1、抗菌藥物臨床應用知識講座抗菌藥物臨床應用知識講座醫務科醫務科 牛世泰牛世泰抗菌藥物應用存在的問題臨床應用抗菌藥物品種多臨床應用抗菌藥物品種多具有藥品批文的抗菌藥物35000種以上市場流通的抗菌藥物產品5000種以上抗菌藥物使用率和使用強度高，用量大抗菌藥物使用率和使用強度高，用量大68.9%的住院病人使用抗菌藥物，37.0%的病人聯合使用抗菌藥物，平均100個患者1天消耗80.1人份的抗菌藥物，是世界衛生組織發布的全球平均值的一倍多抗菌藥物應用存在的問題用藥水平偏低，藥物應用結構不合理用藥水平偏低，藥物應用結構不合理5年來監測結果顯示，喹諾酮類、三代頭孢菌素和二代頭孢菌素一直占據我國抗菌藥物使

2、用總量的前三位我國I類清潔切口手術預防性使用抗菌藥物的比例一直在97%以上，而在西方發達國家此比例低于30%抗菌藥物應用存在的問題不同地區間存在較大差異不同地區間存在較大差異三甲綜合醫院 抗菌藥物使用品種數最大差距達6倍以上， I類清潔切口手術預防性抗菌藥物使用率最大差10倍以上細菌耐藥形勢面臨嚴峻挑戰細菌耐藥形勢面臨嚴峻挑戰 011 年世界衛生日(72011 年世界衛生日年世界衛生日(4月月 7 日日) 主題主題耐藥菌的產生與抗菌藥物濫用耐藥菌的產生與抗菌藥物濫用 一個細菌在一個細菌在2424小時內能留下小時內能留下16,777,22016,777,220個子個子孫，在孫，在細菌繁殖過程中，

3、染色體自發突變頻率約細菌繁殖過程中，染色體自發突變頻率約為為1010-5-51010-7-7，突變株可能攜帶耐藥基因。，突變株可能攜帶耐藥基因。 在沒有外在選擇壓力作用下，突變產生的耐在沒有外在選擇壓力作用下，突變產生的耐藥菌株與未突變菌株相比較，并不占優勢，不易藥菌株與未突變菌株相比較，并不占優勢，不易定居和定植成功，多數最終自生自滅。定居和定植成功，多數最終自生自滅。 耐藥菌的產生與抗菌藥物濫用耐藥菌的產生與抗菌藥物濫用 在突變產生耐藥菌株的過程中，若濫用抗在突變產生耐藥菌株的過程中，若濫用抗菌藥物，尤其是廣譜抗菌藥物，則在抗菌藥物菌藥物，尤其是廣譜抗菌藥物，則在抗菌藥物的選擇壓力下，與耐

4、藥菌株有生物拮抗作用的的選擇壓力下，與耐藥菌株有生物拮抗作用的敏感菌株將被抑制，耐藥菌株有可能趁機成為敏感菌株將被抑制，耐藥菌株有可能趁機成為優勢菌群，耐藥性得以延伸，最終導致耐藥菌優勢菌群，耐藥性得以延伸，最終導致耐藥菌感染感染。 這正是國家嚴格控制抗菌藥物濫用的根本這正是國家嚴格控制抗菌藥物濫用的根本原因。原因。我國監控制度及措施2004年抗菌藥物指導原則2009年關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知2011年 全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動2011年醫療機構抗菌藥物臨床應用管理辦法抗菌藥物指導原則的主要內容規定了抗菌藥物臨床應用的基本原則 治療性應用的基本原則 預防性應用的基本原則

5、在特殊病理、生理狀況患者中應用的基本原則 抗菌藥物指導原則的主要內容明確了抗菌藥物臨床應用的管理規定明確了醫院抗菌藥物臨床應用的管理組織：藥事管理委員會 規定抗菌藥物實行分級管理：非限制使用、限制使用、特殊使用 要求抗菌藥物應用以病原學監測為基礎 根據監測結果選擇敏感抗菌藥物抗菌藥物指導原則的主要內容詳細介紹了各類抗菌藥物的適應證和注意事項包括青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素和碳青霉烯類等19類目前臨床應用最為廣泛且用量較大的抗菌藥物的應用適應癥及注意事項。 抗菌藥物指導原則的主要內容規定了各類細菌性感染的治療原則及病原治療原則 列舉了急性細菌性上呼吸道感染、急性細菌性下呼吸道感染、尿路感染、

6、急性感染性腹瀉和敗血癥等32種常見感染性疾病的治療原則和病原治療方法。 38號文以嚴格控制I類切口手術預防用藥為重點進一步加強圍手術期預防性應用的管理嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用嚴格執行抗菌藥物分級管理制度加強臨床微生物檢測與細菌耐藥監測工作建立抗菌藥物臨床應用預警機制醫療機構抗菌藥物管理辦法醫療機構抗菌藥物管理辦法明確醫療機構的主要負責人是醫療機構合理用藥的第一責任人明晰醫療機構的藥事與藥物治療學委員會對保障本機構抗菌藥物合理使用所承擔的責任和義務提高抗菌藥物臨床合理應用水平規范抗菌藥物臨床應用，有效遏制細菌耐藥 我院抗菌藥物控制指標我院抗菌藥物控制指標住院患者抗菌藥物使用率不超過55%門

7、診患者抗菌藥物處方比例不超過20%抗菌藥物使用強度力爭控制在40DDD以下I類切口手術患者預防使用抗菌藥物比例不超過30%住院患者外科手術預防使用抗菌藥物時間控制在術前30分鐘至2小時，I類切口手術患者預防使用抗菌藥物時間不超過24小時。抗菌藥物評估相關指標抗菌藥物評估相關指標 DDD值：按照WHO推薦的藥物應用日處方協定劑量計算：（defined daily doses , DDD），同一通用名的藥物,劑型不同DDD值也不同抗菌藥物的DDD數該抗菌藥物某一時段消耗量除以DDD值 衛生部抗菌藥物臨床應用監測網藥品字典衛生部抗菌藥物臨床應用監測網藥品字典及及DDD值值 2011年年4月月ATCE

8、nglish_name藥品名稱規格單位劑型單劑量劑量單位DDD值code單位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素鈉注射劑1.6MU支注射劑1.600 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素鈉注射劑4MU支注射劑4.000 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素鈉注射劑0.8MU支注射劑0.800 MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素片0.125g片片劑0.125 g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素片0.25g片片劑0.250 g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑

9、西林鈉注射劑0.5g支注射劑0.500 g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林鈉注射劑1.0g支注射劑1.000 g克2.0gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛鈉注射劑1.5g支注射劑1.500 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛鈉注射劑2.25g支注射劑2.250 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛酯片0.125g片片劑0.125 g克0.5gJ01DC02Cafuroxime頭孢呋辛酯片0.25g片片劑0.250 g克0.5gJ01DC04Cefaclor頭孢克洛膠囊0.25g粒膠囊0.250 g克1.0g例：如某醫院所用頭孢呋

10、辛注射劑規格為：1.5克/支，查其DDD值為：3克，2011年3月份住院部共計消耗該藥1000支2011年3月份出院患者數800人次，該月平均住院天數為11.8天，則該藥3月份消耗量為：1.5 克/支1000支=1500克，據此DDD數（DDDs）為： DDDs（頭孢呋辛注射劑）=1500克/3克=500 DDD，該院頭孢呋辛注射劑2011年3月份的使用強度（AUD）為： AUD（頭孢呋辛注射劑）=500 DDD100/(800人11.8天)=5.30 DDD/100人/天。全院抗菌藥物累計消耗量（累計DDDs）所有抗菌藥物DDD數（DDDs）的和。 全院2011年3月份共計使用抗菌藥物50種

11、，90個規格，分別計算每一個規格的DDD數最后將90個DDDs累加得出該醫院2011年3月份所有抗菌藥物DDDs的和（累計DDDs）計算即為該院2011年3月份的抗菌藥物使用強度抗菌藥物治療應用基本原則診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物根據癥狀、體征及血、尿常規等實驗室檢查結果盡早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物住院病人：用藥前，先培養。 危重患者：先經驗治療。按照抗菌藥物特點及其體內過程特點選藥抓住抗菌藥物最突出的特點，結合PK/PD選藥品種選擇：根據病原菌種類及藥敏結果選用抗菌藥物 遵循指南推薦用藥原則 參照細菌流行病學特點 選擇安全性好的抗菌藥物選擇安全

12、性好的抗菌藥物抗菌藥物在治療中可引起許多不良反應，嚴重時致殘或致死，使病人承受極大的痛苦了解和掌握抗感染藥物的特性，避免或減少不良反應的發生極為重要藥物的不良反應包括毒性反應、變態反應、后遺反應和致畸作用，以及抗感染藥物引起的二重感染等不良反應的發生與所用藥物的劑量及時間均密切相關不良反應的程度可分為輕、中或重度遵循指南推薦用藥原則各學科專家在大量的循證醫學基礎上，結合疾病特點制訂出的治療建議，旨在幫助臨床醫生制定更為合理的治療策略及治療方案根據致病菌流行病學及大型耐藥監測網數據定期更新，保持指南推薦藥物的合理性及有效性關注流行病學變遷趨勢我國地域寬廣，各地致病菌流行病學數據并不相同，同時細菌

13、對抗菌藥物的耐藥性也不盡相同選擇抗菌藥物應綜合考慮當前流行病學資料，選擇耐藥性低的抗菌藥物經驗性抗感染治療時顯得尤為重要給藥劑量：重癥感染（敗血癥、感染性心內膜炎等）和抗菌藥物不易達到的部位的感染：高限單純性下尿路感染：低限給藥途徑：輕癥感染可接受口服給藥者：口服給藥重癥感染、全身性感染：序貫療法治療全身性感染或臟器感染時應避免局部應用抗菌藥物溶媒選擇：溶媒pH值與藥物穩定pH值溶解備用時間：使用前溶解，溶解后即用注意避光：紫外燈和臭氧發生器不予其他藥品同瓶混合滴注，特別是與中藥注射劑給藥次數：兼顧藥效學（PD)和藥動學(PK)兩種參數藥效學和藥動學相結合參數是判斷抗菌藥體內療效的最重要指標時

14、間依賴型抗生素時間依賴型抗生素特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合, 殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數 -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環時間依賴型抗生素時間依賴型抗生素 殺菌和弱殺菌和弱-中等程度持續效應中等程度持續效應 殺菌和強持續效應殺菌和強持續效應 PK/PD參數參數 TMIC AUCMIC 抗菌藥物抗菌藥物 -內內 酰胺類酰胺類 阿奇霉素等新一代大環內酯類阿奇霉素等新一代大環內酯類 紅霉素等老一代大環內酯類紅霉素等老一代大環內酯類 四環素類四環素類 伊曲康唑伊曲康唑 萬

15、古霉素萬古霉素 氟康唑氟康唑 注：注：PK=藥代動力學 PD=藥效學 T=時間 MIC=最低抑菌濃度 AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積 時間依賴性時間依賴性內酰胺類的內酰胺類的給藥方案給藥方案內酰胺類屬于時間依賴性抗菌藥，即取決于血藥濃度達到并維持超過MIC的時間占兩次給藥時間間隔的百分比，要求其比值40所以應一日多次給藥，使其有效時間盡可能延長濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數對革蘭

16、陽性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）。濃度依賴性抗生素特點濃度依賴性抗生素特點低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次注意抗生素后效應（注意抗生素后效應（PAE）是指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續抑制的效應。PAE的機理 可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結合，細菌受到非致死性損傷、恢復再生長時間延遲所致。PAE的影響因素 細菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細菌與藥物接觸時間、聯合用藥等。抗生素后促白細胞效應（PLAE）PLAE是抗生素體內PAE時間較長的

17、主要機制。細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產生非致死性損傷，由于細菌形態改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產生抗菌藥物與吞噬細胞協同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。組織分布濃度骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環內酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠療程療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后7296h敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發聯合用藥指征病原菌尚未查明的嚴重感染：

18、包括免疫缺陷者嚴重感染單一藥物不能控制：需氧菌+厭氧菌，2種或2以上種菌單一藥物不能控制的重癥感染：心內膜炎，敗血癥病原菌易產生耐藥性：結核病、深部真菌病。聯用：協同，減劑量，降毒性。應對耐藥菌和應對耐藥菌和/或增加療效的聯合或增加療效的聯合為了應對耐藥菌和/或增加抗菌活性以獲得協同或相加作用，最好的聯合方案是聯合不同作用機制的抗菌藥物，即聯合作用于不同靶位的抗菌藥，即選擇不同作用機理的抗菌藥進行聯合抗抗MRSA的聯合用藥的聯合用藥治療MRSA引起的肺膿腫、細菌性腦膜炎、敗血癥、心內膜炎、骨、關節感染和頜面部等嚴重感染，在我國04年指導原則中，病原治療的宜選藥物多采用萬古霉素磷霉素或萬古霉素利

19、福平治療銅綠假單胞菌所致嚴重感染可采用抗銅綠假單胞菌的-內酰胺類或喹諾酮類聯合氨基糖苷類擴大抗菌譜的聯合擴大抗菌譜的聯合 為了擴大抗菌譜，覆蓋所有可能的病原菌，（包括其耐藥菌）是治療成功的關鍵，如社區獲得性肺炎在04年的指導原則中的經驗治療多采用-內酰胺大環內酯，或氟喹諾酮大環內酯以覆蓋典型病原和非典型病原 抗菌藥物預防應用基本原則內科及兒科預防用藥預防一種或二種特定菌：可能有效。防防止任菌，則則效。期預防可能有效，期預防，則則效。通不不通規預防性應用抗菌藥物的的情 普感冒、麻疹、水痘昏、克、中中、力力衰、腫手術預防用藥手術預防用藥目的：預防手術后切口感染，以及清潔-污染或污染手術后手術部位感

20、染及術后可能發生的全身性感染原則：根據手術野有否污染或污染可能來決定是否預防用抗菌藥物清潔手術清潔手術手術野無污染，通常不需預防用抗菌藥物僅在下列情況時可考慮預防用藥 手術范圍大、時間長、污染機會多； 重要臟器手術：頭顱、心臟、眼； 異物植入：人工心瓣膜、心臟起博器、人工關節置換等 高齡或免疫缺陷者等高危人群。藥物的選擇：藥物的選擇：預防術后切口感染： 針對金黃色葡萄球菌選藥預防手術部位感染或全身性感染：如結腸、直腸手術： G-桿菌、厭氧菌。清潔清潔-污染手術污染手術上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術，或經以上器官的手術 由于手術部位存在大量人體寄殖菌群，手術時可能 污染手術野引致感染

21、 此類手術需預防用抗菌藥物 療程：24h，必要時延長至48h污染手術污染手術由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創傷未經擴創等已造成手術野嚴重污染的手術。 此類手術需預防用抗菌藥物 療程可依據患者情況，酌量延長手術預防用藥選藥的原則結合手術部位常見病原菌、切口類別和病人有無易感因素，原則上應選擇相對廣譜，效果肯定，(殺菌劑而非抑菌劑)、安全及價格相對低廉的抗菌藥物 頭孢菌素類抗菌藥物為首選 頭孢2代對G+球菌和G-桿菌都具有強的殺菌活性，特別適用于清潔-污染手術的預防通見手術預防用抗菌藥物表手術名稱手術名稱抗菌藥物選擇抗菌藥物選擇顱腦手術顱腦手術第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松第一、二代頭孢

22、菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術頸部外科（含甲狀腺）手術第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素經口咽部粘膜切口的大手術經口咽部粘膜切口的大手術第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術乳腺手術第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素周圍血管外科手術周圍血管外科手術 第一、二代頭孢菌素第一、二代頭孢菌素腹外疝手術腹外疝手術第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素胃十二指腸手術胃十二指腸手術第一、二代頭孢菌素第一、二代頭孢菌素闌尾手術闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結、直腸手術結、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可第二代頭孢菌素或頭孢曲松或

23、頭孢噻肟；可加用甲硝唑加用甲硝唑肝膽系統手術肝膽系統手術第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦常見手術預防用抗菌藥物表常見手術預防用抗菌藥物表 胸外科手術胸外科手術(食管、肺食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術心臟大血管手術第一、二代頭孢菌素第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術泌尿外科手術第一、二代頭孢菌素，環丙沙星第一、二代頭孢菌素，環丙沙星一般骨科手術一般骨科手術第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術應用人工植入物的骨科手術(骨折內固定術骨折內固定術、脊柱融合術、關節置換術、脊柱融合術、關節置換術)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術婦科