成熟，成熟，LHLH峰觸發峰觸發“排卵排卵”Leao RB. Clinics. 2014;69(4):279-293.魏楠，王新昌，袁玉蓀.生理科學. 1985;5(5):321-327.LH與卵泡膜細胞和顆粒細胞的關系LH與卵泡膜細胞與卵泡膜細胞:在早卵泡期卵泡膜細胞具有LH受體及17羥化酶的活性, LH刺激卵泡膜細胞（通過17羥化酶）合成雄激素,為顆粒細胞提供芳香化底物

17、。LHLH與顆粒細胞：與顆粒細胞：顆粒細胞表面沒有17羥化酶，不能合成雄激素，早卵泡期沒有LH受體，中、晚卵泡期優勢卵泡顆粒細胞首先出現LH受體，在FSH下降的同時接受LH補充作用，優勢卵泡免予閉鎖，繼續發育。Fleming R, Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online. 2010;21:446 449.Leao RB. Clinics. 2014;69(4):279-293.LH在卵泡發育早期的作用LH在早卵泡期的作用在早卵泡期的作用:LH和FSH對于“小于10-12mm的卵泡”的膜細胞的作用（卵泡膜細胞存在卵泡膜細胞存在LHLH受體，卵泡早期顆粒

18、細胞表面無受體，卵泡早期顆粒細胞表面無LHLH受體）受體）LH在早卵泡期早卵泡期通過作用卵泡膜細胞卵泡膜細胞使其分泌雄激素分泌雄激素，在芳香化酶的作用下分泌的雄激素進一步轉化為雌激素為雌激素合成提供底物為雌激素合成提供底物雄激素雄激素可以直接作用于卵巢顆粒細胞上雄激素受體促進卵泡發育雄激素受體促進卵泡發育,同時雄激素可以通過調節顆粒細胞FSH受體表達，增加顆粒細胞對增加顆粒細胞對FSHFSH敏感性敏感性，促進卵泡增長Fleming R et al. Reprod BioMed Online. 2010;21:446-449Sunkara et al .Human Reproduction, 2

19、012.27(3) :637640, Andersen and Ezcurra. Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.LH在卵泡發育中、晚期的作用LH在中、晚卵泡期的作用在中、晚卵泡期的作用:LH和FSH對于“大于12mm的卵泡”的膜細胞和顆粒細胞的作用（卵泡中后期，顆粒細胞LH受體生成，替代FSH部分作用，促進優勢卵泡繼續發育）維持優勢卵泡的選擇和繼續優勢化：維持優勢卵泡的選擇和繼續優勢化：卵泡中期開始，優勢卵泡顆粒細胞出現LH受體,當FSH受負反饋調節水平下降，FSH受體水平下降后，支持優勢卵泡繼續發育。LHLH在中、晚卵泡

20、期可以直接作用于卵泡顆粒細胞，產生雌、孕激素。在中、晚卵泡期可以直接作用于卵泡顆粒細胞，產生雌、孕激素。Fleming R et al. Reprod BioMed Online. 2010;21:446-449Sunkara et al .Human Reproduction, 2012.27(3) :637640, Andersen and Ezcurra. Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.LH的“閾值窗”LHLH閾值窗的概念：正常的卵泡發育過程需要最低閾值的閾值窗的概念：正常的卵泡發育過程需要最低閾值的LHLH水平。水

21、平。而LH水平超過超過卵泡發育的上限值則卵泡發育終止上限值則卵泡發育終止，由于中、小卵泡的上限值低，LH升高使中、小卵泡閉鎖。而優勢卵泡由于上限值較高，可以繼續發育，當中卵泡期的LH峰超過了優勢卵泡的上限值時，顆粒細胞的分裂被抑制，優勢卵泡停止發育，黃體化開始。在最低閾值與上限值之間的在最低閾值與上限值之間的LH水平稱為水平稱為LH窗窗。與FSH閾值窗的概念近似。自然周期的自然周期的LHLH曲線：曲線：LHLH濃度在卵泡發育晚期緩慢上升，在濃度在卵泡發育晚期緩慢上升，在8-12IU8-12IU間，排卵前出現間，排卵前出現LHLH峰峰朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫學雜志.2008(12);17(6)

22、:401-404.28正常的卵泡發育，正常的卵母細胞成熟，正常的雄激素和雌激素生成 LH 受體降調 顆粒細胞增殖受抑制 提早黃素化 卵泡生長受損 雄激素/雌激素生成不足 卵子成熟不完全LHLH上限上限LHLH閾值閾值n卵泡閉鎖、黃素化n卵子/胚胎質量不良n妨礙子宮內膜成熟nFSH用量增大用量增大,促排卵時間延長促排卵時間延長 Humaidan 2002 n受精率下降受精率下降 Esposito 2001n著床率下降著床率下降 Coppola 2003n早期流產升高早期流產升高 Westergaard 2000n活產率下降活產率下降 Lahoud 2006LH的“閾值窗”的意義LH的“閾值窗”的

23、意義LHLH閾值窗的意義：閾值窗的意義： LH水平在LH閾值窗內，卵泡生長和發育正常，顆粒細胞增殖適當和功能成熟，雌激素和雄激素正常合成，卵泡和卵母細胞完全成熟。 LH是卵泡發育過程中，所必須的激素，維持在LH閾值窗內促進卵泡發育和成熟，但是目前并不清楚合適的并不清楚合適的LH閾值濃度（尚無定論！）閾值濃度（尚無定論！），因為在用COH過程中（外源及內源性外源及內源性LH同時存在于循環同時存在于循環）發現，似乎LH“過低”或“過高”并不影響卵泡發育和妊娠率。提示在在COH過程過程中，中，LH閾值窗的意義與自然周期有所不同閾值窗的意義與自然周期有所不同。朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫學雜志.2008

24、(12);17(6):401-404.洪新壬 劉超斌.中華臨床醫師雜志.2012 (2); 6 (3 ): 558-561.隨著卵泡晚期E2分泌呈指數上升，23天內LH升高約10倍，FSH升高約4倍。女性生理周期LH分泌特點LH上升支14h，高峰14h，下降支20h；LH峰通常持續48-50h；LH在閾值濃度14-27h才能確保排卵前卵泡的成熟；脈沖式分泌：脈沖式分泌：早卵泡期：90-100min/次,中晚卵泡期：60min/次,黃體期：4h/次自然周期和卵巢刺激周期中LH水平差異32 LH閾值窗難以界定Frank Nawroth , Michael Ludwig. Womens health

25、. 2006 May;2(3):375-84.如何評價LH的“水平”？COHCOH過程中的過程中的LHLH評價方法：評價方法： 在COH過程中，內源性LH呈脈沖式分泌，同時可能有外源性LH存在，難以界定LH的閾值窗。我們在缺乏一個明確的LH標準閾值窗的同時，怎樣去判斷LH是否不足過過量？卵泡生長情況：卵泡生長情況： 在有足夠在有足夠FSH作用下的卵泡數目、直徑、生長速率。作用下的卵泡數目、直徑、生長速率。E2水平水平卵泡期的孕激素升高COHCOH過程中過程中P P值升高的可能影響因素：值升高的可能影響因素：竇卵泡情況竇卵泡情況FSH因素因素LH因素因素COH過程中過程中P值升高的意義值升高的意

26、義:早卵泡期早卵泡期P值升高值升高: 受前次周期黃體分泌的受前次周期黃體分泌的P P影響（主要）；影響（主要）；LHLH作用于卵泡作用于卵泡膜細胞，通過膜細胞，通過4 4途徑生成途徑生成P P（少量）。（少量）。晚卵泡期晚卵泡期P值升高值升高: 顆粒細胞是顆粒細胞是P值來源的主體（值來源的主體（FSH及及LH直接作用）。直接作用）。 哪個因素更加重要哪個因素更加重要?Andersen and Ezcurra. Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.Fleming R, Jenkins J.Reproductive BioMedic

27、ine Online. 2010;21:446 449.閾值窗內閾值窗內FSH促進多個卵泡同步發育及大促進多個卵泡同步發育及大量顆粒細胞增殖，在晚卵泡期分泌量顆粒細胞增殖，在晚卵泡期分泌P在前期在前期FSH作用下，晚卵泡期顆粒細胞出現作用下，晚卵泡期顆粒細胞出現LH受受體，具備了對體，具備了對LH的敏感性，在的敏感性，在LH作用下分泌作用下分泌（存在爭議）（存在爭議）晚卵泡期的孕激素提前升高晚卵泡期晚卵泡期P P值升高的主要原因：值升高的主要原因： 在“竇卵泡數”，“FSH作用”，“LH作用”當中，由于FSHFSH刺激大量的卵泡刺激大量的卵泡發育（顆粒細胞增殖）發育（顆粒細胞增殖）是晚卵泡期P

28、值升高的主要原因。LH對P的貢獻有限，存在爭議，并非晚卵泡期P值升高的主要原因（仍存在爭議）。Andersen and Ezcurra. Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.Fleming R, Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online. 2010;21:446 449.36晚卵泡期高晚卵泡期高P值升高的可能影響值升高的可能影響：在高、正常、低不同反應人群可能造成累積活產率下降Bu Z.J et al .Plos one. 2014;9(6):e100011 晚卵泡期的孕激素升高對臨床結局的可能影響晚卵泡期的孕激素提前升高的意義COH卵泡期升高的孕激素包括卵泡期升高的孕激素包括P及及17-OH孕酮孕酮, 在卵泡期17-OH孕酮甚至為P的4倍或以上，而升高的17-OH孕酮對臨床結局的影響存在爭議。Ander