1、SIRT1SIRT1與肝臟疾病關系的研究進展與肝臟疾病關系的研究進展 馬斌馬斌 李天石李天石指導老師：楊曉明楊曉明內 容 提 要概 述SIRT1與肝臟疾病SIRT1激動劑的應用小結 與 展 望SIRT1的生理作用SIRT1 （silent information regulator 1, SIRT1) ，是一種組蛋白脫乙酰酶，它能感受細胞中的能量水平，具有延緩細胞衰老、幫助細胞抵御外界應激和改善代謝的功能。概述概述 SIRT1生理作用生理作用 調控細胞周期調控細胞周期 抑制炎癥抑制炎癥調節(jié)糖脂代謝調節(jié)糖脂代謝神經(jīng)元增殖分化神經(jīng)元增殖分化抑制細胞凋亡抑制細胞凋亡SIRT1與非酒精性脂肪肝Moyn

2、ihan等通過轉基因技術成功地制等通過轉基因技術成功地制造了造了SIRT1在胰島在胰島細胞專一性高表達細胞專一性高表達的小鼠模型的小鼠模型。Bordone7等等發(fā)現(xiàn)單純發(fā)現(xiàn)單純Sirt1基因剔除小鼠基因剔除小鼠表現(xiàn)出胰島素表現(xiàn)出胰島素分泌障礙分泌障礙, 林超林超8等研究也等研究也發(fā)現(xiàn)大鼠能量攝發(fā)現(xiàn)大鼠能量攝入限制后胰島細入限制后胰島細胞胞SIRT1表達量表達量上調上調SIRT1在胰島細胞中的高表達會改善胰島素分在胰島細胞中的高表達會改善胰島素分泌，增強組織細胞對胰島素的敏感性泌，增強組織細胞對胰島素的敏感性機制 1.SIRT1與胰島素分泌SIRT1+PGC-1 +肝細胞核因子肝細胞核因子4 （

3、HNF4 ） 蛋白復合物蛋白復合物NADSIRT1將乙酰將乙酰化化PGC-1去乙去乙酰化酰化激活激活HNF4調控糖異生調控糖異生相關基因的相關基因的轉錄轉錄2.SIRT1與肝糖代謝 SIRT1定位于細胞核內，除組蛋白外，定位于細胞核內，除組蛋白外，還有許多轉錄因子作為底物，如還有許多轉錄因子作為底物，如腫瘤腫瘤抑制基因抑制基因（p53），），叉頭轉錄因子叉頭轉錄因子（FOXO），），過氧化物酶增殖物激活過氧化物酶增殖物激活受體受體PPAR輔助激活因子輔助激活因子1（PGC-1）等。早年研究證實）等。早年研究證實,PGC-1可通可通過調控葡萄糖過調控葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸酶、PEPCK,果果糖

4、糖-1,6-雙磷酸酶的水平增加肝糖輸出雙磷酸酶的水平增加肝糖輸出。Hou等通過體等通過體內外研究也證內外研究也證實實SIRT1的表達的表達增高可以減少增高可以減少肝臟內脂肪的肝臟內脂肪的沉積沉積有研究表明：通過干擾等手段有研究表明：通過干擾等手段,抑抑制改善脂肝細胞制改善脂肝細胞SIRT1和和AMPK的表的表達達,降低脂肪變性降低脂肪變性 。（4）SIRT1抑制炎癥反應抑制炎癥反應 非酒精性脂肪肝是長期高脂肪飲食誘導炎癥的發(fā)生產生的肝損傷。 多個研究證實多個研究證實, SIRT1從不同水平從不同水平 抑抑 制制NF-B（炎癥因子）的活性（炎癥因子）的活性,進進而減而減 輕了細胞的炎癥反應。輕了

5、細胞的炎癥反應。Yeung等研究發(fā)現(xiàn),NF-B的活性受到SIRT1的調節(jié), SIRT1可將NF-B的P65亞基第310位的賴氨酸去乙酰化抑制NF-B,從而減輕其誘導的炎癥反應促進 SIRT1通過改變E2F1、FOXO1、FOXO3、P53與GATA5的功能抑制了細胞的凋亡。 SIRT1通過修飾E2F1、P53、FOXO1/3/4、Rb和P16抑制細胞衰老與分化。 SIRT1通過促進腫瘤血管發(fā)生促進腫瘤生長. SIRT1去乙酰化FOXO1, 抑制了細胞衰老, 進而促進內皮細胞增殖與血管發(fā)生。 在前列腺癌細胞系中,SIRT1可通過脫乙酰化作用于組蛋白和雄激素受體 ，從而抑制抑制腫瘤細胞的生長。 在

6、結腸腺瘤息肉突變轉基因小鼠中,過表達SIRT1可通過其脫乙酰基作用使結腸癌的發(fā)生率明顯降低，過表達SIRT1也能抑制結腸癌細胞的增殖。 抑制SIRT1在腫瘤形成與發(fā)展中的雙在腫瘤形成與發(fā)展中的雙重作用重作用 Chen等發(fā)現(xiàn)，等發(fā)現(xiàn)，SIRT1在肝癌中過表達提示在肝癌中過表達提示患者較差的預后并且患者較差的預后并且SIRT1表達水平與肝癌表達水平與肝癌化療耐藥呈正相關。化療耐藥呈正相關。 Liang等發(fā)現(xiàn)，在等發(fā)現(xiàn)，在SIRT1敲除后，在順鉑耐敲除后，在順鉑耐藥的肝癌細胞株中，腫瘤細胞的藥物敏感藥的肝癌細胞株中，腫瘤細胞的藥物敏感度可提高近度可提高近20倍，倍，SIRT1與肝癌 有研究利用攜帶s

7、hRNA的慢病毒下調肝癌細胞SIRT1的表達，通過增殖實驗、transwell實驗等實驗方法來檢測相關功能的變化，結果表明，與對照細胞相比，肝癌細胞的增殖受到抑制；遷移能力明顯減弱。 SIRT1作為抑癌基因作為抑癌基因 Herranz等研究發(fā)現(xiàn)，在代謝相關肝癌小鼠模型中，可通過上調SIRT1的表達，明顯降低肝癌的發(fā)生率，且SIRT1水平上調后，肝臟的高脂損傷也明顯降低。 Wang等人應用大規(guī)模組織芯片的研究證明SIRT1的含量在HCC中明顯降低，提示可能具有抑癌作用。SIRT1與肝癌白藜蘆醇白藜蘆醇白藜蘆醇白藜蘆醇是多酚類化合物，主要來源于葡萄（紅葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物。白藜蘆醇是一種生物性很強的天然多酚類物質，又稱為芪三酚，是腫瘤的化學預防劑，也是對降低血小板聚集，預防和治療動脈粥樣硬化、心腦血管疾病的化學預防劑。白藜蘆醇的作用白藜蘆醇的作用 Lagouge 等通過給予大鼠SIRT1的激動劑白藜蘆醇，可使大鼠避免由飲食引起的肥胖和葡萄糖不耐受。 黑龍江佳木斯大學費洪新等發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠引起肝癌細胞的阻滯，也能顯著抑制癌細胞端粒酶活性。SIRT1激動劑激動劑在在肝臟肝臟中的應用中的應用 問題與展望1.目前對SIRT1在肝臟中的作用雖有一定的了解，但