1、 名詞與定義 (1/2) 肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是 以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為其發(fā)病原 因一組疾病或臨床綜合征的總稱。 肺血栓栓塞癥 脂肪栓塞綜合征 羊水栓塞 空氣栓塞等 名詞與定義 (2/2) 肺血栓栓塞癥 (pulmonary thromboembolism, PTE) 肺梗死 (pulmonary infarction，PI) 深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis，DVT) 靜脈血栓栓塞癥 (venous thromboembolism，VTE)流行病學(xué) 發(fā)病率與患病率(1/2) 國外資料：西方國家DVT和PTE的年發(fā)病率估計(jì)分別為

2、1.0和0.50； 美國VTE每年650 000-700 000例； 法國VTE每年100 000例； 英格蘭和威爾士VTE每年約65 000例； 意大利VTE每年不少于60000例； VTE的患病率尚無明確數(shù)據(jù)，且無法確定臨床上無癥狀的非致死病例的數(shù)量。比薩大學(xué)第二醫(yī)療中心，從1969年的40例增至1990年的380例。流行病學(xué) 發(fā)病率與患病率(2/2) 國內(nèi)資料： 75140例外周血管疾病，深靜脈炎和靜脈曲張分別占11.6和9.6，另一組報(bào)道深靜脈炎高達(dá)19.6； 連續(xù)900例尸檢資料，肺段以上肺栓塞占心血管疾病的11.0； 242例肺血管病分類，肺栓塞占肺血管病的第一位； 1997-19

3、99年，21家醫(yī)院診斷急性肺栓塞患者297例； 某醫(yī)院3-5例(1996年以前)40-60例(近幾年) ；流行病學(xué) 病死率(1/2) 國外資料： 美國每年約有50 000至200 000人死于肺栓塞； 急性肺栓塞中約11%死于發(fā)病后1小時(shí)以內(nèi)，活到1小時(shí)以上者達(dá)89%，正確治療者92%存活，8%死亡； 未經(jīng)治療的肺栓塞病死率為25%-30%； 右心系統(tǒng)活動(dòng)性血栓的患者，其病死率為35%-47%； 300例隨訪，原發(fā)組、繼發(fā)組和心源組6年存活率分別為59.5%、83.9%和44.9%；流行病學(xué) 病死率(2/2) 國內(nèi)資料： 北京阜外醫(yī)院70例患者，2、3、5和10年生存率分別為95.8%、91.

4、6%、71.3%和46.2%,影響生存率的主要因素有心臟指數(shù)、肺動(dòng)脈壓力和動(dòng)脈血氧分壓; 北京協(xié)和醫(yī)院一組52例的報(bào)道(1998年)病死率為19.2%，治療者為7.0%，未治療者77.8%； 北京安貞醫(yī)院報(bào)道(1999年) 病死率為19.2%； 流行病學(xué) 死因流行病學(xué) 易患因素(1/3)遺傳性易患因素： 抗凝血酶缺乏 先天性異常纖維蛋白原血癥 高同型半胱氨酸血癥 因子缺乏 抗心脂抗體綜合征 纖溶酶原不良血癥 蛋白S缺乏 蛋白C缺乏 血栓調(diào)節(jié)因子異常 凝血酶原20210A基因變異 V因子Leiden突變(活性蛋白C抵抗) 纖溶酶原激活物抑制因子過量流行病學(xué) 易患因素(2/3)獲得性易患因素：創(chuàng)傷

5、骨折 -髖部骨折(50-75) -脊髓損傷(50-100)外科手術(shù)后 -疝修補(bǔ)術(shù)(5) -腹部大手術(shù)(15-30) -冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(3-9)腦卒中(30-60) 充血性心力衰竭(12) 急性心肌梗死(5-35) 中心靜脈插管 慢性靜脈功能不全 妊娠/產(chǎn)褥期流行病學(xué) 易患因素(3/3)獲得性易患因素：腎病綜合征吸煙血液粘滯度增高血小板異常克羅恩病(Crohns disease)惡性腫瘤腫瘤靜脈內(nèi)化療肥胖因各種原因的制動(dòng)/長期臥床高齡長途航空或乘車旅行口服避孕藥真性紅細(xì)胞增多癥巨球蛋白血癥植人人工假體分類(1/3) 依據(jù)肺栓塞發(fā)生前的臨床情況，將肺栓塞分為三大類：原發(fā)性或特發(fā)性VTE；繼發(fā)性VT

6、E；心源性VTE： 根據(jù)臨床表現(xiàn)，將急性肺栓塞分為五型：猝死型；急性心源性休克型；急性肺心病型；肺梗死型；不可解釋的呼吸困難型。分類(2/3) 美國心臟病學(xué)會(huì)將急性肺栓塞分為兩大類： 大面積肺栓塞； 非大面積肺栓塞； 非大面積肺栓塞中，右心室運(yùn)動(dòng)功能減弱，被歸類為次大面積肺栓塞； 根據(jù)臨床病理過程，可將肺栓塞分為： 急性肺栓塞； 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓；分類(2/3) 歐洲心臟病學(xué)會(huì)將急性肺栓塞分為四類：高危肺栓塞；非高危肺栓塞；中危肺栓塞;低危肺栓塞;病理 形狀：微小血栓栓子騎跨型巨大栓子 長度：數(shù)毫米數(shù)十厘米 分布：單側(cè)雙側(cè) 左側(cè)右側(cè) 上肺下肺 成分：纖維蛋白、紅細(xì)胞、血小板 新老：新鮮

7、陳舊，新鮮+陳舊+纖維間隔病理生理肺 血 栓肺血管堵塞肺血管收縮肺動(dòng)脈高壓急性肺心病神經(jīng)性體液因素支氣管收縮通氣血流比失衡低氧血癥休 克臨床表現(xiàn) 常見癥狀 1呼吸困難，約占84%90%； 2胸痛，約占70%； 3驚恐，約為55%； 4咳嗽，約占37%； 5咯血，約占30%； 6暈厥，約占13%； 7喘息，約9%； 8腹痛； 雖90以上的肺栓塞患者可能有呼吸困難，但典型的肺梗死胸膜性疼痛，呼吸困難和咯血者僅占28。臨床表現(xiàn) 體格檢查(1/2) 一般檢查低熱占43%，可持續(xù)1周左右，也可發(fā)生高熱達(dá)38.5度以上；呼吸頻率增快占70%，20次/分即有診斷意義，最高可達(dá)4050次/分；竇性心動(dòng)過速占4

8、4% ；紫紺占19%；多汗占11%；低血壓雖不甚常見，但通常提示為大塊肺栓塞。臨床表現(xiàn) 體格檢查(2/2) 心臟血管系統(tǒng)體征心臟血管系統(tǒng)體征： 急、慢性肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)急、慢性肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)； 右心功能不全表現(xiàn)右心功能不全表現(xiàn)； 心律失常心律失常； 心音改變；心音改變； 心臟雜音；心臟雜音；實(shí)驗(yàn)室檢查 血漿D-二聚體 血漿D二聚體含量異常增高對(duì)診斷肺栓塞的敏感性在90以上，但屬非特異性； D二聚體含量升高：術(shù)后至少一周；心肌梗死；膿毒病；幾乎所有的其他全身疾病肺栓塞 小于500g/L強(qiáng)烈提示無急性肺栓塞，有排除診斷的價(jià)值。實(shí)驗(yàn)室檢查 動(dòng)脈血?dú)?PaO280mmHg者發(fā)生率為88%，12%血氧正常

9、; 低碳酸血癥占93%; P(A-a)O2增大占86%-95% ； 正常青年人P(A-a)O2為5mmHg-15mmHg； 老年人和有肺疾病者可高達(dá)2530mmHg。 P(A-a)O2 的計(jì)算公式為150-PaO2+(1.25 x PaCO2)。實(shí)驗(yàn)室檢查 心電圖(1/4) 右室擴(kuò)張引起的位置變化： 電軸右偏、垂直移位、順鐘向轉(zhuǎn)位-S1加深 -Q和T倒置-RaVR增加 -、aVF肺型P波 右心勞損-SI加深 -Q和T倒置-TV1-4倒置 右束支傳導(dǎo)阻滯-Vl呈rsR型 暫時(shí)性缺血改變 心律失常 實(shí)驗(yàn)室檢查 心電圖(2/4) 實(shí)驗(yàn)室檢查 心電圖(3/4) 實(shí)驗(yàn)室檢查 心電圖(4/4) 實(shí)驗(yàn)室檢查

10、 X線胸部平片(1/2) 區(qū)域性肺血管紋理稀疏、纖細(xì)，肺野透過度增強(qiáng)； 肺浸潤或肺梗死陰影； 肺容積縮小； 奇靜脈和上腔靜脈影增寬； 胸腔積液； 肺動(dòng)脈高壓； 右心室擴(kuò)大； 完全“正常”；實(shí)驗(yàn)室檢查 X線胸部平片(2/2)X線胸部平片顯示：區(qū)域性肺缺血，肺血分布不均。實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心動(dòng)圖(1/8) 經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖 經(jīng)食管多普勒超聲心動(dòng)圖 顯示肺栓塞直接征象 顯示肺栓塞間接征象 實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心動(dòng)圖(2/8)正常圖象 實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心動(dòng)圖(3/8)室間隔與左室后壁運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，收縮時(shí)間延長，收縮增厚率下降。 實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心動(dòng)圖(4/8)右心室明顯擴(kuò)大，左心室減小 實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心

11、動(dòng)圖(5/8)右心室擴(kuò)大，室間隔左移 實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心動(dòng)圖(6/8)左肺動(dòng)脈內(nèi)被回聲均勻的血栓完全堵塞，并延伸至主肺動(dòng)脈內(nèi)，主肺動(dòng)脈及左右肺動(dòng)脈均增寬 實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心動(dòng)圖(7/8)右心房內(nèi)血栓 實(shí)驗(yàn)室檢查 超聲心動(dòng)圖(8/8)右股靜脈血栓 實(shí)驗(yàn)室檢查 核素肺顯像(1/5) 典型所見是呈肺段分布的灌注缺損； 導(dǎo)致肺灌注顯像診斷肺栓塞假陽性率較高的原因如下：血管腔外受壓(腫瘤、氣胸、胸腔積液)；支氣管肺動(dòng)脈吻合(慢性肺部炎癥、支氣管擴(kuò)張等)；局部肺泡缺氧引起的肺血管收縮(慢性阻塞性肺疾病)；肺血管阻力增加(左心充血性心力衰竭)；肺組織纖維化(肺囊腫、陳舊性肺結(jié)核)；肺切除術(shù)后。 實(shí)驗(yàn)室檢查

12、核素肺顯像(2/5) 肺通氣/灌注顯像的常見結(jié)果：肺通氣顯像正常，而灌注呈典型缺損，高度可能是肺栓塞；病變部位既無通氣，也無血流灌注，最可能的是肺實(shí)質(zhì)性疾病，不能診斷肺栓塞(肺梗死除外)；肺通氣顯像異常，灌注無缺損，為肺實(shí)質(zhì)性疾病；肺通氣與灌注顯像均正常，可除外癥狀性肺栓塞。 實(shí)驗(yàn)室檢查 核素肺顯像(3/5)(a)為99mTc-MAA肺灌注顯像 (b)為99mTc-DTPA肺通氣顯像 實(shí)驗(yàn)室檢查 核素肺顯像(4/5)肺灌注顯像顯示多處呈肺段分布的缺損 實(shí)驗(yàn)室檢查 核素肺顯像(5/5)99mTc-MAA靜脈顯像 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(1/9) 常用的有增強(qiáng)螺旋CT和電子束CT(超高速CT)檢

13、查：其直接征象為半月形、環(huán)形充盈缺損(附壁)，完全梗阻及軌道征；間接征象為主肺動(dòng)脈，左、右肺動(dòng)脈主干擴(kuò)張，血管斷面細(xì)小，缺支堵塞區(qū)與正常血運(yùn)區(qū)或?qū)嵶兘M織與非實(shí)變組織間于肺灌注期呈馬賽克征(mosaic perfusion)，肺梗死灶及胸膜改變等。 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(2/9)主肺動(dòng)脈及左肺動(dòng)脈主干內(nèi)可見較大的充盈缺損影 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(3/9)右肺動(dòng)脈主干后壁充盈缺損 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(4/9)右肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端典型“軌道征” 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(5/9)右上葉肺動(dòng)脈完全閉塞，左上葉肺動(dòng)脈充盈缺損 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(6/9)右中葉肺動(dòng)脈及雙下基底段動(dòng)脈充盈缺損

14、實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(7/9)左上葉肺動(dòng)脈充盈缺損 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(8/9)肺內(nèi)“馬賽克”征 實(shí)驗(yàn)室檢查 CT血管造影(9/9)右下葉陳舊性肺梗死灶實(shí)驗(yàn)室檢查 磁共振血管造影(1/2) 肺栓塞診斷； 深靜脈血栓形成的檢查；實(shí)驗(yàn)室檢查 磁共振血管造影(2/2)磁共振肺動(dòng)脈造影顯示兩肺多處動(dòng)脈缺支 實(shí)驗(yàn)室檢查 肺動(dòng)脈造影(1/3) 有價(jià)值的征象：肺動(dòng)脈內(nèi)充盈缺損；肺動(dòng)脈分支完全阻塞(截?cái)喱F(xiàn)象)；肺野無血流灌注；肺動(dòng)脈分支充盈和排空延遲。 肺動(dòng)脈造影檢查具有一定危險(xiǎn)性，特別是并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的患者，致殘率為1%，死亡率為0.01%0.5%。 實(shí)驗(yàn)室檢查 肺動(dòng)脈造影(2/3)肺動(dòng)脈造影 實(shí)

15、驗(yàn)室檢查 肺動(dòng)脈造影(3/3)肺動(dòng)脈造影 實(shí)驗(yàn)室檢查 深靜脈檢查 (1)靜脈造影:目前已較少應(yīng)用。 (2)放射性核素靜脈造影:與傳統(tǒng)靜脈造影符合率達(dá)90%； (3)血管超聲多普勒檢查:準(zhǔn)確率為88%93%； (4)肢體阻抗容積圖:與靜脈造影的符合率為77%95%，診 斷的敏感性為65%86%，特異性為95%97%。小腿靜脈堵塞診斷的敏感性較低； (5)MRI:MRI靜脈造影可用于深靜脈血栓的診斷。診斷高危因素心電圖/x線胸片癥狀、體征動(dòng)脈血?dú)夥治鱿轮獶VT檢查超聲心動(dòng)圖D-二聚體測定診斷性結(jié)論肺灌注/通氣顯像15%非高危住院治療中危3-15%低危早期出院或1%家庭治療 a: 當(dāng)存在休克或低血壓

16、時(shí)，不必檢測右心室功能不全當(dāng)存在休克或低血壓時(shí)，不必檢測右心室功能不全/心肌損傷指標(biāo)，已可歸類為高危患者。心肌損傷指標(biāo)，已可歸類為高危患者。 鑒別診斷 需與其鑒別的疾病主要包括以下： 急性心肌梗死； 主動(dòng)脈夾層； 心肌炎； 肺炎； 胸膜炎； 支氣管哮喘； 肺不張； 急性呼吸窘迫綜合癥； 高通氣綜合癥等。急性肺栓塞治療 依據(jù)APE的臨床表現(xiàn)，制定個(gè)體化治療方案分為兩個(gè)階段： 初始治療 作為二級(jí)預(yù)防的長期抗凝治療 主要目標(biāo)：恢復(fù)閉塞肺動(dòng)脈的血流以挽救生命，或者預(yù)防 潛在致命性栓塞的再發(fā)。 主要措施包括:溶栓治療、抗凝治療、介入治療及外科手 術(shù)等。 急性肺栓塞（PE）的治療指南 對(duì)于確診為急性非大塊

17、肺栓塞的患者，推薦短期皮下低分子肝素或者靜脈普通肝素治療(證據(jù)級(jí)別：1A) 對(duì)于臨床上高度懷疑肺栓塞的患者，在等待診斷結(jié)果的同時(shí)，應(yīng)給予抗凝治療(證據(jù)級(jí)別：1C+)1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（PE）的治療指南 急性非大塊肺栓塞患者，相對(duì)于普通肝素，優(yōu)先選擇低分子肝素抗凝治療(證據(jù)級(jí)別：1A) 急性非大塊肺栓塞患者，推薦應(yīng)用低分子肝素或者普通肝素作為初始治療至少5天（證據(jù)級(jí)別：1C）1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（PE）的治療指南 急性非大塊肺栓塞患者應(yīng)用低分子肝素治療時(shí)，不必常規(guī)監(jiān)測抗因子Xa的水平（證據(jù)級(jí)別：1A） 對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的肺栓塞患者，靜脈普通肝素優(yōu)于低分子肝素（證據(jù)級(jí)別：2

18、C）1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（PE）的治療指南 應(yīng)用靜脈普通肝素治療時(shí)，推薦應(yīng)用持續(xù)靜脈輸注的方式給藥，保持APTT延長，使血漿肝素抗因子Xa水平在0.3-0.7 IU/Ml (證據(jù)級(jí)別：1C+) 大劑量應(yīng)用低分子肝素仍然不能達(dá)到目標(biāo)APTT值時(shí)，推薦通過監(jiān)測抗因子Xa水平來指導(dǎo)治療劑量 （證據(jù)級(jí)別：1B）1. 肺栓塞抗凝治療急性肺栓塞（PE）的治療指南 推薦應(yīng)用低分子肝素或者普通肝素治療的第一天加用華法林，待INR值穩(wěn)定2.0時(shí)停用肝素 （證據(jù)級(jí)別：1A）1. 肺栓塞抗凝治療初始抗凝治療 抗凝治療在PE處理中有重要地位。 基于上世紀(jì)60年代一項(xiàng)具有里程碑意義的研究顯示應(yīng)用普通肝素治療P

19、E與未治療對(duì)比有益，因此對(duì)于PE患者，需立即啟動(dòng)抗凝治療。 PE初始抗凝治療的目的是：在出血發(fā)生率處于可接受的范圍內(nèi)這一前提下，預(yù)防死亡及再發(fā)栓塞事件。初始抗凝治療快速抗凝只能通過非口服形式給藥，如靜滴普通肝素，皮下注射低分快速抗凝只能通過非口服形式給藥，如靜滴普通肝素，皮下注射低分子肝素或皮下注射磺達(dá)肝癸鈉（子肝素或皮下注射磺達(dá)肝癸鈉（XaXa因子抑制劑：因子抑制劑：fondaparinuxfondaparinux）。考）。考慮未治療患者死亡率高，在等待確診的疑似慮未治療患者死亡率高，在等待確診的疑似PEPE患者需考慮抗凝治療。患者需考慮抗凝治療。 在非口服抗凝治療后給予患者口服維生素在非口

20、服抗凝治療后給予患者口服維生素K K拮抗劑。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研拮抗劑。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，單獨(dú)應(yīng)用維生素究表明，單獨(dú)應(yīng)用維生素K K拮抗劑治療，與肝素加維生素拮抗劑治療，與肝素加維生素K K拮抗劑治療拮抗劑治療相比，前者再發(fā)相比，前者再發(fā)VTEVTE風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高3 3倍。倍。 基于APTT的靜脈普通肝素劑量調(diào)整基于APTT的靜脈肝素劑量調(diào)整 APTT（活化部分凝血激酶時(shí)間）劑量調(diào)整35s(90s (3.0倍對(duì)照)停用1小時(shí)，然后降低滴注速度3U/Kg/h普通肝素與低分子肝素比較有多項(xiàng)研究比較了皮下注射低分子量肝素與靜脈應(yīng)用普通肝素的有效有多項(xiàng)研究比較了皮下注射低分子量肝素與靜脈應(yīng)用普通肝素的有效

21、性和安全性。性和安全性。一項(xiàng)薈萃分析包括了共有一項(xiàng)薈萃分析包括了共有19511951例有癥狀非高危的例有癥狀非高危的PEPE患者和無癥狀患者和無癥狀PEPE患者（伴有患者（伴有DVTDVT相關(guān)癥狀）組成的大型研究。相關(guān)癥狀）組成的大型研究。在兩種治療結(jié)束時(shí)（在兩種治療結(jié)束時(shí)（5-145-14天），比較兩組天），比較兩組VTEVTE的再發(fā)率（的再發(fā)率（OROR，0.630.63；95%CI95%CI：0.33-1.180.33-1.18），提示低分子肝素和普通肝素至少同樣有效；），提示低分子肝素和普通肝素至少同樣有效；比較大出血發(fā)生率（比較大出血發(fā)生率（OROR，0.670.67；95%CI 9

22、5%CI ：0.36-1.270.36-1.27），提示兩者），提示兩者至少同樣安全；兩組全因死亡率（至少同樣安全；兩組全因死亡率（OROR，1.20;95%CI 1.20;95%CI ：0.59-2.450.59-2.45）相似。相似。 目前已批準(zhǔn)用于急性PE治療的幾種 低分子量肝素 皮下注射低分子肝素及磺達(dá)肝癸鈉治療PE劑量 間隔時(shí)間依諾肝素(Enoxaparin)1.0mg/Kg每12小時(shí)或 1.5mg/Kga每天1次a 亭扎肝素(Tinzaparin)175U/Kg每天1次磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux) 5mg （體重100Kg）每天1次選擇性Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉按體重調(diào)整

23、劑量皮下給藥并且無需監(jiān)測的選擇性按體重調(diào)整劑量皮下給藥并且無需監(jiān)測的選擇性XaXa因子抑制劑磺達(dá)肝因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉，可作為低分子量肝素的替代藥物。癸鈉，可作為低分子量肝素的替代藥物。由于磺達(dá)肝癸鈉的半衰期長達(dá)由于磺達(dá)肝癸鈉的半衰期長達(dá)15-2015-20個(gè)小時(shí)，允許一天一次皮下給藥。個(gè)小時(shí)，允許一天一次皮下給藥。一項(xiàng)納入一項(xiàng)納入22132213例無溶栓適應(yīng)證的急性例無溶栓適應(yīng)證的急性PEPE患者的開放性研究發(fā)現(xiàn)，按體患者的開放性研究發(fā)現(xiàn)，按體重調(diào)整劑量和固定劑量使用磺達(dá)肝癸鈉，重調(diào)整劑量和固定劑量使用磺達(dá)肝癸鈉，3 3個(gè)月時(shí)個(gè)月時(shí)VTEVTE再發(fā)率分別為再發(fā)率分別為3.8%3.8%和和5.

24、0%5.0%，而大出血的發(fā)生率則與接受靜脈注射普通肝素的患者相，而大出血的發(fā)生率則與接受靜脈注射普通肝素的患者相似，分別為似，分別為1.3%1.3%和和1.1%1.1%。由于沒有案例證實(shí)接受磺達(dá)肝癸鈉治療的患者發(fā)生由于沒有案例證實(shí)接受磺達(dá)肝癸鈉治療的患者發(fā)生HITHIT，因此不必監(jiān)，因此不必監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)。測血小板計(jì)數(shù)。禁忌證：肌酐清除率小于禁忌證：肌酐清除率小于20ml/min20ml/min的嚴(yán)重腎功能衰竭。的嚴(yán)重腎功能衰竭。 初始抗凝治療 普通肝素、低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療應(yīng)持續(xù)至少5天。兩項(xiàng)針對(duì)近端DVT的隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果能給予足夠長期的后續(xù)抗凝劑治療，使用普通肝素治療5

25、-7天與10-14天同樣有效。 維生素K拮抗劑應(yīng)盡早應(yīng)用，最好在啟動(dòng)抗凝治療的當(dāng)天即開始應(yīng)用。當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）連續(xù)兩天以上維持在2.03.0時(shí)，非口服抗凝劑應(yīng)停止應(yīng)用。如果開始使用華法林，5mg 或者7.5mg的起始劑量優(yōu)于更高的劑量。 大部分肺栓塞患者不需要靜脈溶栓治療 （證據(jù)級(jí)別：1A） 推薦對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肺栓塞患者，進(jìn)行溶栓治療（證據(jù)級(jí)別：B）2.肺栓塞靜脈或局部溶栓治療急性肺栓塞（PE）治療指南 不建議肺栓塞患者接受經(jīng)導(dǎo)管局部溶栓治療 （證據(jù)級(jí)別：1C） 對(duì)接受溶栓的肺栓塞患者，短時(shí)間輸注溶栓藥物要優(yōu)于長時(shí)間給藥（證據(jù)級(jí)別：C） 2.肺栓塞靜脈或局部溶栓治療急性肺栓塞（

26、PE）治療指南溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)一致顯示，溶栓治療可迅速溶解血栓栓塞造成的血管閉多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)一致顯示，溶栓治療可迅速溶解血栓栓塞造成的血管閉塞，并對(duì)改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有益。塞，并對(duì)改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有益。 一項(xiàng)早期小規(guī)模試驗(yàn)顯示，鏈激酶治療一項(xiàng)早期小規(guī)模試驗(yàn)顯示，鏈激酶治療7272小時(shí)后，心指數(shù)增加小時(shí)后，心指數(shù)增加80%80%，肺動(dòng)脈壓力降低肺動(dòng)脈壓力降低40%40%。纖維蛋白溶酶原激活劑意大利多中心研究。纖維蛋白溶酶原激活劑意大利多中心研究2 2顯示，顯示，連續(xù)血管造影顯示重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（連續(xù)血管造影顯示重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rtPArtPA）100

27、mg100mg，2 2小時(shí)靜滴后，血管阻塞減輕小時(shí)靜滴后，血管阻塞減輕12%12%，而肝素組患者未發(fā)現(xiàn)任何變化。，而肝素組患者未發(fā)現(xiàn)任何變化。rtPArtPA使肺動(dòng)脈壓降低使肺動(dòng)脈壓降低30%30%，心指數(shù)升高，心指數(shù)升高15%15%。其中一項(xiàng)最大的溶栓治療試驗(yàn)表明，其中一項(xiàng)最大的溶栓治療試驗(yàn)表明，rtPArtPA溶栓治療溶栓治療3 3小時(shí)后，行超聲小時(shí)后，行超聲心動(dòng)圖檢測發(fā)現(xiàn)患者平均右室舒張末容積顯著縮小。心動(dòng)圖檢測發(fā)現(xiàn)患者平均右室舒張末容積顯著縮小。 溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)USPETUSPET試驗(yàn)（即尿激酶試驗(yàn)（即尿激酶- -鏈激酶鏈激酶PEPE試驗(yàn)），尿激酶、鏈激酶靜滴試驗(yàn)），尿激酶、鏈激

28、酶靜滴12-2412-24小時(shí)療效相當(dāng)。小時(shí)療效相當(dāng)。 目前更多的隨機(jī)試驗(yàn)表明，目前更多的隨機(jī)試驗(yàn)表明， 100mg rtPA100mg rtPA與與尿激酶以與與尿激酶以4400/Kg/h4400/Kg/h的速的速度靜滴度靜滴12-2412-24小時(shí)相比，盡管尿激酶靜滴完成后二者的溶栓效果無明小時(shí)相比，盡管尿激酶靜滴完成后二者的溶栓效果無明顯差異，但顯差異，但100mgrtPA100mgrtPA靜脈靜脈2 2小時(shí)輸注可更快出現(xiàn)血管造影結(jié)果及血流小時(shí)輸注可更快出現(xiàn)血管造影結(jié)果及血流動(dòng)力學(xué)的改善。動(dòng)力學(xué)的改善。rtPArtPA靜脈靜脈2 2小時(shí)輸注似乎優(yōu)于鏈激酶靜脈小時(shí)輸注似乎優(yōu)于鏈激酶靜脈121

29、2小時(shí)（以小時(shí)（以100100，000IU/h000IU/h的的速度），但相同劑量鏈激酶靜滴速度），但相同劑量鏈激酶靜滴2 2小時(shí)溶栓效果與小時(shí)溶栓效果與rtPArtPA相同。相同。2 2項(xiàng)關(guān)于項(xiàng)關(guān)于rtPA 100mgrtPA 100mg，2 2小時(shí)靜脈輸注與快速輸注（小時(shí)靜脈輸注與快速輸注（0.6mg/Kg 0.6mg/Kg ，15min15min）方案比較的試驗(yàn)表明，方案比較的試驗(yàn)表明，2 2小時(shí)給藥方案有輕微地加快癥狀改善及增加小時(shí)給藥方案有輕微地加快癥狀改善及增加出血率的趨勢(shì)，但兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與靜脈溶栓比較，經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)出血率的趨勢(shì)，但兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與靜脈溶栓比較，經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈

30、內(nèi)局部注入脈內(nèi)局部注入rtPArtPA（降低劑量）未顯示有任何優(yōu)勢(shì)。（降低劑量）未顯示有任何優(yōu)勢(shì)。 溶栓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 相隔30分鐘分兩次注射瑞替普酶（Reteplase，10U）也可獲得令人滿意血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果。 初步非對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)似乎支持替奈普酶(tenecteplase)治療急性PE的有效性和安全性 肝素不宜與鏈激酶或尿激酶同時(shí)使用，但可與阿替普酶（alteplase）同時(shí)使用。 指南建議的PE溶栓藥物鏈激酶250 000IU靜脈負(fù)荷量，給藥時(shí)間30分鐘，繼以100 000IU/h維持12-24小時(shí)快速給藥：150萬IU靜滴2小時(shí)尿激酶4400IU/Kg靜脈負(fù)荷量，給藥10分鐘，繼以44

31、00IU/Kg/h維持12-24小時(shí)快速給藥：300萬IU靜滴2小時(shí)rt-PA100mg靜滴2小時(shí)或0.6mg/Kg靜滴15分鐘（最大劑量50mg）溶栓治療適應(yīng)癥 表現(xiàn)為心源性休克及/或持續(xù)低血壓的高危PE患者，幾乎無絕對(duì)禁忌證，溶栓治療是一線治療。對(duì)非高危患者不推薦常規(guī)溶栓治療。但對(duì)于一些中危患者全面考慮出血風(fēng)險(xiǎn)后可給予溶栓治療。溶栓治療不用于低危患者。溶栓治療效果判斷 根據(jù)36小時(shí)內(nèi)臨床及超聲心動(dòng)圖的改善作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，約92%患者可歸類為對(duì)溶栓治療有反應(yīng)者。 癥狀出現(xiàn)48小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)溶栓獲益最大，但溶栓治療對(duì)癥狀發(fā)生6-14天的患者仍有效 雖然起效迅速，溶栓相比肝素所帶來的血液動(dòng)力學(xué)益處

32、似乎在最初的幾天顯現(xiàn)。治療1周后，血管阻塞嚴(yán)重程度的改善及右心室功能不全的逆轉(zhuǎn)在溶栓治療及肝素治療的患者中不再有差別。 溶栓治療出血風(fēng)險(xiǎn) 溶栓治療具有顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其在存有易患條件及合并癥時(shí)。總結(jié)隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，大出血累計(jì)率為13%，顱內(nèi)出血/致命性出血發(fā)生率為1.8%。 這些研究的最新數(shù)據(jù)表明，危及生命的大出血已較少見。溶栓相關(guān)出血發(fā)生率下降與近10年來采用無創(chuàng)手段確診PE的策略不斷增加有關(guān)。溶栓治療絕對(duì)禁忌癥絕對(duì)禁忌癥a 任何發(fā)病時(shí)間內(nèi)的出血性卒中或不明原因卒中 6個(gè)月內(nèi)缺血性卒中 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害或腫瘤 近期（3周以內(nèi)）重大創(chuàng)傷/手術(shù)/頭部外傷 最近1月內(nèi)胃腸道出血 已知出血 a

33、對(duì)于急性心肌梗死患者而言屬于溶栓的絕對(duì)禁忌癥，對(duì)于危及生命的高危對(duì)于急性心肌梗死患者而言屬于溶栓的絕對(duì)禁忌癥，對(duì)于危及生命的高危PE患者則可能是相對(duì)禁忌癥。患者則可能是相對(duì)禁忌癥。 溶栓治療相對(duì)禁忌癥相對(duì)禁忌癥 6個(gè)月內(nèi)短暫缺血發(fā)作 口服抗凝藥 孕婦及產(chǎn)后1周內(nèi) 不可壓迫的穿刺 創(chuàng)傷性復(fù)蘇 頑固高血壓（收縮壓180mmHg） 進(jìn)展性肝臟疾病 感染性心內(nèi)膜炎 活動(dòng)性潰瘍 大部分肺栓塞患者不需要導(dǎo)管取栓或碎栓治療 （證據(jù)級(jí)別：1C） 對(duì)依從性好且病情不穩(wěn)定不能進(jìn)行靜脈溶栓的患者，或者病情危重來不及靜脈溶栓治療的肺栓塞 患者，可進(jìn)行導(dǎo)管取栓或碎栓治療 （證據(jù)級(jí)別：2C）急性肺栓塞（PE）治療指南3.

34、 導(dǎo)管取栓或碎栓治療急性肺栓塞（PE）治療指南 大部分肺栓塞患者，不建議行肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)治療（證據(jù)級(jí)別：1C） 對(duì)于依從性好且無法接受溶栓治療的患者，或者病情危重來不及溶栓治療的患者可行肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)治療（證據(jù)級(jí)別：2C）4. 肺動(dòng)脈血栓切除術(shù) 對(duì)于有抗凝禁忌、出現(xiàn)抗凝并發(fā)癥，或者充分抗凝后仍復(fù)發(fā)的肺栓塞患者推薦給予置入下腔靜脈濾器（證據(jù)級(jí)別：2C）5. 下腔靜脈濾器置入治療急性肺栓塞（PE）治療指南 應(yīng)對(duì)接受肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)的患者進(jìn)行選擇，推薦中央型肺栓塞患者可以在有經(jīng)驗(yàn)的中心接受肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)治療 （證據(jù)級(jí)別：1C） 不論CTPH患者是否接受肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)，都需要終生接

35、受華法林抗凝治療，INR目標(biāo)值2.0-3.0 （證據(jù)級(jí)別：1C） 推薦CTPH患者在接受肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)之前或術(shù)中置入下腔靜脈濾器 （證據(jù)級(jí)別：2C）慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTPH）治療指南深靜脈血栓形成（DVT）治療指南 對(duì)于確診為DVT的患者，推薦短期皮下注射低分子肝素治療，或者是皮下或靜脈應(yīng)用普通肝素治療 （證據(jù)級(jí)別：1A） 對(duì)于高度懷疑DVT的患者，推薦在等待確診結(jié)果的過程中給予抗凝治療 （證據(jù)級(jí)別: 1C）1. 下肢急性DVT的初始治療 對(duì)于急性DVT患者初始治療時(shí)，至少給予低分子肝素或者普通肝素抗凝治療5天 （證據(jù)級(jí)別：1C） 推薦在應(yīng)在低分子肝素或者普通肝素抗凝的基礎(chǔ)上給

36、予華發(fā)林治療，一直到INR穩(wěn)定且大于2.0 時(shí)停用肝素（證據(jù)級(jí)別：1A）1. 下肢急性DVT的初始治療深靜脈血栓形成（DVT）治療指南 不推薦對(duì)DVT患者常規(guī)應(yīng)用靜脈溶栓治療 （證據(jù)級(jí)別：1A） 嚴(yán)重髂靜脈或者股靜脈DVT，存在因靜脈阻塞繼發(fā)肢體壞疽的危險(xiǎn)時(shí)，推薦應(yīng)用靜脈溶栓治療 （證據(jù)級(jí)別：）2. DVT的靜脈溶栓治療深靜脈血栓形成（DVT）治療指南 不推薦對(duì)DVT患者常規(guī)應(yīng)用介入溶栓治療 （證據(jù)級(jí)別：1） 為了挽救壞死肢體，才考慮行DVT的介入溶栓治療（證據(jù)級(jí)別：II）3. DVT的介入溶栓治療深靜脈血栓形成（DVT）治療指南 不推薦對(duì)DVT患者常規(guī)應(yīng)用靜脈血栓切除術(shù)作為初始治療（證據(jù)級(jí)別

37、：1） 嚴(yán)重髂靜脈或者股靜脈DVT，存在因靜脈阻塞繼發(fā)肢體壞疽的危險(xiǎn)時(shí)，建議選擇靜脈血栓切除術(shù)治療 （證據(jù)級(jí)別：II）4. 導(dǎo)管取拴、碎拴或者外科血栓切除術(shù)治療DVT深靜脈血栓形成（DVT）治療指南5.下腔靜脈濾器置入治療DVT 對(duì)于大部分DVT患者，不推薦在抗凝治療基礎(chǔ)上常規(guī)應(yīng)用下腔靜脈濾器 （證據(jù)級(jí)別：1） 推薦抗凝治療禁忌，抗凝治療出現(xiàn)并發(fā)癥，或者雖然給予充分抗凝治療仍復(fù)發(fā)血栓栓塞的患者接受下腔靜脈濾器置入治療 （證據(jù)級(jí)別：II）深靜脈血栓形成（DVT）治療指南 對(duì)于可逆因素或者是暫時(shí)性的因素導(dǎo)致的首次發(fā)作的DVT，推薦應(yīng)用華發(fā)林進(jìn)行3個(gè)月的抗凝治療 (證據(jù)級(jí)別：1A) 對(duì)于不明原因的初

38、發(fā)DVT患者，至少需要華法林抗凝治療6-12個(gè)月 （證據(jù)級(jí)別：1A）6.急性下肢DVT的長期治療深靜脈血栓形成（DVT）治療指南 推薦華發(fā)林抗凝的INR目標(biāo)值為2.5 (2.0-3.0) (證據(jù)級(jí)別：1A)； 不推薦大劑量（INR 3.1-4.0）和較小的劑量（INR 1.5-1.9）華發(fā)林抗凝治療 (證據(jù)級(jí)別：1A)6.急性下肢DVT的長期治療深靜脈血栓形成（DVT）治療指南 由可逆性因素導(dǎo)致的初發(fā)肺栓塞，推薦至少應(yīng)用華法林治療3個(gè)月（證據(jù)級(jí)別：1A） 對(duì)于不明原因的初發(fā)肺栓塞，推薦至少應(yīng)用華法林抗凝治療6-12個(gè)月（證據(jù)級(jí)別：1A）急性肺栓塞（PE）治療指南6. 急性肺栓塞的長期治療 華法

39、林抗凝治療劑量根據(jù)INR進(jìn)行調(diào)整，INR目標(biāo)值為2.5(2.0-3.0) （證據(jù)級(jí)別：1A）急性肺栓塞（PE）治療指南6. 急性肺栓塞的長期治療（二）長期抗凝及二級(jí)預(yù)防 PE患者長期抗凝治療的目的是預(yù)防致命性及非致命性再發(fā)的VTE事件。 大部分患者應(yīng)用維生素K拮抗劑，而對(duì)于腫瘤患者，低分子量肝素可安全有效地替代維生素K拮抗劑。應(yīng)用維生素K拮抗劑應(yīng)使INR維持在2.5左右（2.0-3.0）。 長期抗凝治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù) VTE長期抗凝的必要性來源于三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)： 其中一項(xiàng)試驗(yàn)表明，對(duì)于有癥狀的脛部靜脈血栓患者，不接受長期抗凝， 3個(gè)月內(nèi)20%的患者出現(xiàn)有癥狀的靜脈血栓蔓延和/或再發(fā)。 另有證

40、據(jù)顯示，發(fā)生近端DVT后，予低劑量普通肝素替代維生素K拮抗劑缺乏療效。進(jìn)一步研究表明，將傳統(tǒng)的抗凝3-6個(gè)月的時(shí)程縮短至4-6周，導(dǎo)致再發(fā)率增高。 不同抗凝治療時(shí)程比較相比較的治療持續(xù)時(shí)間大致可分為三類：短程治療與中程治療比較；不同中程治療比較；長期治療與中程治療比較。主要結(jié)論如下：對(duì)于不明原因的VTE患者，抗凝治療不應(yīng)限于4-6周；抗凝6或12個(gè)月的預(yù)期再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與抗凝3個(gè)月相似；長期抗凝降低再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約90%，但大出血的風(fēng)險(xiǎn)抵消了長期抗凝的部分益處。通常維生素K拮抗劑治療能很好地預(yù)防VTE的再發(fā)，但是不能消除治療中斷后隨之的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 抗凝的時(shí)程需考慮停止抗凝治療患者再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及抗凝治療時(shí)患者

41、出血的風(fēng)險(xiǎn)，在以上因素中取得平衡。 另一因素是應(yīng)用維生素K拮抗劑使INR維持在2.0-3.0時(shí)的不便，包括需要監(jiān)測的不便。長期抗凝治療出血危險(xiǎn)因素 決定治療時(shí)程不僅需考慮再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還需考慮出血的風(fēng)險(xiǎn)。 抗凝治療期間出現(xiàn)大出血的危險(xiǎn)因素中，以下因素似乎與臨床有關(guān)：高齡，尤其75歲以上；既往胃腸道出血，尤其不具有可逆原因的；既往非心源性卒中，慢性腎臟或肝臟疾病；同時(shí)抗血小板治療（若有可能盡量避免）；其他嚴(yán)重的急慢性疾病；抗凝控制欠佳；抗凝監(jiān)測不理想。長期抗凝治療建議基于以上考慮： 對(duì)于不明原因的PE患者建議抗凝至少3個(gè)月。所有患者均需評(píng)價(jià)無限期抗凝的風(fēng)險(xiǎn)/收益比。 對(duì)于首次發(fā)生不明原因的DVT或P

42、E患者，同時(shí)患者出血風(fēng)險(xiǎn)小，而且愿意接受長期抗凝治療，那么可推薦無限期抗凝治療。 對(duì)于大部分再次發(fā)生的不明原因的PE患者推薦無限期抗凝。 采用降低維生素K拮抗劑劑量但延長時(shí)程的方案治療特發(fā)性VTE比安慰劑治療安全有效，但該治療方法與傳統(tǒng)的抗凝強(qiáng)度相比，有效性及安全性較低。因此該治療方法不宜普遍使用，僅保留用于經(jīng)選擇的病例。新型抗凝藥物Xa 和 IIa 凝血通路中的關(guān)鍵步驟內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑XaX凝血酶原凝血酶原 II纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原血凝塊血凝塊XaVaPLCa2+凝血酶凝血酶 IIaVIIIaCa2+PLIXa傳統(tǒng)抗凝藥 目前常用于防治

43、靜脈血栓形成的藥物主要有三類： 維生素K 拮抗劑、普通肝素和低分子量肝素。 維生素K拮抗劑華法林是最常用的口服抗凝藥，臨床使用超過50年，但存在的問題有： 起效延緩，安全窗窄 受飲食影響 頻繁的國際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）監(jiān)測及劑量調(diào)節(jié) 與多種藥物之間存在相互作用 大出血不少見新型抗凝藥 隨著對(duì)凝血分子機(jī)制的深入了解、重組DNA技術(shù)的進(jìn)步、抗凝蛋白質(zhì)的分離和鑒定技術(shù)，以及以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展，加速了新型抗凝藥研發(fā)的步伐。 目前已涌現(xiàn)出許多以凝血過程中特定的凝血因子或凝血步驟為靶目標(biāo)的新型抗凝劑。新型抗凝藥物主要特點(diǎn) 針對(duì)單個(gè)凝血因子的抑制作用， 有良好的生物利用度， 不存在與食物或藥物的交叉反

44、應(yīng)， 藥物起效快， 抗凝效果可預(yù)測， 毒副反應(yīng)低。 直接凝血酶抑制劑 F X a抑制劑 其他 水蛭素 磺達(dá)肝癸鈉 重組組織因子抑制物重組水蛭素 生物素化依達(dá)肝素 重組線蟲類抗凝肽 （來匹盧定） 比伐盧定 艾吡沙班 纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）抑制劑阿加曲班 利伐沙班 XIIIa因子抑制劑希美拉加群美拉加群達(dá)比加群酯新型抗凝藥物新型抗凝藥物直接凝血酶抑制劑u在凝血過程中，中心環(huán)節(jié)是凝血酶的形成。u直接凝血酶抑制劑主要是抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時(shí)抑制活化因子V(F V a)、活化因子(FNa)、活化因子(F IX a)、活化因子X(F Xa)以及血小板激酶活化受體。u直接凝血酶抑制

45、劑直接與凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合而抑制凝血酶，很少與血漿中的其他蛋白結(jié)合，所以其抗凝效果可以預(yù)測。直接凝血酶抑制劑-水蛭素u醫(yī)用水蛭的唾液腺中分離出來的一種含有65個(gè)氨基酸的多肽，目前以重組形式獲得。u潛在缺點(diǎn)：與凝血酶的結(jié)合是不可逆的，無特異的拮抗劑u靜脈注射后半衰期為6O分鐘，皮下注射后為120分鐘。u主要經(jīng)腎臟清除，腎功能不全患者應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量。u抗凝作用可采用活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)進(jìn)行監(jiān)測。直接凝血酶抑制劑-重組水蛭素（來匹盧定）u能與凝血酶以1：1比例形成高親和力、不可逆的復(fù)合物，從而使凝血酶失去凝血活性。u靜脈注射給藥血漿半衰期為0.51 h，通過腎臟清除，因此腎功能不全

46、的患者需要調(diào)整用藥劑量。u用藥安全劑量范圍狹窄，必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，使APTT維持在正常值的1.52.0倍。u適應(yīng)證：肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療，并且可作為該類患者手術(shù)中體外循環(huán)的抗凝藥物。直接凝血酶抑制劑-比伐盧定 (bivalirudin)u比伐盧定是水蛭素的類似物，是一種含有2O個(gè)氨基酸的合成多肽。u可同時(shí)與凝血酶的活性部位和底物識(shí)別部位結(jié)合而使其喪失活性。u同水蛭素一樣，比伐盧定與凝血酶形成1：1復(fù)合物。然而，一旦結(jié)合，凝血酶即裂解比伐盧定氨基末端內(nèi)的脯一精鍵，從而允許凝血酶恢復(fù)活性。這種現(xiàn)象可能使比伐盧定變得比水蛭素更安全。直接凝血酶抑制劑-比伐盧定u靜脈注射后的血漿半衰期為

47、25分鐘，僅一小部分經(jīng)腎臟排泄。u美國FDA在2000年批準(zhǔn)應(yīng)用臨床，作為普通肝素和血小板糖蛋白II bIlI a受體拮抗劑的替代藥物應(yīng)用于非高危患者的經(jīng)皮冠脈介入治療。直接凝血酶抑制劑-阿加曲班 (argatroban)u合成的左旋精氨酸(L -Larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制劑。u靜脈注射給藥后血漿半衰期為3045 min，需根據(jù)APTT值(維持在正常值的1.52.5倍）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。u通過肝臟清除，嚴(yán)重肝功能不全患者禁用此藥。u適應(yīng)證：嚴(yán)重腎功能不全和HIT患者抗凝治療。直接凝血酶抑制劑-希美拉加群(ximelagatran)和 美拉加群 (melagatran)u

48、希美拉加群(ximelagatran，Xim) 是一種合成的直接凝血酶抑制劑。uXim經(jīng)分解為美拉加群(melagatran，Mel)發(fā)揮抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良，從而研制出Mel前體藥物Xim。Mel可迅速、可逆性和競爭性與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。直接凝血酶抑制劑-希美拉加群(ximelagatran)和 美拉加群 (melagatran)uMel半衰期為45 h，約80 %的美拉加群經(jīng)由腎臟清除。u希美拉加群的抗凝效果可以預(yù)測，而且很少與其他食物或藥物發(fā)生交叉反應(yīng)，所以不需要進(jìn)行抗凝監(jiān)測。u大出血的發(fā)生率與華發(fā)林相似，病人耐受良好。u但臨床試驗(yàn)表明本藥肝功能損害發(fā)生率較高，嚴(yán)重

49、者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前該藥已退出市場。 直接凝血酶抑制劑-達(dá)比加群酯u達(dá)比加群酯是勃林格殷格瀚公司研發(fā)的一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。u達(dá)比加群酯自身沒有抗凝血酶活性。口服吸收后經(jīng)酯酶轉(zhuǎn)化為活性部分達(dá)比加群，產(chǎn)生凝血酶抑制作用。達(dá)比加群酯被制成膠囊劑，以保證在胃pH值升高時(shí)，仍能被充分吸收。達(dá)比加群血漿半衰期為14 17 h，主要由腎臟清除。u根據(jù)以前或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，使用達(dá)比加群酯，每天300mg（150mg bid）是最佳劑量。直接凝血酶抑制劑-達(dá)比加群酯與華法林相比，達(dá)比加群酯有以下特征： 抗凝血作用起效快 不受飲食影響 不需要進(jìn)行INR監(jiān)測 與細(xì)胞色素P4

50、50之間沒有交互作用，藥物相互作用 發(fā)生率低 FXa抑制劑 有人認(rèn)為，選擇性地抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子，可減少出血風(fēng)險(xiǎn)，原因是這樣可以使少量的凝血酶逃避藥物的抑制作用，繼續(xù)發(fā)揮止血活性。由于FX是凝血共同途徑的起始因子，所以高選擇性的FXa抑制劑能有效地抑制凝血而降低出血風(fēng)險(xiǎn)。另有假設(shè)認(rèn)為，絲氨酸蛋白酶凝血因子每通過一個(gè)凝血步驟都會(huì)級(jí)聯(lián)放大一次。因此抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子如FXa，其抗凝效果較直接抑制凝血酶為好。間接FXa抑制劑-磺達(dá)肝癸鈉 （Fondaparinux）uFondaparinux是人工合成的戊多糖，被稱為第三代肝素，能特異而快速地與血漿中的抗凝血酶結(jié)合。u 這種結(jié)

51、合能使抗凝血酶的構(gòu)象發(fā)生變化，從而使其與 FXa的親和力大大提高。u 當(dāng)抗凝血酶與FX a結(jié)合后，F(xiàn)ondaparinux則從復(fù)合物中解離出來，繼續(xù)與另一個(gè)抗凝血酶結(jié)合，周而復(fù)始，最終這一復(fù)合物通過腎臟清除 。ATATAT抗凝血酶抗凝血酶磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制 凝血酶凝血酶Ephesus試驗(yàn)N = 1817Pentathlon 2000試驗(yàn)N = 1584Penthifra試驗(yàn)N = 1250Pentamaks試驗(yàn)N = 724總的比值比下降比值比下降百分比比值比下降百分比磺達(dá)肝癸鈉更好磺達(dá)肝癸鈉更好依諾肝素更好依諾肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P = 0.000000000000000001近端深靜脈血栓總的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6 磺達(dá)肝癸鈉（磺達(dá)肝癸鈉（1 1次天、每次次天、每次2.5 mg2.5 mg）Turpie et. al.