1、對無菌過濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測試的程序的理解blueski推薦 2009-6-12出處：中國制藥裝備作者：陳曉東 （南京金日制藥裝備有限公司，江蘇南京 210004） 摘要：以美國密理博公司無菌過濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測試的程序為藍本，闡述了無菌過濾系統(tǒng)裝置的SIP程序及原理，就一些認識上的誤區(qū)作了糾正，同時對容器產(chǎn)生的“失穩(wěn)”現(xiàn)象做了原理分析。關鍵詞：無菌過濾系統(tǒng)；SIP；濾芯；呼吸器；失穩(wěn)     無菌過濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測試的程序(下簡為程序)是美國密理博公司的一個技術文件，該公司是1954年成立的世界知名品牌的

2、無菌過濾器生產(chǎn)廠家，在專業(yè)方面積累了豐富的經(jīng)驗，故在國際上享有較高的聲譽。筆者解讀了該程序后，在此談一談個人的理解，供同行參考。 1程序的歸納    從程序整個脈絡分析，可以歸納如下：    (1)以操作的性質(zhì)和過程可分為兩大類：SIP操作和SIP后、使用前的完整性測試操作；    (2)以過濾器的種類(即操作的對象)分為兩大類：疏水型的呼吸過濾器（呼吸器）和親水型的產(chǎn)品過濾器（微孔膜過濾器）；    (3)無論是對疏水型的呼吸過濾器還是對親水型的產(chǎn)品過濾器即微孔膜

3、過濾器，其SIP離不了幾個過程的操作：    進汽排氣滅菌進氣排汽冷卻干燥保壓備用    說明：1)“進汽”是指通入蒸汽，“排氣”則是利用進入的蒸汽來驅(qū)除系統(tǒng)內(nèi)存在的空氣。注意兩個“汽”與“氣”的區(qū)別，“汽”指水蒸汽，而“氣”則指空氣；2)“滅菌”是通入足夠壓力的蒸汽來升溫保壓（也即保溫）的過程；3)“進氣排汽”，則是通入壓縮空氣或氮氣來驅(qū)除系統(tǒng)內(nèi)的存在的水蒸汽；4)“冷卻干燥”是利用通入的氮氣或壓縮空氣來對系統(tǒng)進行冷卻干燥；5)“保壓備用”是系統(tǒng)應保持一定的正壓，因為只有正壓之下才能維持系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。  

4、60; (4)無論對疏水型亦或親水型的過濾器，在滅菌后、使用前的完整性測試，則可歸納為幾個過程的操作：    放空卸壓進液潤濕測試排放保壓備用（或繼續(xù)使用）    說明：1)“放空卸壓”是為了讓系統(tǒng)與外界壓力平衡，以便下一步的“進液潤濕”操作；2)“進液潤濕”則是使濾芯浸潤，這是進行完整性測試前的必要準備；3)“測試”，以規(guī)定的儀器按一定參數(shù)條件操作，獲得相應期望的可靠性結果；4)“排放”，使充滿在過濾系統(tǒng)里的液體排出；4)“保壓備用”（或繼續(xù)使用），測試通過暫時不用時需保壓備用，若繼續(xù)生產(chǎn)則可投入使用。 2對程序中無菌過濾

5、系統(tǒng)裝置的理解    程序開始的 (如附文圖1)列出了醫(yī)藥行業(yè)最典型的配液無菌過濾系統(tǒng)的裝置，即由無菌容器通常所用的配液罐或純水罐等、容器上所安裝的呼吸器（“呼吸過濾器”原文為 vent filter）及產(chǎn)品過濾器（“微孔膜過濾器”，原文為product filter）這3種最基本的器件所組成。雖然，在制藥過程中各品種乃至各廠家工藝流程不盡相同，但這三種基本的設備配置在生產(chǎn)流程中幾乎都是必不可少的。即罐、罐上的呼吸器和微孔膜過濾器。因而此裝置對于眾多的制劑企業(yè)應該是相當之熟悉，所以具有普遍而典型的借鑒意義。    從程序的結構和出發(fā)點

6、來理解，主要是給我們列示了無菌過濾系統(tǒng)裝置在線滅菌的程序，還有滅菌后，在下批次生產(chǎn)前對過濾系統(tǒng)的完整性測試的全過程操作。步驟比較詳細，從專業(yè)的角度來說，確實值得我們借鑒和學習。    從字面上而言，現(xiàn)在業(yè)內(nèi)人士普遍對在線滅菌(SIP)，應該說基本上知道的，但如果談到SIP的實質(zhì)，能讀透和理解的可能就少之又少了。    以無菌過濾器的濾芯（膜）的材料為例，有疏水型和親水型的兩種。疏水型的適合于氣體的過濾，而親水型的則更適宜液體的過濾。    疏水型而言，如通常應用在容器的“呼吸器”上的聚四氟乙烯（PTFE）

7、等，其作用是平衡容器的內(nèi)外壓力差，亦即使容器內(nèi)與容器外大氣壓力平衡。這是由于通常制劑行業(yè)的不少容器并不需要“帶壓”操作。所以，常壓的容器在“進料”（如加入注射用水）操作時，為了能使液體加入容器的同時使容器里占據(jù)空間的氣體（如空氣）能夠排出，而不致影響進料，這就需給這些氣體一個出路，這就是呼吸器的作用；而當容器內(nèi)的物料完成了在容器里的工藝過程（如配料中的加熱、溶解、混合、冷卻等）后，需要輸出時，特別是用泵打出時，由于罐內(nèi)液體容積的減少，占據(jù)罐內(nèi)的空間也減小了，造成空間的“缺位”。如果這時罐內(nèi)不與外界相通，勢必形成罐內(nèi)壓力的降低，即真空狀態(tài)。這種狀態(tài)有兩個弊病：一是使泵的出料不暢，影響出料的速度和

8、生產(chǎn)效率；二是使罐體承受外壓（真空）而有“失穩(wěn)”（抽癟）破壞的危險。所以，此時罐上的“呼吸器”就可以讓外界的空氣由于罐內(nèi)壓力的降低而進來補充，起到了“吸”納空氣的作用，平衡了罐內(nèi)外的壓差，消除了上面所說的可能出現(xiàn)的兩個問題。由于呼吸器實際上是一個無菌過濾器，在讓氣體自由通過的同時，又阻隔了細菌和雜質(zhì)微粒的作用，得以保持罐內(nèi)的潔凈，即無菌狀態(tài),不致因氣流的平衡流動受到外界的污染，從而符合GMP。如果在操作上是帶有壓力的容器，比如是利用壓縮氣體（空氣或氮氣）的壓力來輸送流體物料的，雖然在壓料時與外面大氣是隔斷的，但在放空操作需要達到與大氣壓平衡時，呼吸器也起到了與上面所述的類似的作用。 

9、   而大家所熟知的微孔膜過濾器（程序中為產(chǎn)品過濾器）則是用來過濾去除料液中的微粒或微生物，使之達到工藝要求的“除菌”過濾器。由于這種過濾器一般用于過濾液體，而液體又以水溶性居多，故為了減少過濾阻力材料多用親水型的。 3對程序中過濾系統(tǒng)的清洗滅菌的理解    過濾系統(tǒng)在一個生產(chǎn)周期完成后必須進行清洗、滅菌處理，才能進行下一批次的生產(chǎn)。在線清洗又稱為CIP，這是SIP前必須經(jīng)過的程序。這里假設已經(jīng)按GMP要求完成。而SIP的一系列操作是關系到系統(tǒng)是否最終真正達到始終保持無菌的要求，所以在操作程序中顯得較為詳細。  &

10、#160; 程序首先將容器和呼吸器放在一個系統(tǒng)里討論，而將微孔膜過濾器列至后面討論。這是由于容器和呼吸器聯(lián)系比較緊密，實際上可以認為呼吸器就是容器（罐）上的一個附件，呼吸器是疏水型的，但微孔膜過濾器則是親水型的。兩種過濾器的材質(zhì)和工藝功能不同，對其SIP和完整性測試的方法也有差別。所以程序中分別予以討論。    應該注意無論哪種過濾器，在系統(tǒng)滅菌過程中原則上都必須做到：    (1)原系統(tǒng)內(nèi)空氣及殘水和蒸汽凝水都必須及時順利排放出去，這主要是防止系統(tǒng)內(nèi)不凝性氣體殘留在腔體內(nèi)影響承擔著滅菌作用的蒸汽的穿透力，從而削弱滅菌的效果。滅菌蒸汽

11、在滅菌過程中所產(chǎn)生的凝水也必須及時排出。否則，因為凝水的溫度一般都達不到滅菌要求的最低溫度(即121.1 )，使得形成溫度的“冷點”死角，同樣達不到徹底滅菌的要求。    (2)其操作程序中對閥門的開啟是很有講究的，如用了“全開”、“微微開啟”和“慢慢打開”、“分別開啟”等詞語。讀者可以對每一操作步驟細心去體會，這將會對加深理解大有裨益。例如，“微微開啟”的操作往往是控制排放閥讓汽和凝水形成細流不斷排出，這樣的目的在于既不致使系統(tǒng)和容器內(nèi)積存有蒸汽的凝結水而形成溫度的死角，又不讓高溫蒸汽大量外泄造成能源的過度消耗和威脅人身安全。   

12、 (3)注意滅菌時間的計算，應當從溫度最低點的位置測量點（附文圖上的T1、T2和T3）達到121.1 時開始計算，如30 min等。這個時間是需要各企業(yè)根據(jù)實際情況驗證的，而不是從系統(tǒng)蒸汽閥門打開時開始計算。這樣就保證了最遲達到滅菌溫度的區(qū)域有足夠的滅菌時間而達到滅菌的要求。    (4)滅菌結束后，應往系統(tǒng)中通入無菌壓力氣體（無菌空氣或氮氣）以置換出系統(tǒng)中的蒸汽并使系統(tǒng)冷卻和干燥（附文圖2中的“冷卻與干燥”，圖中的“冷卻”）。這個程序一般是不應該省去的，而我們國內(nèi)有的廠家往往圖省事而忽視或干脆取消這個操作，他們覺得“滅菌”已經(jīng)結束，達到了“無菌”要求，為了趕時間

13、，上產(chǎn)量，于是馬上進入生產(chǎn)狀態(tài)。開始往系統(tǒng)里如罐類容器中加料。殊不知，這時系統(tǒng)里充滿了很熱的飽和水蒸汽，而料液一般來說溫度較低。一加進來，使充滿容器內(nèi)的蒸汽驟然冷卻，產(chǎn)生“相變”（由“汽相”到“液相”）成了凝水，瞬間大大縮小了體積，形成真空負壓的狀態(tài)，使容器被大氣壓所“壓癟”，即專業(yè)上所稱的“失穩(wěn)”現(xiàn)象，造成設備損壞。例如，蘇北某大型制藥企業(yè)近年就先后出現(xiàn)過臺10的純化水罐滅菌后因操作不當而癟掉不得不報廢的情況。這雖然只是個個案，但從原理上推論，所有在工藝過程中需要滅菌而帶有滅菌系統(tǒng)的容器類設備都有發(fā)生類似事故的潛在危險，因此，這不是一個特例,而是包含了數(shù)量頗為可觀的一類罐子設備群體。這就很值

14、得許多藥廠引以為戒。所以，滅菌結束后不能忽視這樣一個對系統(tǒng)（設備）作“緩沖”用潔凈的壓力氣體（空氣或氮氣）驅(qū)除蒸汽并使系統(tǒng)冷卻的過程。不然的話，就要等待較長的時間讓其自然冷卻。    (5)由于過濾器的關鍵元件濾膜（濾芯）是易損元件，而滅菌過程是處在較高溫度和一定壓力狀態(tài)，這也是使濾膜可能受到損壞的重要原因之一。為了驗證此時的系統(tǒng)是否存在缺陷（如濾膜是否完好無損，系統(tǒng)的密封性可靠與否等），就必須強調(diào)進行所謂“完整性”的測試。這種測試，不僅僅是對初次購進的濾芯而言，也不僅僅是對單獨的濾芯元件而言。它既是對整個系統(tǒng)的完整性測試，也是對系統(tǒng)每（批次）次使用前必須進行的程

15、序。而且一定要“在線”實施。否則就不能稱為真正意義上的“完整性測試”。這種理解是很好解釋的。當然不同型號、材質(zhì)和用途的產(chǎn)品各有不同的測試參數(shù)、方法和條件。例如，密理博公司對疏水型的過濾器有專門的稱為HydroCorr的測試，而對親水型的過濾器則是采用稱為Enhanced Bubble Point測試。但不管用何種測試手段和方法，總而言之，這一步驟是必要的，是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵。    (6)操作過程中對壓力差的控制是一個重要的關鍵。包括在線滅菌及完整性測試操作過程中的壓力差的控制。不同型號的過濾芯規(guī)定有不同的壓力差，即使同一濾芯，正向滅菌（指蒸汽的流向）和反向滅菌

16、的壓力差應有所不同，潤濕的溶媒不同時由于表面張力的變化，完整性測試的壓力也會不一樣。    (7)注意實施操作過程中的安全，程序?qū)Π踩姆雷o十分重視，7條準備條款中2條專門涉及。且單獨列出了要設立警示標志，防止燙傷，并強調(diào)操作人員要戴防護眼鏡，必要時還要戴防護手套。這是由于滅菌過程中溫度比較高，設備和管道系統(tǒng)如果一些地方?jīng)]有保溫層是很危險的，所以這一點必須加以強調(diào)。 4對程序總體解讀感    讀了密理博公司過濾系統(tǒng)SIP及SIP后和使用前完整性測試的操作程序起初總的感覺其裝置設計比較復雜，但細細琢磨又不無道理。與我們現(xiàn)今生產(chǎn)

17、廠家的設備的安裝流程相比較實在是“繁”多了。    就拿罐上的呼吸器來說，我們很多廠就是設備上封頭一個接管上面裝一個閥門，再上面裝個呼吸器就得了，僅此而已。而按密理博的做法，僅這個呼吸器在線完整性測試就安裝了6個閥門，還未算上罐子和與之相聯(lián)接的管道上的需要相配合使用閥門及壓力罐（見附文圖2）。而且就要安裝在這個呼吸器旁管路上，還不能隨便拆掉。因為按在線的概念，它們就是一個系統(tǒng)，一個整體。否則就破壞了“在線”這個定義了。    而對產(chǎn)品過濾器亦即我們所指的微孔膜過濾器來說每個過濾器的相配套閥門有12只之多（見附文圖4、5、6）。如此說來

18、，整個管道系統(tǒng)就顯得比較的復雜，因而造價也就不菲。當然在操作上步驟也就不少。    但是，誰又可以保證不如此做而能得出整個無菌系統(tǒng)可靠性的結論的成立？這在當今實是一個比較矛盾的事。因為大家讀了譯文的以后，拿他們的做法與我們當今絕大多數(shù)藥廠來比較，差別的確很大。如果有人做到?jīng)]有那樣復雜的裝置而保證能達到系統(tǒng)可靠性的結果，這可是一個了不起的創(chuàng)新！但我們的企業(yè)目前如此較為簡單的裝置也個個通過了GMP的驗證，這其中是不是有些值得我們研究和質(zhì)疑的地方？我們往往在出現(xiàn)了事故而且造成比較嚴重的后果才去反思，去研究，去追溯，去調(diào)查。當然，亡羊補牢并不是不對，但用“亡羊”，甚至于比

19、之大很多倍的損失和教訓來換取“補牢”的行動，代價委實就太大了！但我常聽到藥廠的設備采購人員問藥機廠：你們的罐子能否做到SIP，能通過GMP驗證嗎？藥機廠的人很干脆的回答：你不看到罐子的圖紙的接管表有個“純蒸汽進口”嗎？按照這種粗放式的理解，罐子上有個純蒸汽進口就算是符合SIP而可以通過GMP了？這也太簡單了吧！實在是非常“簡潔”的解釋。而這種解釋也居然能被藥廠的設備采購人員所接受。可見我們對SIP的理解是多么的膚淺。當然對采購人員專業(yè)的要求與對藥廠工藝技術人員的要求相比不可相提并論，但制藥企業(yè)工藝技術人員能對滅菌了解得比較深透的還不多。  附文：美國密理博公司無菌過濾系統(tǒng)在

20、線滅菌與完整性測試的程序MILIPORE TECHNICAL BRIEFSteaming-in-place and integrity testing of a sterilizing-grade filter assembly(陳曉東  郇 霞譯)    此項技術簡介的目的在于為讀者提供一套典型的蒸汽滅菌及完整性測試的標準操作程序(SOP)。這是由于蒸汽滅菌是導致過濾器失效最常見的原因，因而在此針對無菌級過濾器介紹滅菌過程以后及產(chǎn)品過濾前測試其完整性。這套SOP是針對呼吸過濾器和產(chǎn)品過濾器這二種過濾器，它既包含有在線滅菌（SIP）亦有在線滅菌后及使用前

21、在線完整性測試的整個過程(如圖1所示)。此SOP的操作包括以下方面：    (1)疏水性過濾器系統(tǒng)SIP的組成，像Millpores  Aervent  CTGR 5in或10in，或LAGR 4in裝置，是用于有放空（呼吸）無菌容器的場合（呼吸過濾器，譯者注）。    (2)對呼吸過濾器在線滅菌后及使用前的完整性測試。    (3)親水性無菌級過濾器系統(tǒng)SIP的組成，像Millpores  Durapore  CVGL 10in，LAGL 4in或者MCGL裝置，

22、是用于產(chǎn)品（亦即物料，譯者注）的無菌過濾場合（產(chǎn)品過濾器）。    (4)對產(chǎn)品過濾器在線滅菌后及過濾使用前的完整性測試。    對疏水型呼吸過濾器SIP以后，過濾前的完整性測試，是指HydroCorr的專用測試。這種HydroCorr測試只需用清潔的水,它不同于經(jīng)典的如分散和起泡點過濾器的測試程序，其所用的是乙醇與水的混合物來浸潤的。由于，此種測試是在呼吸過濾器的上部而不要求在其下部進行操作，因而完全適用于對過濾器的完整性評價及SIP的在線滅菌過程，且不致?lián)p壞呼吸過濾器。    對SIP后、過濾使用前的

23、對親水型產(chǎn)品過濾器的完整性測試是一種所謂“增長的泡點測試”（the Enhanced Bubble Point test）。    完整性測試包括：對過濾器用標準濕潤溶劑的浸潤，及因滅菌而對過濾系統(tǒng)無菌狀態(tài)所產(chǎn)生破壞的可能性判斷。與無菌容器相聯(lián)接的呼吸過濾器與產(chǎn)品過濾器是一個全封閉的、密封性完整的無菌系統(tǒng)。用于浸潤過濾器的水在進行完整性測試前不能從密封的過濾系統(tǒng)底部排放掉，而須留在無菌容器內(nèi)。由于物料可直接通過所盛裝的容器，所以用過濾的物料作為濕潤劑來用作過濾器使用前的完整性測試則可避免測試溶媒由裝置底部排放。    物料的泡點測試完

24、全適用于過濾器的完整性測試，而且適用于SIP的全過程，這種方式不會損壞過濾器。 1過濾器的特性    Millipores Aervent 過濾器是無菌級的呼吸過濾器，其濾膜材料為聚四氟乙烯（PTFE）。該種過濾器是在135下，經(jīng)歷30min，至少40次SIP的正向和反向循環(huán)測試檢定的（見相關過濾器的驗證指南）。正向SIP的允許最大壓力差為350mbar,而反向完全SIP循環(huán)最大壓力差為100mbar。    Millipores Durapore 過濾器是由聚偏氟乙烯（PVDF）作為濾膜的材料。該過濾器在135，經(jīng)歷30m

25、in，至少經(jīng)過5至30次SIP的正向循環(huán)測試檢定（見相關過濾器的驗證指南）。在正向SIP時所允許的最大壓力差為350mbar。 2完整性測試參數(shù)    SIP的基本參數(shù)如表1所示。    0.22m 無菌級的親水型Durapore過濾器在純水浸潤5分鐘，壓力差為200mbar時，其最小泡點值為3450mbar。表2為Durapore 型過濾器作起泡點試驗所要求的浸潤體積。    物料的最小泡點是通過實驗室的泡點率儀來確定的。這種泡點率（BPR）方法是一種用來測試非標準浸潤液體的最小泡點值的（見M

26、illipores 應用手冊，No.AN1505EN00）。    對HydroCorr測試的過濾器殼所推薦的壓力為1barg。表3列出的是對Aervent型號的過濾器所用HydroCorr 完整性測試標準。3對安裝有呼吸過濾器的無菌容器的蒸汽在線滅菌程序    手工操作的SOP在下面一一給出，而對于自動控制的SIP則可參考本公司的NO. TBO11ENOO技術簡介。    下面的條件是在線滅菌前要做到的：(1)容器和與之相聯(lián)接的管道已清潔并處于空置狀態(tài)；(2)正確選用合適的呼吸過濾器并將其安裝好；(3)

27、檢查所有的聯(lián)接件均固定妥當；(4)通過壓力測試檢查了系統(tǒng)無泄漏；(5)硅膠管與排放閥相接能直接排放凝水且關閉所有閥門；(6)使用警告標志，以避免觸及蒸汽和燙的不銹鋼表面；(7)始終要戴防護眼鏡，必要時戴隔熱的防護手套。3.1標準操作程序    標準操作程序（如圖2所示）：    (1)檢查（滅菌）蒸汽及壓力氣體（空氣、氮氣）的壓力是否位于在相應安裝的閥門處（如圖2中的準備裝置，譯者注）。    (2)分別打開閥門V2、V3、V4、V5和V1，讓蒸汽進入系統(tǒng)且將系統(tǒng)內(nèi)空氣清除。  

28、60; (3)部分關閉排放閥V2和V5，使得容器內(nèi)壓力至少升至0.5bar,等到溫度計T1和T3升至超過100。    (4)然后，慢慢打開閥V6使蒸汽通過呼吸過濾器。微微開啟排放閥V7和V8使蒸汽形成穩(wěn)定的流動并讓凝水及空氣從過濾器腔體中排出。注意：控制壓力表P1和P2間的壓力差及在過濾器之間保持一個最大的P值為100mbar，這是十分重要的。而對于相反方向的SIP，則要用Optiseal或者code7* 過濾器，而不用code 0* 過濾器。    (5)確保所有空氣和凝水能通過微開的閥門V2、V5、V7和V8排放，因此可以見到1

29、5cm長的水與汽的細流在連續(xù)排出。    (6)當系統(tǒng)在溫度計T1、T2和T3測量的溫度達到121.1時，開始計算滅菌時間，其不得少于30分鐘。若溫度有所下降，則時間還要長一些（以上(2)-(6)見圖2中的滅菌過程，譯者注）。    (7)當所需的滅菌時間達到時，關閉蒸汽供給閥門V1，緩慢開啟閥V9使壓力氣體進入系統(tǒng)。注意：確保系統(tǒng)處于正壓（通過壓力表P1、P2和P3的指示）且控制過濾器間的壓力差P不超過350mbar。    (8)由所有排放閥使蒸汽排出，關閉閥V7和V8增大通過系統(tǒng)的無菌壓力氣體的流量

30、。控制氣體的流量來使系統(tǒng)冷卻到到溫度計T1、T2和T3的指示溫度約40。    (9)分別關閉閥V5、V2和V4，保持閥V6和V9打開狀態(tài)以維持持整個無菌系統(tǒng)處于下壓狀況，即使系統(tǒng)不使用，這個狀態(tài)仍應維持（以上(7)-(9)見圖2中的冷卻與干燥，譯者注）。3.2滅菌后，使用前呼吸過濾器的完整性測試程序    滅菌后，使用前呼吸過濾器的完整性測試程序（如圖3所示）：    (1)關閉壓力氣體閥門V9，保持閥V6開啟，打開閥V7使系統(tǒng)放空。等到壓力表P1和P2下降到與大氣壓相等。  

31、60; (2)讓壓力容器盛滿潔凈的純水并使容器的進料管通入1bar壓力氣體,將容器出口管與閥V10相聯(lián)接。    (3)慢慢打開閥V10讓水進入過濾器腔體而空氣不能進入（如是空的容器），確保過濾時的壓力不超過1bar,繼續(xù)過濾到能看到與閥V7相聯(lián)的軟管有水溢出。注意：當過濾器殼體安裝在很高的容器頂部上方時，可有力證實過濾時通過加壓可調(diào)節(jié)因重力而產(chǎn)生的影響。    (4)關閉V10，緩慢打開容器頂部放空閥，讓空氣從容器內(nèi)排出，直到其與大氣壓相等。    (5)關閉V7，打開V12，并將過濾器完整性自動測試裝

32、置與V12相連接。    (6)復查一下：V6開啟，而V7、V8、V9和V10為全關閉。此時進行HydroCorr測試（以上(1)-(6)見圖3中的左圖測試過程，譯者注）。    (7)當測試完成，則得到正相關結果（即通過）。此時關閉V6和V12，斷開與其相連的過濾器完整性自動測試裝置。    (8)打開V7和V8，使水從腔體中排出。此時可小心打開V9，通過加壓來讓排放更快些。這樣，直到系統(tǒng)排空。    (9)完全打開V9，持續(xù)30min，讓過濾器干燥。  

33、;  (10)關閉V7和V8，打開V6，保持V9開啟。這樣，在不使用（過濾器）時讓系統(tǒng)處于正壓的狀態(tài)之下（以上(7)-(10)見圖3中的右圖排放，譯者注）。 4產(chǎn)品過濾器的在線滅菌程序    產(chǎn)品過濾器的在線滅菌程序（如圖4所示）。    手工操作的SOP在下面分別列示。自動控制部分的SOP請參照本公司No. TB11ENOO技術簡介。在線滅菌操作前應做到以下幾點：    (1)過濾器殼體安裝好，合適的濾芯置于恰當?shù)奈恢茫?#160;   (2)過濾器是干燥的；&#

34、160;   (3)與排放閥相聯(lián)接的硅膠管可直接排放凝水。所有閥門處于閉合狀態(tài)；    (4)使用警告標志，以避免接觸蒸汽和燙的不銹鋼表面；    (5)始終應戴防護眼鏡，必要時要戴防護手套。4.1標準操作程序    標準操作程序（如圖5所示）：    (1)檢查（滅菌）蒸汽及壓力氣體（空氣或氮氣）的壓力是否已在相應安裝的閥門處。    (2)打開閥MV1和MV2，排空蒸汽管路中所有凝水。   

35、(3)全開閥MV4和MV5，使空氣和凝水排空。    (4)慢慢開啟閥MV3，逐漸讓蒸汽進入并加熱過濾器。    (5)部分關閉排放閥MV2、MV4和MV5，以使可見汽與水的細流。    (6)打開V11后，微開排放閥V5，使凝水、蒸汽及空氣從過濾器腔體中不斷排出。注意：控制壓力表P3與P4之間的壓力差P，使之保持在一個最大值為350mbar,此為十分重要。    (7)確使所有空氣與凝水能不斷通過閥MV2、MV4和微啟的MV5排放掉，如此可見有15mm長的細水流在持續(xù)排放。    (8)當處于過濾裝置底部的溫度計T3所顯示溫度達到121.1時方開始計算滅菌時間，其不少于30min，甚至更長些，以確認其有效。滅菌的溫度和壓力值應按規(guī)定記錄（以上(1)-(8)見圖5中左圖CIP操作，譯者注）。    (9)菌結束時，關閉蒸汽進汽閥MV1，緩緩打開閥MV6，讓壓力氣體