1、l藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預防、治療、診斷人人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應證、用法并規定有適應證、用法和用量的物質和用量的物質。 l新藥：新藥是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。 l新藥注冊分類：中藥、天然藥物（11類）、化學藥品（6類）、生物制品（治療性15類；預防性14類）第一節 新藥研究開發的基本過程 第二節 臨床試驗規范 第三節 新藥臨床試驗的步驟與方法 第四節 臨床試驗基本要求與原則臨床前研究臨床研究售后調研藥學研究藥理學研究毒理學研究期臨床期臨床期臨床期臨床申請臨床試驗申請臨床試驗申請生產申請生產主要藥效學研究主要藥效學研究一般藥理

2、學研究一般藥理學研究藥動學研究藥動學研究藥學研究藥學研究藥理學研究藥理學研究毒理學研究毒理學研究 藥品非臨床研究質量管理規范藥品非臨床研究質量管理規范，GLP-good laboratory practice ： 是對從事（藥物、農藥、化妝品、食品添加劑等）非臨床試驗研究的規劃設計、執行實施、管理監督、記錄包括實驗室組織管理、工作方法和有關條件等所提出的法規性文件。在藥物臨床試驗實施前，應當將相關研究相關研究材料報送材料報送SFDASFDA備案，并抄送臨床試驗單位所在地和受理該申請的省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。已確定的臨床試驗方案臨床試驗負責單位的主要研究者姓名參加研究單位及其研究者名

3、單倫理委員會審核同意書知情同意書樣本等未經未經SFDA批準批準的的新藥新藥一律不準一律不準進行人體試驗研進行人體試驗研究究!SFDA批準其臨床研究后，新藥必須在SFDA確定的新藥臨床藥理基地中選擇臨床研究負責和承擔單位，并經SFDA核準后進行臨床研究。由研制單位免費提供試驗用藥并承擔臨床研究所需的費用。 l藥物的臨床試驗（包括生物等效性試驗），必須經過SFDA批準，且必須執行藥物臨床試驗質量管理規范藥物臨床試驗質量管理規范（Good Clinical Practice, GCP ）。l新藥臨床試驗分為、四期試驗 。p新藥一般在完成期臨床試驗后，經SFDA批準，發給新藥證書。p有藥品生產企業許可

4、證并符合SFDA藥品生藥品生產質量管理規范產質量管理規范（GMP：good manufacturing practice）相關要求的企業或車間，可同時發給批準文號，取得批準文號的單位可生產新藥。 uSFDA對批準生產的新藥品種設立監測期，自批準生產之日起計算，最長不得超過5年。u藥品生產企業應考察新藥的生產工藝、質量、穩定性、療效及不良反應等情況，并每年向所在地省、市、自治區藥監部門報告。u發現新藥存在嚴重質量問題、嚴重或者非預期的不良反應時，應當及時報告。經調查后上報SFDA。 臨床試驗臨床試驗（Clinical TrialClinical Trial）：指任何在人體人體（病人或健康志愿者身

5、上）進行藥品的系統性研究藥品的系統性研究，以證實或揭示研究藥品的作用、不良反應及或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定研究藥品的療效確定研究藥品的療效與安全性與安全性。 用赫而辛基宣言原則指導醫生進行人體生物醫學試驗，確保受試者的權益與隱私得到保護。確保新藥臨床試驗研究的合理性、科學性、準確性、可靠性。對新藥安全性、有效性做出正確評價，使合格的藥品上市，確保用藥安全有效。一、WHO的GCP指導原則 二、我國的GCP指導原則三、赫而辛基宣言的基本原則 四、實施GCP的基本條件 前言前言專業術語名詞解釋專業術語名詞解釋1 1、臨床試驗的準備與必要條件、臨床試驗的準備與必要條件2 2、臨床

6、試驗方案、臨床試驗方案3 3、受試者的保護、受試者的保護4 4、臨床試驗研究人員的職責、臨床試驗研究人員的職責5 5、申報主辦者的職責、申報主辦者的職責6 6、監督員、監督員7 7、安全性監察、安全性監察8 8、記錄保存與數據處理、記錄保存與數據處理9 9、統計與分析、統計與分析1010、對試驗藥品的管理與責任、對試驗藥品的管理與責任1111、藥物權威管理當局的作用、藥物權威管理當局的作用1212、進行臨床試驗的質量保證、進行臨床試驗的質量保證1313、有關多中心試驗的考慮、有關多中心試驗的考慮 藥品臨床試驗管理藥品臨床試驗管理規范（規范（GCPGCP）國家藥品監督管理局令(第13號) 一九九

7、九年九月一日發布第一章 總則第二章 臨床試驗前的準備與必要條件第三章 受試者的權益保障第四章 試驗方案第五章 研究者的職責第六章 申辦者的職責第七章 監查員的職責第八章 記錄與報告第九章 統計分析與數據處理第十章 試驗用藥品的管理第十一章 質量保證第十二章 多中心試驗第十三章附則第一章總則 第一條 為保證藥品臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，根據 中華人民共和國藥品管理法，參照國際公認原則，制定本規范。第二條 藥品臨床試驗管理規范是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織、實施、監 查、稽查、記錄、分析總結和報告。 第三條 凡藥品進行各期臨床試驗，包括人體人體生

8、物利用度或生物等效性試驗，均須按本規范執行。 第二章臨床試驗前的準備與必要條件第四條所有以人為對象的研究必須符合赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言和國際醫學科學組織委員會頒布的人體生物醫學研究國際道德指南的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加臨床試驗的各方都必須充分了解和遵循這些原則, 并遵守中國有關藥品管理的法律法規。 于1964年在芬蘭赫爾辛基召開的第十八屆世界醫學大會上宣讀并被大會采納，1975年在日本東京舉行的第二十九屆世界醫學大會上正式通過，此后于1983年、1989 年和1996年分別經第三十五、四

9、十一和四十八屆世界醫學大會修訂。1.應符合科學原則，并以充分的實驗室和動物實驗及全面了解有關科學文獻為基礎。2.試驗方案應報送給特別指定的獨立的委員會供其考慮評論和指導。3.必須由有醫學資格的人員對受試者負責。4.只有當試驗目的的重要性不亞于對受試者的潛在風險。5.應事先謹慎評估其對受試者及其他人預期利益及可能風險，對此進行比較權衡。對受試者利益的關注必須永遠置于對科學與社會利益的關注之上。6.應注意尊重受試者的隱私，最大限度地減少試驗對受試者身體、精神和人格的影響。7.醫師應確信試驗的危險性可以預見，如發現試驗的危險性超過預期利益，應停止試驗。 8.在發表研究結果時，醫師有責任確保研究結果的

10、準確性。9.每位候選的受試者均應被恰當地告知有關本項研究的目的、方法、預期利益、潛在危險及可能要承受的不適。并被告知有權退出試驗。醫師應獲得受試者自愿給予的知情同意，最好是書面的。10.必要時為避免受試者有被脅迫之嫌，知情同意書應由不參加本項試驗并與其完全無關的醫師來獲取。11.當受試者無法律資格（如受試者身體或精神不健全或因未成年）時，應依照國家法律，從其法定監護人處取得知情同意書。12.研究方案中必須有已顧及道德方面考慮的說明，并應表明該方案符合本宣言的原則。1 1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 （一）在合法的醫療機構中具有任職行醫的資格。（二）具有試

11、驗方案中所要求的專業知識和經驗。（三）對臨床試驗研究方法具有豐富經驗或者能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導。（四）熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻。（五）具有并有權支配進行該項試驗所需要的人員和設備條件。（六）熟悉臨床試驗管理規范，遵守國家有關法律、法規和道德規范。 1 1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 2 2、建立各單位的倫理委員會、建立各單位的倫理委員會 u至少由5人組成，醫學專業人員、法律專家、非醫務人員組成的獨立組織。u該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。 1 1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員、選擇

12、合格的臨床試驗單位和研究人員 2 2、建立各單位的倫理委員會、建立各單位的倫理委員會 3 3、試驗前獲得病人或志愿者的知情同意、試驗前獲得病人或志愿者的知情同意書書 知情同意書 我自愿參加我自愿參加藥物藥物I I期臨床試驗、包括耐受性試驗期臨床試驗、包括耐受性試驗與藥代動力學研究。對本試驗意義、目的和具體方法已與藥代動力學研究。對本試驗意義、目的和具體方法已經了解，也知道該藥性能、藥效和可能出現的不良反應。經了解，也知道該藥性能、藥效和可能出現的不良反應。我已獲通知，如在試驗過程中我不愿繼續參加時，我有我已獲通知，如在試驗過程中我不愿繼續參加時，我有權隨時終止試驗。我同意作為志愿者參加此項試驗

13、工作，權隨時終止試驗。我同意作為志愿者參加此項試驗工作，并愿意按試驗要求與試驗者合作，完成試驗任務。并愿意按試驗要求與試驗者合作，完成試驗任務。 志愿者：（簽名）志愿者：（簽名） 研究者：（簽名）研究者：（簽名） 年年 月月 日日1 1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員 2 2、建立各單位的倫理委員會、建立各單位的倫理委員會 3 3、試驗前獲得病人或志愿者的知情同意、試驗前獲得病人或志愿者的知情同意書書 4 4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的臨床試驗方案要求的臨床試驗方案 lProtocol為臨床試驗的主要文件，也可作為臨床試驗的主要文件，也可作為試驗合

14、同。為試驗合同。試驗背景試驗背景理論基礎和目的理論基礎和目的試驗設計試驗設計試驗方法試驗方法統計學統計學試驗執行和完成的條件試驗執行和完成的條件 研究者和申辦者共研究者和申辦者共同商定、簽字同商定、簽字報倫理委員會審批報倫理委員會審批后實施后實施1 1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員員 2 2、建立各單位的倫理委員會、建立各單位的倫理委員會 3 3、試驗前獲得病人的知情同意書、試驗前獲得病人的知情同意書 4 4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的臨床試驗方案要求的臨床試驗方案 5 5、建立標準化的標準操作程序、建立標準化的標準操作程序（standard op

15、erating procedure， SOP）標準操作程序（standard operating procedure， SOP）為有效實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準而詳細的書面規程標準而詳細的書面規程。包括：病情判斷標準、療效評價方法及標準、病情觀察表格、使用的儀器及其調試、數據的收集和處理方法等。目的：使操作程序化、規范化、標準化程序化、規范化、標準化，確保測定、試驗結果準確無誤。1 1、選擇、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員合格的臨床試驗單位和研究人員 2 2、建立各單位的、建立各單位的倫理委員會倫理委員會 3 3、試驗前獲得病人的、試驗前獲得病人的知情同意書知情同意書 4

16、4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的要求的臨床試驗方案臨床試驗方案 5 5、建立標準化的、建立標準化的標準操作程序標準操作程序SOPSOP 6 6、進行正確的、進行正確的數據處理與統計分析數據處理與統計分析7 7、建立臨床試驗、建立臨床試驗質控監督質控監督體系體系 一、一、期臨床試驗期臨床試驗二、二、期臨床試驗期臨床試驗三、三、期臨床試驗期臨床試驗四、四、期臨床試驗期臨床試驗 l定義 指新藥開發研究后期的臨床藥理學研究，以認識新藥用于人體的安全有效性。根據不同類別新藥的技術要求分為：臨床試驗（clinical trial）生物等效性試驗（bioequivalent test）l以注冊為目的

17、的臨床試驗當地生產注冊-為獲得當地生產批準而進行的臨床試驗進口藥品注冊-申請在我國進口的藥品、按照SFDA規定的程序和要求進行臨床試驗l非注冊為目的的國際多中心臨床試驗未在任何國家上市的藥品國外制藥企業申請未在國外上市的新藥在我國進行臨床試驗。l上市后的臨床監測對監測期內的新藥進一步進行療效和安全性的觀察，為5年后的再注冊提供依據。l藥物流行病學及藥物警戒學l藥物經濟學研究收集數據，不干預治療，不需要SFDA審批l臨床試驗分為I、II、III、IV期。I期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。II期：治療作用初步評價階段。目的是

18、初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。lIII期：治療作用的確證階段。目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分依據。lIV期：新藥上市后應用研究階段。目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應，評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。分期研究內容受試者試驗例數與要求備注I耐受性試驗、藥代動力學試驗健康志愿者（必要時為患者）2030例初步人體安全性試驗II多中心臨床試驗患者100對治療作用初步探索階段IIIIV擴大的多中心臨床試驗上市后

19、監測患者患者試驗組300例開放實驗2000例治療作用確證階段大范圍的不良反應觀察表一注冊分類1、23、4臨床研究要求臨床試驗（I、II、III、IV期）人體藥代動力學研究和100對隨機對照臨床試驗（每個適應癥不小于60對）l表二注冊分類臨床研究要求5口服固體制劑非口服固體制劑緩釋、控釋制劑同一活性成分小水針、粉針、大輸液生物等效性試驗（1824例）（難以進行者進行100對臨床試驗）臨床試驗（100對）單次和多次給藥人體藥代動力學研究和臨床試驗（100對）進行必要的臨床試驗注冊分類l遵循我國的相關法規，包括中華人民共和國藥品管理法、 中華人民共和國藥品管理法實施條例、藥品注冊管理辦法、藥物臨床試

20、驗質量管理規范l獲得SFDA臨床試驗批件l藥物臨床試驗被批準后應當在3年內實施l在有藥物臨床試驗資格的機構進行l試驗用藥需檢驗合格研究者3.1.5圍繞臨床試驗的幾個要素倫理委員會申辦方臨床試驗SFDA受試者定義：監察員由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關知識的人員，其任務是監查和報告試驗的進行情況和核實數據。l職責：保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數據準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規。具體：試驗前 試驗中確認試驗單位條件方案執行、知情同意、試驗進展、藥物、CRF填寫、不良事件記錄l與申辦方共同制定臨床試驗方案l嚴格按照方案實施臨床試驗l采取必要的措施以保障

21、受試者的安全l將數據真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表 接受監察員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量 處理和報告嚴重不良事件與普通藥品管理不同之處：l臨床試驗用藥不得銷售l包裝與標簽-標明為臨床試驗專用l所有試驗用藥僅用于該臨床試驗的受試者，研究者不得把試驗用藥轉交任何非臨床試驗參加者l剩余藥物由申辦方回收l所有藥物的接收、分發、使用、回收均記錄u目的：目的：在健康志愿者中研究人體對新藥的耐受程度，確定藥物的安全劑量范圍及其藥代動力學特征，為期臨床試驗制定安全有效的用藥方案提供科學依據。必須獲得SFDA批準進行臨床試驗的批文，藥檢部門對準備用

22、于人體試驗的該批新藥的質量檢驗合格證明。研究者應詳細閱讀全部臨床前研究資料，并負責制定期臨床試驗方案。參加研究的醫師和有關醫務人員應詳細閱讀臨床前藥理與毒理研究資料，并掌握研究內容與要求。 l人體耐受性試驗：人體耐受性試驗：觀察人體對藥物的耐受程度，也就是研究人體對新藥的最大耐受量或最大安全劑量以及試驗期間產生的不良反應，是人體的安全性試驗。l人體藥代動力學研究人體藥代動力學研究：通過給藥后藥物在人體體液（血漿、尿液等）濃度的動態變化特點，研究新藥的吸收、分布、代謝和排泄等體內過程的規律。 l受試對象：受試對象：年齡18 40歲的健康志愿者男女各半體檢合格某些藥物因毒性反應太大或藥效在患者的反

23、應與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心律失常藥及降血壓藥等），可直接在患者進行試驗。 l初始劑量的確定方法：初始劑量的確定方法：同樣藥臨床耐受性試驗資料，取其1/2起始量同類藥臨床耐受性試驗資料，取其1/4起始量同類藥臨床有效量的1/10作為起始量無臨床試驗相關資料，用臨床前動物試驗結果推算Black well法：初始劑量不超過敏感動物LD50的1/600或最小有效劑量的1/60。改良Black well法：兩種動物LD50的1/600及兩種動物長期毒性試驗中出現毒性劑量的1/60 ，這四者中取其最低量。Dollery法：最敏感動物的最有效劑量的1% 2%及同類藥物臨床治療量的1/10。 l最大劑

24、量的確定方法：最大劑量的確定方法：采用臨床應用的同類藥（或結構接近的藥物）的單次最大劑量采用臨床前動物長期毒性試驗中引起癥狀或臟器可逆性損害的劑量的1/10采用臨床前動物急性毒性試驗的最大耐受劑量的1/5 1/2 l試驗分組及劑量遞增：試驗分組及劑量遞增：在初始劑量至最大劑量一般設4 6個劑量組劑量組間距開始遞增快，以后按+1/3遞增，即+100%，+67%，+50%，+30% +35%試驗時，劑量由小到大，逐組進行不得在同一受試者中進行劑量遞增的連續耐受性試驗在低劑量時，每組可僅試驗2 3例，接近治療量時，每組6 8例 l給藥途徑：給藥途徑：應與預期的臨床用藥一致。l觀察指標：觀察指標：全面

25、的臨床表現（癥狀、體征）及實驗室檢查等。l其他：其他：使用安慰劑統計學分析應與臨床實際相結合要重視個例的檢測數值異常 l受試對象：受試對象：每組受試者要求8 12例，其余與人體耐受性試驗相同。l劑量設計：劑量設計：在人體耐受性試驗證明無明顯不良反應及擬推薦臨床應用的劑量范圍通常設低、中、高三個劑量高劑量必須接近或等于人體耐受性試驗確定的最大安全劑量中劑量宜為預期的臨床常用劑量l給藥途徑：給藥途徑：應與預期的臨床用藥一致。l分析方法：分析方法：應選用靈敏度高、專屬性強、重復性好、誤差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要測定原形藥或/及其活性代謝物的血、尿濃度。l藥代動力學參數的估

26、算和評價：藥代動力學參數的估算和評價：根據血藥濃度-時間數據進行藥代動力學參數的計算；主要藥代動力學參數，單次給藥有：tmax（實測值），Cmax（實測值），AUC0t，AUC0，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次給藥有： tmax 、(Css)min、 (Css)max、 (Css)av 、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；對藥代動力學參數進行分析，說明其臨床意義，并對期臨床研究方案提出建議；從尿藥濃度估算藥物經腎排泄的速率和總量。l目的：主要對新藥有效性及安全性作出初步評價，并推薦臨床給藥劑量。 l內容：內容：隨機雙盲法對照臨床試驗隨機雙盲法對照臨床

27、試驗，在隨機對照條件下詳細觀察研究藥物的療效、適應證、不良反應。影響臨床試驗結果的因素多而復雜 病人本身的個體差異和疾病本身的變異性。 試驗期間患者往往患有其它疾病或應用其它藥物。 患者的心理因素和研究者的主觀傾向。 新藥期臨床藥理學研究的四個基本原則：u代表性(representativeness)u合理性(rationality)u隨機性(randomization)u重復性(replication) 二、期臨床試驗l代表性：代表性：指受試對象應按統計學中樣本抽樣，應符合總體規律的原則。l合理性：合理性：指試驗設計既要符合專業要求與統計學要求，又要切實可行。l隨機性：隨機性：要求試驗中兩組

28、患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉移。l重復性：重復性：目的是經得起重復驗證，試驗結果準確可靠。1、本期觀察的病例數不少于100對。2、試驗應另設對照組（安慰劑對照組、陽性藥物對照組）。3、受試者應以住院病人為主。4、藥物劑量可根據期臨床試驗結果而定。 l隨機：隨機：受試者被隨機分配到試驗組和對照組，以排除分組中的偏性，均衡組間影響預后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機。隨機的方法常用隨機數字表，也可利用計算機產生隨機數字，或抽簽。 l配對：配對：異體配對，異體配對，以預后因素作為配對條件，如把同年齡段(如相差5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對，使一些重要的預后因素在組間的差異減低到最?。蛔陨砼鋵?，自身配對，同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱自身前后對照)；也可以是同一受試者不同部位(如左右對稱部位)接受不同的處理。 l交叉：交叉：同時期隨機對照和自身前后對照結合的特殊形式。 l撤藥：撤藥：用來觀察長期