1、乳腺癌內分泌治療進展復旦大學腫瘤醫院乳腺外科復旦大學腫瘤醫院乳腺外科陸勁松陸勁松1復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所系統輔助治療 在手術完成后 殺滅或者抑制臨床陰性的微轉移灶 化療、內分泌、生物治療2復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所輔助內分泌治療 采用內分泌治療手段 抑制微轉移灶的增殖、復蘇3復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所歷史的回顧 1836年, Cooper 觀察到乳腺腫瘤的生長與月經周期相關。 1896年, Beatson 報道在幾個絕經前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉移灶出現了退縮。 1952年 Huggins和Bergenstal 報道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉移灶出現退縮。 Luft

2、and Olivecrona報道切除垂體后可取得上述相似的效果。 4復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所內分泌機制(B) 絕經后絕經后GNRH 類似物類似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素抗雌激素卵巢卵巢LHFSH抗雌激素抗雌激素(A) 絕經前絕經前腎上腺腎上腺雌激素雌激素雌激素雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑周圍的芳香化周圍的芳香化Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.GNRH = 促性腺激素釋放激素促性腺激素釋放激素; LH = 黃體生成數黃體生成數; FSH = 卵泡刺激

3、素卵泡刺激素5復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所在1975年所用的內分泌治療手段 卵巢的切除卵巢的切除 手術手術 ( (去勢去勢) ) 放射去勢放射去勢 雙側腎上腺切除雙側腎上腺切除 垂體切除術垂體切除術 雌激素雌激素 雄激素雄激素 孕激素孕激素 糖皮質激素糖皮質激素6復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所目前所用的乳腺癌內分泌治療手段 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑( (非選擇性非選擇性 和選擇性和選擇性) ) 選擇性雌激素受體調節劑（選擇性雌激素受體調節劑（SERMSERM） 選擇性雌激素受體下調劑（選擇性雌激素受體下調劑（SERDSERD） GHRH GHRH 激動劑和拮抗劑激動劑和拮抗劑 卵巢的切除卵巢

4、的切除 手術手術 ( (去勢去勢) ) 放射去勢放射去勢 孕激素孕激素 其它其它: :雄激素、雌激素、抗孕激素等雄激素、雌激素、抗孕激素等7復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所內分泌治療的目標 抑制或者阻斷雌激素的形成 阻雌激素的作用 下調節雌激素受體的表達8復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所SERM作用機制 選擇性雌激素受體調節劑（ SERM ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可競爭性與ER結合，結合后仍能形成二聚體，并與ERE結合。 轉錄活性僅保留了部分 其產生對抗雌激素作用還是類雌激素樣作用取決于不同組織內的共激活因子或共抑制因子的狀態9復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所三苯氧胺輔助治療的臨床試NSABP

5、B1410復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所%Years020406080100051015OVERVIEW: TAMOXIFEN 5 YEARS VS NOTRecurrences11復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所020406080100051015%YearsAll Deaths12復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所P=0.03P=0.13P=0.07Disease-Free SurvivalRelapse-Free SurvivalSurvival1009080706050%01234567Years*0123456701234567No. atrisk:56953149122953149122955

6、4529257583527472209527472209560528239No. of No. ofPts. EventsPlac569106Tam583137No. of Events3447No. of Deaths3957Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.13復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所New trials復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所14ATLAS復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所15Meta分析復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所16抗雌激素以后的選擇阻斷雌激素受體 (抗雌激素治療) 抑制雌激素的合成 (芳香化酶抑制劑)效果相似還是更好效果相

7、似還是更好? ?17復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所毒性毒性特異性特異性有效性有效性氨基導眠能氨基導眠能*法屈唑法屈唑 蘭他龍蘭他龍阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦 來曲唑來曲唑芳香化酶抑制劑的歷史皮疹等皮疹等無腎上腺功能影響無腎上腺功能影響1,000to10,000100118復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所不同芳香化酶的結構載體類抑制劑載體類抑制劑Androgen substrate非甾體類抑制劑非甾體類抑制劑氨基導眠能氨基導眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN來曲唑來曲唑NNNNCCN依西美坦依西美坦OCH2O福美斯坦福美斯坦OOHO雄烯二酮雄烯二酮O

8、O19復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所The clinical significance of these findings has not been established.Adapted by permission of the Society for Endocrinology, from Brodie A, Lu Q, Liu Y, et al. Aromatase inhibitors and their antitumor effects in model systems. Endocrine Rel Cancer. 1999;6:205-210.Effect of letrozole

9、, Anastrozole, and Tamoxifen on Tumor Growth of MCF-7 Transfected With Aromatase Gene in Nude Mice400350300250200150100500Tumor weight, mgControlFemara5 g/dP .05Anastrozole5 g/dP .05Tamoxifen3 g/dP .0520復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所腫瘤的重量的變化21復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所9366 postmenopausal women with invasive breast cancer Mean

10、age 64 years; 84% hormone receptor-positive 61% node-negative; 64% with tumour 2cm in diameter Surgery radiotherapy chemotherapyRandomisation 1:1:1 for 5 yearsARIMIDEX(n=3125)tamoxifen (n=3116)Combination(n=3125)Regular follow-up Primary trial endpoints:Disease-free survivalSafety/tolerabilitySecond

11、ary trial endpoints:Incidence of contralateral breast cancerTime to distant recurrenceTime to recurrenceOverall survival Death after recurrenceDiscontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with tamoxifen armATAC Trial DesignDisease-free Survival HR+ Patients

12、Patients (%)302520151050261825982541251624532400236123062278219621592075199518961801171114921396608547At risk:ARIMIDEXtamoxifen13.9%16.4%25.8%29.9%0123456789302520151050tamoxifen ARIMIDEXHR+HR0.8595% CI(0.76, 0.94)p-value0.003Follow-up time (years)2.5%4.1%HR+, hormone receptor-positive; HR, hazard r

13、atio;CI, confidence interval; AD, absolute differenceThe ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53AD23復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Time to Distant RecurrenceHR+ Patients261825982551253324702440239323632320226322012151204219821854180915361484636591At risk:ARIMIDEXtamoxifenPatients (%)302520151050012345678930

14、25201510507.8%9.1%13.2%15.6%Follow-up time (years)HR+HR0.8495% CI(0.72, 0.97)p-value0.0221.3%2.4%The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53tamoxifen ARIMIDEXAD24復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Contralateral Breast CancerHR+ PatientsPatients (%)54321001234567895432101.0%1.8%2.5%4.2%Follow-up time (years)HR+H

15、R0.6095% CI(0.42, 0.85)p-value0.004AD0.8%1.7%261825982541251624532400236123062278219621592075199518961801171114931396608547At risk:ARIMIDEXtamoxifenThe ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53tamoxifen ARIMIDEX25復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Death: All CausesHR+ Patients2618259825672549251125042445243223892

16、33922742227210220681911188815861551659620At risk:ARIMIDEXtamoxifenPatients (%)3025201510500123456789302520151050Follow-up time (years)HR+HR0.9795% CI(0.86, 1.11)p-value0.70The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53;AstraZeneca data on filetamoxifen ARIMIDEX26復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Fracture Episode

17、Rates Throughout the Study29842976At risk:ARIMIDEXtamoxifen28592824274526992640257224962419230622082077200017131645702659Time since randomisation (years)Annual fracture episode rates (%)tamoxifen ARIMIDEX012345678902341The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-5327復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所BIG 1-98: Des

18、ignRANDOMIZE025 YearsTamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDn=1540n=1548n=2463n=24598010 pts Primary core analysis compares letrozole (Femara) vs tamoxifen in arms A-D but excludes events and FU beyond switch at 2 y in arms C & D Initial data analysis at 25.8 months median FUF

19、U = follow-up.Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.28復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所BIG 1-98 Monotherapy UpdateMedian Follow-up 76 months*Let:Tam: breast cancer events, 321:363second (non breast) malignancy, 101:115deaths without prior cancer event, 87:8729復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所TEAM研究結果：隨訪研究結果：隨

20、訪2.75年年(33個月個月)2.75年年3.02.75年年3.0在接受治療的人群中在接受治療的人群中隨訪隨訪2.75年年，在接受治療，在接受治療人群中，阿諾新可降低人群中，阿諾新可降低17%的疾病風險！的疾病風險！TEAM研究結果：隨訪研究結果：隨訪2.75年年(33個月個月)2.75年年3.0隨訪隨訪2.75年年，阿諾新，阿諾新可降低可降低19%的遠處轉的遠處轉移風險！移風險！2-3 年年2-3 年治療研究年治療研究診斷診斷研究開始研究開始共共5年的內分泌治療年的內分泌治療Coombes, ASCO 2006.56 個月中位隨訪期個月中位隨訪期 超過超過 99% 的患者完成了治療的患者完成

21、了治療超過超過2年的治療后隨訪年的治療后隨訪End oftreatment0102030405060708090100012345Time since randomization (years)% surviving disease freeER+/未明患者未明患者Coombes, ASCO 2006.339 events2296 at risk阿諾新阿諾新他莫昔芬他莫昔芬438 events2306 at risk隨訪隨訪5年年，阿諾新，阿諾新比他莫西芬降低比他莫西芬降低25%的疾病風險！的疾病風險！IES 031結果：無病生存期DFSEnd oftreatment0102030405060

22、708090100012345Time since randomization (years)Women alive (%)Coombes, ASCO 2006.ER+/未明患者未明患者210 events2296 at risk阿諾新阿諾新251 events2306 at risk他莫昔芬他莫昔芬隨訪隨訪5年年，阿諾新，阿諾新比他莫西芬降低比他莫西芬降低17%的死亡風險！的死亡風險！IES 031結果：總生存期OSIES 031結果：減少對側和遠處復發Coombes. Lancet 2007; 369: 55970ABCSG 8研究設計手術治療手術治療隨隨機機化化分分組組他莫昔芬他莫昔芬2

23、0mg/d（2年）年）他莫昔芬他莫昔芬20mg/d（3年）年）他莫昔芬他莫昔芬20mg/d（2年）年）阿那曲唑阿那曲唑1mg/d（3年）年）轉換分析轉換分析序貫分析序貫分析Jakesz et al, Lancet 2005ABCSG 8研究入組條件 可行手術治療的絕經后乳腺癌患者（依據激素水平確定絕可行手術治療的絕經后乳腺癌患者（依據激素水平確定絕經后經后3年內）年內） 80 歲歲 雌激素受體陽性（雌激素受體陽性（ER+）和）和/或孕激素受體陽性（或孕激素受體陽性（PR+） 1級或級或2級級導管癌和小葉癌導管癌和小葉癌 乳腺改良根治術或保乳手術乳腺改良根治術或保乳手術 淋巴結手術（前哨淋巴結或

24、腋下淋巴結切除）淋巴結手術（前哨淋巴結或腋下淋巴結切除） 不允許化療不允許化療不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究ABCSG 8研究統計分析 主要終點主要終點 無復發生存期無復發生存期 RFS（局部和遠處復發病灶、對（局部和遠處復發病灶、對側乳腺癌、側乳腺癌、非復發非復發相關性死亡）相關性死亡）（不同于（不同于DFS） 次要終點次要終點 總生存期總生存期 OS（各種原因導致的死亡）（各種原因導致的死亡） 安全性分析安全性分析1111從從39013901例患者中篩選例患者中篩選總有效樣本量：總有效樣本量：37143714187187例患者未達到入組

25、標準例患者未達到入組標準18491849例患者隨機接受例患者隨機接受5 5年他莫昔芬治療年他莫昔芬治療18651865例患者隨機接受例患者隨機接受2 2年他莫昔芬序貫年他莫昔芬序貫3 3年阿那曲唑治療年阿那曲唑治療ABCSG/ARNOABCSG/ARNO聯合分析（聯合分析（SABCS 2004SABCS 2004）的結果公布）的結果公布后后IDMCIDMC建議停止研究，建議停止研究，792792例患者因此進行了轉換治療例患者因此進行了轉換治療，并包括，并包括在隨訪之中。在隨訪之中。轉換樣本：對轉換樣本：對25662566例有效樣本進行轉換分析例有效樣本進行轉換分析序貫治療樣本：對序貫治療樣本：

26、對29222922例有效的序貫治療病例進行分析例有效的序貫治療病例進行分析14531453例患者隨機接受例患者隨機接受5 5年他莫昔芬治療年他莫昔芬治療14691469例患者隨機接受例患者隨機接受2 2年他莫昔芬序貫年他莫昔芬序貫3 3年阿那曲唑治療年阿那曲唑治療根據根據IDMCIDMC，217217例他莫昔芬組患者轉而接受阿那曲唑治療例他莫昔芬組患者轉而接受阿那曲唑治療356356例患者出現乳腺癌相關事件、第二腫瘤、例患者出現乳腺癌相關事件、第二腫瘤、死亡死亡或在他莫昔芬治療的或在他莫昔芬治療的2 2年內退出年內退出根據根據IDMCIDMC，8282例他莫昔芬組患者轉而接受阿那曲唑治療例他莫

27、昔芬組患者轉而接受阿那曲唑治療924924例患者入組了例患者入組了ABCSG-16ABCSG-16研究（研究（SALSASALSA；5 5年內分泌療法年內分泌療法再隨機接受再隨機接受2 2年或年或5 5年阿那曲唑治療），對進入年阿那曲唑治療），對進入SALSASALSA的研究的研究的病例進行截尾分析的病例進行截尾分析ABCSG 8研究：無復發生存率RFS序貫樣本、交叉分析、截尾數據所有患者所有患者HR=0.815年齡年齡60歲歲 HR0.814ER和和PR低表達低表達 HR1.083ER和和PR高表達高表達 HR0.6861級級 HR0.832級或小葉癌級或小葉癌 HR0.803時間（月）時間

28、（月） 0 12 24 36 48 60 72 84 96 事件（序貫治療組）事件（序貫治療組） 18 26 19 33 20 27 20 15 15事件（他莫昔芬治療組）事件（他莫昔芬治療組） 14 26 40 35 33 30 22 10 100 12 24 36 48 60 72 84 9610.950.90.850.80.750.70.650.60.550.50.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4事件事件(序貫序貫e):202 of 1469事件事件(TAM):235 of 1452P-value(Log-Rank):0.038Cox回歸回歸:

29、HR 0.820,95% CI 0.679-0.990無復發生存率（月）無復發生存率（月）TAM 序貫序貫危險比和可信限危險比和可信限ABCSG 8研究：總生存期總樣本，交叉分析，截尾數據時間（月）時間（月）01224364860728496108120死亡（他莫昔芬組）死亡（他莫昔芬組）615162419151415842死亡（序貫治療組）死亡（序貫治療組）815222122241511111240 12 24 36 48 60 72 84 96 108 12010.950.90.850.80.750.70.650.60.550.5死亡死亡(序貫序貫): 138 of 1865死亡死亡(TA

30、M): 165 of 1843P (Log-Rank): 0.032Cox 回歸回歸: HR 0.78; 95% CI 0.62-0.98總生存期總生存期 (月月)他莫昔芬他莫昔芬 序貫序貫累計生存概率累計生存概率43BIG 1-98 Sequential Therapy Two Pairwise Comparisons LetrozoleLetrozole025TamoxifenN=3,094LetrozoleLetrozoleTamoxifen025YEARSN=3,0863 blinded armsSequential vs. letrozole monotherapyEvaluated

31、 from randomizationMedian Follow Up 71 mos.99% confidence intervals to account for multiple comparisons復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所44BIG 1-98 Sequential Treatment Disease-Free Survival復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所MA.17: Trial DesignPrimary end point: DFSSecondary end points: OS / rate of CBCancer/ safety / QOL Randomization(all

32、 patients disease-free)TamoxifenPlacebo dailyLetrozole 2.5 mg daily 5 years5 years extended adjuvant0-3monthsn=2593n=2594Goss PE et al: J Natl Cancer Inst 97:1262, 200545復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所 MA.17: Preplanned AnalysisKey Endpoints in Nodal Subgroups (n=5187) Letrozole reduced risk of recurrence by 42% DFS

33、*Distant* DFSNode* posNode* posNode* negNode negNode negNode* pos * Statistically significantHR=0.61(0.45-0.84)HR=0.45(0.27-0.75)HR=0.63(0.31-1.27)HR=0.53(0.36-0.78)HR=1.52(0.76-3.06)HR=0.61(0.38-0.98)Goss P et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262-71HR=0.58(0.45-0.76)HR=0.61HR=0.82(0.57-1.19)OS46復旦大

34、學腫瘤醫院乳腺癌研究所612182430364248Optimal Duration of letrozole - HR for DFS MA.17PlaceboLetrozoleHazard RateMonths after randomization0.520.450.350.19HRIngle J et al. Breast Cancer Res and Treat - in press47復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所后期伸展AI治療48復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所MA-1749復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所LHRHLHRH類似物激動劑類似物激動劑 “諾雷德諾雷德” 長期使用抑制腦垂體促長

35、期使用抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起黃體生成素合成，從而引起 女性血女性血清雌二醇的下降，清雌二醇的下降， 初期用藥時初期用藥時“諾雷德諾雷德”同其它同其它LHRHLHRH激動劑一樣，可暫時增加男性血清激動劑一樣，可暫時增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度。睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度。 女性患者在初次給藥后女性患者在初次給藥后2121天左右血天左右血清中雌二醇濃度受到抑制，并在以清中雌二醇濃度受到抑制，并在以后每后每2828天的治療中維持在絕經后水天的治療中維持在絕經后水平。平。50復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Discovery of ZoladexZoladexLHRHThick

36、 bonds indicate modificationsSer(But)Azgly51復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Mechanism of Action of Zoladex 252復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所諾雷德與三苯氧胺聯合應用A Meta-Analysis of Four Randomized Trials53復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ZEBRA: Trial DesignSurgery radiotherapyPre-/perimenopausal patients with node-positive early breast cancer, aged 50 years Fol

37、low-up Tumour recurrenceDeathDeath54復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ZEBRA: KaplanMeier Plot of DFS in ER+ PatientsZoladex 3.6mgCMF00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0012345678910Disease-free survival (years)Proportion alive and free of diseaseNumber of events:ER+ (n=1,189) 487Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.

38、55復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ZEBRA: Efficacy Results Overall SurvivalOverall survivalNumber ofdeathsHR95% CI p valueER+2250.990.761.280.92ER1041.771.192.630.0043(n=1,189)(n=304)Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.An HR 1.00 favours Zoladex 3.6mg56復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所CMF x 6 cyclesZoladex 3.6mg/28 days for 3

39、years PLUStamoxifen 20mg/day for 5 yearsrandomise 1:1Premenopausal women with ER+ve and/or PgR+vebreast cancerJakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2.Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110.l1,045 evaluable patientslNode+ve or nodevelIncluded 28% of all elig

40、ible patients in AustriaABCSG AC05 TrialAustrian Adjuvant Breast Cancer Trial (Zoladex 3.6mg + tamoxifen vs chemotherapy)57復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Randomized Adjuvant Trial of Tamoxifen and Goserelin Versus CMF: Evidencefor the Superiority of Treatment With Endocrine Blockade inPremenopausal Patients With Hor

41、mone-Responsive BreastCancerAustrian Breast and Colorectal Cancer Study GroupTrial 558復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ABCSG-12 試驗設計試驗設計 1999-2006年 1,803例絕經前乳腺癌患者 內分泌治療有效 (ER和/或PR陽性) I&II期, 10個淋巴結轉移 除新輔助化療外未接受其他化療 治療期: 3年59隨機分組隨機分組1 : 1 : 1: 1手術手術(+(+放療放療) )三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg 3.6 mg 每每2828天一次天一次阿那曲唑阿

42、那曲唑 1 mg/d+ 唑來膦酸唑來膦酸 4 mg 6個月一次個月一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d 三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d+ 唑來膦酸唑來膦酸 4 mg 6個月一次個月一次1999 2006年共入組年共入組1,803名患者名患者 中位隨訪中位隨訪48個月個月 2008年年3月月: 137例首次例首次DFS事件，事件，42例死亡例死亡 - 30例局部復發例局部復發 - 70例遠處轉移例遠處轉移 包括包括40例骨轉移事件例骨轉移事件 - 16 例對側乳腺癌例對側乳腺癌 - 19 例非乳腺原發腫瘤例非乳腺原發腫瘤 總計總計: 4年無病生存率年無病生存率: 92.4%; 4年總生存率年總生存率: 97.7%試驗情況試驗情況611009080706050403020100012243648607284隨機分組后的時間，月隨機分組后的時間，月無疾病生存率無疾病生存率, %風險比風險比 (95% CI)發生數發生數vs TAMP 值值ANA72/9031.096 (0.78, 1.53).593TAM65/900 Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL, USA. Abstract LBA4