1、肝病與干擾素知識講解北京京科肝泰醫院肝臟的位置肝臟的功能清除或轉化有毒物質: 氨 膽紅素 激素 藥物 毒素 貯藏功能: 葡萄糖 脂溶性維生素 葉酸 維生素B12 銅 鐵調節功能: 調節血糖 膽固醇合成和分泌: 白蛋白 凝血因子 轉運蛋白 膽固醇 膽汁 葡萄糖 補體引起肝臟炎癥的原因肝炎肝炎病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一組以肝損害為主的傳染病多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、可有黃疸（無癥狀感染，常見）病理變化：肝臟炎癥和壞死為主。不同傳播途徑： 甲型、戊型 糞口 途徑傳播 乙型、丙型、丁型血液、體液為主（胃腸外途徑傳播）不同的預后

2、： 甲、戊型急性；乙、丙、丁型慢性，肝硬化和肝細胞癌。 病毒性肝炎在我國危害極大我國乙肝病毒感染者逾1.21.2億 10%10%乙型肝炎患者近3 3千萬每年近 3030萬 人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我國各類傳染病中發病率最高This Khmer woman died of hepatoma, four months after arriving in a refugee camp in Thailand.二、病毒性肝炎的治療二、病毒性肝炎的治療治療原則：治療原則：在一般對癥支持治療的基礎上，有效的抗病在一般對癥支持治療的基礎上，有效的抗病 毒治療是關鍵。毒治療是關鍵。治療的最高目標（不是唯一

3、目標）：乙肝治療的最高目標（不是唯一目標）：乙肝HBV DNA陰陰轉，轉， 肝臟病理改變恢復，病情穩定；丙肝肝臟病理改變恢復，病情穩定；丙肝HCVRNA轉陰。轉陰。常用藥物 -干擾素（干擾素（INF- ）拉米夫定拉米夫定(Lamivudine)（賀普丁）（賀普丁）阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋FDA批準批準（一）慢性乙肝的抗病毒治療（一）慢性乙肝的抗病毒治療（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療 目前國際公認的藥物： INF- 宜大劑量、長療程（612個月） 療 效 急性丙肝的抗病毒治療與利巴韋林合用可能提高療效 干擾素是人和動物

4、細胞受到適宜的刺激產生的一種微量的、具有高度生物學活性的糖蛋白。自發現以來, ,由于其廣譜抗病毒活性、抗腫瘤作用以及強大的免疫調節活性而成為免疫學、病毒學、細胞學、分子生物學、臨床醫學、腫瘤學等相關領域的研究熱點。干擾素的分類及一般特性 在20世紀60年代,人們根據IFN的來源以及其對酸耐受程度將干擾素分為型和型2類。迄今為止,型干擾素已發現IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-6種類型,而型卻只發現IFN-1種。人們還發現IFN-存在著多種結構序列不同的亞型,分別命名為1、2、3、 2a、2b等,目前已鑒定IFN-的亞型至少有23種。最近新發現的IFN-被認為是一族新的干

5、擾素,國際最新分類標準里將它命名為型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-1、IFN-2和IFN-3。干擾素的分類及一般特性 干擾素的分子量為20100 kD,不能通過普通透析膜,但可通過濾器,比病毒顆粒小。干擾素一般在56、30 min不被滅活,-20可長期保存。型干擾素耐酸,在pH值為2.010.0中很穩定。型干擾素有嚴格的種屬特異性,不耐酸,不耐熱,在pH值為2.0時極易破壞,在56、30 min即被破壞。干擾素的分類及一般特性干擾素一般由150160個氨基酸組成,含17種氨基酸。干擾素的一般特性:干擾素屬于分泌性蛋白;干擾素是誘生蛋白;干擾素具有廣譜性。干擾素的分子結構 IFN-各亞型

6、均含有165166個氨基酸殘基,結構相似,無糖基,分子量約為19 kD左右,不同種屬之間的同源性為70%左右。IFN-分子含有4個半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之間形成2個分子內二硫鍵。干擾素的分子結構 IFN-主要由活化的T淋巴細胞和NK細胞產生,絲裂原以及抗原特異性刺激T細胞克隆均可產生IFN-。在蛋白質水平上,人成熟IFN-分子由143個氨基酸殘基組成,干擾素的分子結構 不同組織或細胞產生干擾素的多少以及產生干擾素的早晚與誘導物的種類有很大關系。脾、血液、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼肌等的上皮細胞和成纖維細胞。干擾素的產生機理與作用機制 干擾素的產生受細胞基因的控制,由于細胞

7、DNA中干擾素基因抑制物與干擾素基因結合,抑制復制系統,因此,通常干擾素基因處于被抑制狀態。在誘生劑的作用下,抑制解脫,干擾素操縱子開始轉錄,合成mRNA, mRNA迅速轉移至細胞漿,在核糖體上轉譯成干擾素前體,切除信號肽后,成熟的干擾素分泌到細胞外。目前已知干擾素誘生劑可分為病毒誘生劑、雙鏈RNA誘生劑(如PHA-植物血凝素、ConA-刀豆素)、代謝物誘生劑和一些病原菌等。干擾素的產生機理與作用機制干擾素不是直接與靶分子發揮作用,而首先要與靶細胞表面的受體相結合,通過信號傳遞,引發一系列特定的生化反應,刺激細胞內多種效應蛋白質分子合成,從而發揮干擾素的功能。目前所知,干擾素受體(IFNR)分

8、為2類:一類為型IFN受體,即IFN-/受體;另一類為型IFN受體,即IFN-受體。干擾素的生物學活性抗病毒作用 干擾素具有廣譜抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物質。病毒感染首先導致干擾素的產生,同時病毒感染細胞導致被感染細胞的死亡、崩解,干擾素也隨之釋放,其分子向附近擴散,并隨血液循環至全身。干擾素與周圍細胞膜上的受體結合,起著第一信號作用,活化細胞腺苷酸環化酶,促使cAMP的形成。cAMP作為第二信使,從而激活細胞內抗病毒機制,產生一組抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2-5寡腺苷酸合成酶是第二信使。干擾素的生物學活性抗病毒作用型干擾素的抗病毒作用最強,主要是通過旁分泌作用,病毒感染的細

9、胞分泌干擾素保護鄰近細胞不再受感染,即干擾素使鄰近細胞處于抗病毒狀態,而IFN-的抗病毒作用有種屬特異性。通常,作用于同一種屬的細胞時活性最強,其種屬屏障比IFN-、IFN-嚴格。IFN-能夠誘導病毒感染的細胞表達病毒抗原,增加免疫系統識別和殺傷感染細胞的能力。干擾素的生物學活性免疫調節作用干擾素具有很強的免疫調節作用,尤其是IFN-是重要的免疫調節因子。干擾素可以調節T、B淋巴細胞的免疫功能,小劑量起促進作用,大劑量起抑制作用。干擾素可增加免疫球蛋白IgG的受體表達,從而有利于巨噬細胞對抗原的吞噬和K、NK細胞對靶細胞的殺傷以及T、B淋巴細胞的激活,增強機體的免疫應答能力。干擾素的生物學活性

10、抗腫瘤作用主要表現在:抑制腫瘤的增殖,但需連續使用才有效;干擾素能改變瘤細胞表面的性能,誘發新的抗原,從而易被免疫監視系統識別并加以排斥;抑制腫瘤細胞增生;通過免疫調節,增強機體的抗腫瘤能力。干擾素的生物學活性其他生物學作用除了上述的主要功能外,干擾素還有其他的一些功能。如能抑制細胞生長,這種活性參與其對癌癥和感染的抑制作用。目前還未鑒定出由干擾素誘導產生的,直接參與抗增殖活性的基因產物,但IFN-能針對細胞周期控制體中的特異因子發生作用,包括c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白來抑制細胞的增殖。干擾素具有抑制或促進細胞凋亡的雙重活性,發揮哪種活性取決于細胞的分化狀態等因素。干擾素的應用

11、IFN-對皮膚基底細胞癌和鱗狀上皮細胞癌的根除率分別達到80%90%和97%。IFN-是干擾素中抗HBV病毒最強的,是治療丙肝的首選藥物。IFN-適于治療多發性硬化。干擾素還應用于消化道癌、肝癌、生殖道沙眼衣原體感染、表淺膀胱癌、尖銳濕疣、皮膚病、血液系統疾病、艾滋病等相關綜合治療。干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數1.0109/L和治療前血小板計數50109/L。干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥

12、史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者。干擾素的不良反應及其處理 1流感樣癥候群 表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干擾素同時服用解熱鎮痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。2一過性骨髓抑制 主要表現為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數1.0109/L，血小板50109/L，應降低IFN 劑量；12周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數 0.75109/L，血小板30109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-C

13、SF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)治療。干擾素的不良反應及其處理3精神異常 可表現為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應評估患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應，但對癥狀嚴重者，應及時停用IFN 。4干擾素可誘導產生自身抗體和自身免疫性疾病 包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數情況下無明顯臨床表現，部分患者可出現甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。 干擾素的不良反應及其處理5其他少見的不良反應 包括腎臟損害 (間質性腎炎、腎病

14、綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，發生上述反應時，應停止干擾素治療。肝臟的位置病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一組以肝損害為主的傳染病多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、可有黃疸（無癥狀感染，常見）二、病毒性肝炎的治療二、病毒性肝炎的治療治療原則：治療原則：在一般對癥支持治療的基礎上，有效的抗病在一般對癥支持治療的基礎上，有效的抗病 毒治療是關鍵。毒治療是關鍵。治療的最高目標（不是唯一目標）：乙肝治療的最高目標（不是唯一目標）：乙肝HBV DNA陰陰轉，轉，

15、肝臟病理改變恢復，病情穩定；丙肝肝臟病理改變恢復，病情穩定；丙肝HCVRNA轉陰。轉陰。常用藥物 -干擾素（干擾素（INF- ）拉米夫定拉米夫定(Lamivudine)（賀普丁）（賀普丁）阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋FDA批準批準（一）慢性乙肝的抗病毒治療（一）慢性乙肝的抗病毒治療干擾素的分類及一般特性 在20世紀60年代,人們根據IFN的來源以及其對酸耐受程度將干擾素分為型和型2類。迄今為止,型干擾素已發現IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-6種類型,而型卻只發現IFN-1種。人們還發現IFN-存在著多種結構序列不同的亞型,分別命名為1、2、3、 2a、2b等,目前已鑒定IFN-的亞型至少有23種。最近新發現的IFN-被認為是一族新的干擾素,國際最新分類標準里將它命名為型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-1、IFN-2和IFN-3。干擾素的分子結構 不同組織或細胞產生干擾素的多少以及產生干擾素的早晚與誘導物的種類有很大關系。脾、血液、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼