1、腸道激素(j s)與肥胖和糖尿病的研究進展L.CN.GM.05.2015.3230第一頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展目錄(ml) 腸道激素的認識歷程(lchng) 腸道激素影響肥胖及糖尿病發生的可能機制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變 基于腸道激素的治療現狀及前景第二頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道是人體最大內分泌器官，可通過分泌腸道激素(j s)參與機體代謝Rehfeld JF.Horm Metab Res. 2004 Nov-Dec;36(11-12):735-41. 腸道激素(j s)(胃腸激素)是通過胃腸道的內分泌細胞及神經元釋放至循環中的肽類 目

2、前已知的有超過30種激素基因在胃及腸道中進行表達，超過100種激素活性肽自胃腸道釋放第三頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道激素的重要發現及認識(rn shi)歷程1.Creutzfeldt W. Regul Pept. 2005 Jun 15;128(2):87-91. 2.楊世方等.中國病理(bngl)生理雜志,2003,19(1):134-138.3.Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41. 19321928198519021970John C. Brown發現第2種腸促胰素葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)1英國兩位生理學家W

3、illiam M. Bayliss和Ernest H. Starling發現第一個腸道激素促胰液素(secretin)1La Barre將從腸粘膜上部提取的物質命名為腸促胰素(incretin)，其可導致低血糖，但對胰腺外分泌無刺激1發現第2種腸促胰素GLP-11“腸促胰素”的概念被證明1美國消化生理學家Andrew C Ivy發現一種小腸提取物可刺激狗膽囊收縮，并將其命名為膽囊收縮素(CCK)21940過早否定“腸促胰素”的概念1196420世紀70年代后不斷有新的腸道激素被發現3第四頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道激素八個家族中，多數與糖代謝(dixi)相關促胰液素家族

4、胃泌素家族表皮生長因子家族速激肽家族促胰液素胃泌素(Gastrin)表皮生長因子P物質胰高血糖素*和胰高血糖素樣肽(GLP)膽囊收縮素(CCK)轉化生長因子-神經激肽A葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)雙調蛋白神經激肽B血管活性腸肽(VIP)*肽組氨酸異亮氨酸生長激素釋放激素垂體腺苷酸環化酶激活肽胰島素家族胰多肽家族生長抑素家族胃促生長素家族胰島素胰多肽生長抑素胃促生長素(ghrelin)胰島素樣生長因子酪酪肽(PYY)皮質抑素胃動素胰島素樣生長因子神經肽Y松弛激素Rehfeld JF. Horm Metab Res.2004;36:735-41.*：由一個(y )基因進行肽編碼第五頁，共三十

5、九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展常見腸道激素在胃腸道的主要(zhyo)分布及功能Murphy KG, et al.Nature. 2006 Dec 14;444(7121):854-9.小腸(xiochng)胰腺(yxin)十二指腸胃促生長素：增加食欲 促進生長激素釋放胃泌素：促進胃酸分泌胰島素和胰高血糖素： 調節葡萄糖穩態胰多肽：抑制胃蠕動 增加飽感胰淀素：調節葡萄糖穩態 抑制胃蠕動GLP-1：腸促胰素活性 增加飽感GLP-2：刺激胃腸道運動和生長胃泌酸調節素：增加飽感 抑制胃酸分泌PYY3-36：增加飽感結腸CCK：刺激膽囊收縮 抑制胃排空 促進胰腺外分泌 GIP：腸促胰素活性促胰液

6、素：促胰腺外分泌 分泌作用胃動素：促進胃腸蠕動胃第六頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展德魯克(Daniel Drucker)教授開展的腸道激素相關(xinggun)研究，近年來連續獲得糖尿病領域的國際高端學術獎項 2012年獲得(hud)EASD克勞德伯納德(Claude Bernard)獎EASD：歐洲糖尿病學會；ADA：美國(mi u)糖尿病協會 來自加拿大的Daniel Drucker教授分別于1987年和1996年首次闡述了GLP-1和GLP-2的生物學作用，并闡明了GLP-1、GLP-2和DPP-4的作用機制，對合理研發用于糖尿病、肥胖和胃腸道疾病治療的肽類激素具有重要

7、意義http:/ 2014年獲得ADA班廷(Banting)獎獎 項提示：腸道激素在肥胖與糖尿病等代謝性疾病中的作用不容忽視第七頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展目錄(ml) 腸道激素的認識(rn shi)歷程 腸道激素影響肥胖及糖尿病發生的可能機制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變 基于腸道激素的治療現狀及前景第八頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道激素(j s)影響肥胖及糖尿病發生的可能機制GLP-1PYYGIPCCK胃促生長素鄒大進.中華(Zhnghu)糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.第九頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展GLP-

8、1作用多個靶器官，調節代謝(dixi)紊亂Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. 施亞雄.中華糖尿病雜志(zzh).2014,8;6(8):575-8.高虹.國際內科學雜志.2007,7;34(7):408-411.神經保護作用食欲腦 胃胃排空胰腺脂肪組織肌肉肝臟胰島素分泌胰高血糖素分泌胰島素生物合成細胞增殖細胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖攝取和儲存調節脂代謝腸道胰島素敏感性第十頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道激素影響肥胖及糖尿病發生(fshng)的可能機制GLP-1PYYGIPCCK胃促生長

9、素鄒大進.中華(Zhnghu)糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.第十一頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展GIP可通過(tnggu)影響細胞的功能和數量，以及脂肪合成而影響肥胖及T2DM的進展骨腦脂肪組織骨形成骨再吸收脂肪生成腸道胰島素分泌胰島素合成細胞增殖細胞凋亡胰腺Baggio LL, Drucker DJ.Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. 第十二頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道激素影響肥胖(fipng)及糖尿病發生的可能機制GLP-1PYYGIPCCK胃促生長素鄒大進.中華(Zhnghu)糖

10、尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.第十三頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展CCK可調節飲食(ynsh)攝入和胰島功能，從而影響代謝Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth.下丘腦食欲(shy)素原mRNA MCH mRNA 饑餓(j )膽結石CCK-1受體 CCK IBS能動性 飽感血清素釋放括約肌收縮迷走神經傳入MCH：黑色素濃縮激素 IBS：腸易激綜合征 食物進入十二指腸后刺激近端小腸(十二指腸和空腸)以及肌間神經叢和大腦中的內分泌細胞分泌CCK。CCK可釋放入血，也可就近通過腸神

11、經，協同重要的餐后效應發揮多重作用 CCK激活位于胃底和幽門括約肌的CCK-1受體，抑制胃排空，還可增強胰島素分泌等辣椒素敏感C-纖維CCK-1受體CCK細胞松弛胃促生長素作用于胰島細胞胰島素細胞胰島素誘導食欲過剩孤束核第十四頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展臨床研究顯示，CCK可明顯(mngxin)抑制胃排空 納入28例功能性消化不良(FD)患者，受試前1周禁用影響消化道運動功能的藥物。受試者禁食12h后于次晨8時進食固體試餐，并輸注生理濃度的生理鹽水或CCK-8，試餐后通過相機采集胃排空(pi kn)時間，以30、60、90和120min的胃排空分數(EF)估價胃排空狀況注射

12、(zhsh)后時間(min)各時相胃排空分數P0.05P0.01P0.01P0.01陳代陸等. 中華消化雜志,2003,2;23(2)：121-122.第十五頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道激素影響肥胖及糖尿病發生(fshng)的可能機制GLP-1PYYGIPCCK胃促生長素鄒大進.中華(Zhnghu)糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.第十六頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展PYY通過調節飲食攝入，控制(kngzh)體重二階神經元食物攝入ARC：下丘腦弓狀核 AgRP：刺鼠相關蛋白(dnbi) NPY：神經肽Y GABA：-氨基丁酸 POMC：阿

13、片黑素促皮質激素原 -MSH：-促黑色素激素；MC3：黑皮素3 MC4：黑皮素4 Y1/Y2/Y5：Y1/Y2/Y5受體McGowan BM, Bloom SR.Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;4(6)：583-8.PYY通過(tnggu)ARC發揮作用進食狀態下高水平的PYY抑制ARC中的Y2R而降低GABA、促進食欲的NPY和AgRP，降低POMC ARC神經元的抑制作用，進一步減少刺激Y1/Y5受體的刺激，增加MC3/MC4的刺激，最終通過二階神經元抑制食物攝入下丘腦正中隆起進食狀態第十七頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展研究(ynji)證實，P

14、YY可抑制腸道傳輸速率，抑制胃排空為研究Gpr41缺乏引起的PYY減少是否會增加腸道傳輸速率，給予小鼠不可(bk)吸收熒光標記物；與含Gpr41受體的正常小鼠相比，含Gpr41受體的Gpr41缺陷小鼠腸道傳輸速率顯著更高血清(xuqng)激素水平(pg/ml)幾何中心的熒光反應(片段數)*P0.01, * P0.005Samuel BS et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(43): 16767-72. 無菌正常小鼠無菌Gpr41缺陷小鼠含Gpr41受體的正常小鼠含Gpr41受體的Gpr41缺陷小鼠第十八頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究

15、進展腸道激素影響肥胖(fipng)及糖尿病發生的可能機制GLP-1PYYGIPCCK胃促生長素鄒大進.中華(Zhnghu)糖尿病雜志.2014,3;6(3)：141-4.第十九頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展胃促生長素(Ghrelin)通過增加食欲(shy)，調節人體能量平衡Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(1):21-34.胃促生長素經胃分泌(fnm)，可隨血液循環進入大腦；也可通過迷走神經及孤束核進入下丘腦；從而刺激和抑制含有多種神經肽的下丘腦，影響能量調節中樞，最終引起攝食增加，調節人體的能量穩態大腦中的胃促生長素脂肪組織胃胃促生長

16、素胃促生長素迷走神經孤束核下丘腦血流胃促生長素增加食欲刺激抑制CRH：促腎上腺皮質釋放激素(j s)；POMC：阿片黑素促皮質激素原；AgRP：刺鼠相關蛋白；NPY：神經肽Y；Orexin：增食欲素第二十頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展胃促生長素(Ghrelin)還可抑制胰島素分泌(fnm)將接受1g/kg葡萄糖靜脈注射小鼠分為對照組或接受胃促生長素治療組，其中接受胃促生長素的小鼠按治療劑量再3組，分別接受胃促生長素5nmol/kg，50nmol/kg或150nmol/kg治療，探討不同濃度(nngd)的胃促生長素對小鼠的胰島素分泌的影響1min時的胰島素反應(fnyng)(p

17、mol/L)Reimer MK, et al.Endocrinology. 2003 Mar;144(3):916-21.P=0.018P0.001P=0.026胰島素曲線下面積(nmol/L50min)P=0.046第二十一頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展腸道激素分泌紊亂可導致肥胖(fipng)及2型糖尿病發生Madsbad S.et al. Diabetes Obes Metab. 2014 Jan;16(1):9-21脂毒性胰島素抵抗體重增加細胞功能障礙腸道激素紊亂胃排空和飽感失調糖耐量低減2型糖尿病糖毒性肥胖(fipng)第二十二頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的

18、研究進展目錄(ml) 腸道激素的認識歷程 腸道激素影響肥胖及糖尿病發生的可能機制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變(gibin) 基于腸道激素的治療現狀及前景第二十三頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展與正常個體相比，T2DM患者GLP-1水平顯著(xinzh)降低Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.*20151050GLP-1水平(shupng)(pmol/L)060120180240進餐(jn cn)時間 (分鐘)NGT (n=33)T2DM (n=54)*與T2DM患者相比，P0.

19、05研究納入54例2型糖尿病(T2DM)患者、33例糖耐量正常(NGT)對照受試者和15例糖耐量受損(IGT)患者，給予混合早餐，在進餐前和進餐后的4h內采集所有受試者的血液，分析GLP-1、GIP等的血漿濃度第二十四頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展與非肥胖個體相比，肥胖個體GLP-1水平易顯著(xinzh)降低 研究納入19例非糖尿病肥胖個體(BMI 34.1-43.8kg/m2)和12例非肥胖個體(BMI 20.4-24.7kg/m2)，比較兩組進餐引起(ynq)的GLP-1反應Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Aug;25(8):12

20、06-14.AUCGLP-1(180pmol/l)P0.01第二十五頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展與正常個體(gt)相比，T2DM患者GIP分泌水平正常，但促胰島素分泌效應存在缺陷 研究(ynji)納入12例T2DM患者和12例健康受試者，給予所有受試者混合早餐，評估T2DM患者和健康受試者的空腹GIP和餐后GIP水平1時間(shjin)(分鐘)NH2端分析T2DM患者健康受試者COOH端分析T2DM患者健康受試者 研究納入11例T2DM患者和22例健康受試者，其中6例T2DM患者輸注GLP-1，5例T2DM患者輸注GIP，兩組患者輸注時間均為60-120min2時間(分鐘)

21、血漿胰島素(pmol/L)1. Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001; 50(3): 609-13. 2. Elahi D et al. Regul Pept. 1994 ;14; 51(1) : 63-74.*P0.05故暫不針對GIP進行藥物研發第二十六頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展與正常個體相比(xin b)， T2DM患者CCK分泌減少 研究納入10例健康受試者和7例T2DM患者，所有受試者均攝入225mL G-75(相當于75g 葡萄糖)，在指定時間采集肘前靜脈血，測量血糖、血清(xuqng)胰島素和血漿CCK水平血漿(xujing)C

22、CK自基線值的最大增量(pmol/L)P0.01Hasegawa H et al. Metabolism. 1996; 45(2) : 196-202.第二十七頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展與正常個體相比(xin b)，胰島素抵抗及T2DM患者進餐后PYY未顯著升高研究納入40例病態肥胖受試者，分為四組：低胰島素抵抗-空腹血糖正常組(LIR-NFG)、高胰島素抵抗-空腹血糖正常組(HIR-NFG)、空腹血糖受損組(IFG)及2型糖尿病組(T2D)；所有受試者口服(kuf)脂肪乳劑，基線和餐后180分鐘測量GLP-1、PYY等Fernndez-Garca JC, et al.C

23、lin Endocrinol (Oxf). 2014 May;80(5):671-6. 空腹脂肪負荷180min后PYY(pmol/L)P 0.05低胰島素抵抗(dkng)-FPG正常組高胰島素抵抗-FPG正常組T2DM組140160180120100806040200第二十八頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展與非肥胖個體相比，肥胖個體的PYY水平(shupng)顯著降低 一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究，納入12例肥胖個體和12例非肥胖個體，輸注生理鹽水，比較(bjio)兩組個體的血液PYY水平瘦個體(gt)組肥胖個體組簡易午餐輸注生理鹽水時間(分鐘)血液PYY水平(pmo

24、l/l)Batterham RL et al. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):941-8.第二十九頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展T2DM患者餐后胃促生長素(Ghrelin)分泌(fnm)增加 研究納入40例新診斷T2DM患者(hunzh)和20例BMI匹配的糖耐量正常受試者(對照組)，觀察基線時兩組的胃促生長素曲線下面積胃促生長素的曲線(qxin)下面積(pg/ml 120 minl)Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013 Jul-Aug;36(7):489-96.進餐后胃促生長素的曲線下面積P=

25、0.021第三十頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展胃促生長素十二指腸L細胞空腸GLP-1和PYYX/A細胞胃促生長素隨血流分布而作用于垂體和下丘腦弓狀核，從而促進生長激素釋放和參與調節攝食行為4GLP-1具有升高胰島素敏感性、延緩胃排空、增強心臟與神經保護及降低食欲等調節作用1PYY通過調節飲食攝入，降低體重2CCK對膽囊收縮和胰酶分泌至關重要，在胃腸道的生理功能包括抑制胃排空，刺激腸道能動性，增強胰島素分泌，對胰腺和腸粘膜的營養作用3肥胖個體及T2DM患者(hunzh)腸道激素的改變1. Peters AL. Cleve Clin J Med. 2009 Dec;76 Supp

26、l 5:S20-7. 2. McGowan BM, et al. Curr Opin Pharmacol. 2004 Dec;4(6):583-8.3. Rao JN, Wang JY. Regulation of Gastrointestinal Mucosal Growth. 4. Klok MD, et al. Obes Rev. 2007 Jan;8(1)21-34. 5.Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 6. Hasegawa H, et al.Metabolism. 1996 Fe

27、b;45(2):196-202. 7.Fernndez-Garca JC, et al.Clin Endocrinol (Oxf). 2014 May;80(5):671-6. 8. Zheng F, et al. J Endocrinol Invest. 2013 Jul-Aug;36(7):489-96餐后分泌增加8分泌減少6分泌減少7分泌水平降低5,7第三十一頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展目錄(ml) 腸道激素的認識歷程 腸道激素影響肥胖及糖尿病發生的可能(knng)機制 肥胖及糖尿病患者腸道激素的改變 基于腸道激素的治療現狀及前景第三十二頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖

28、和糖尿病的研究進展基于腸道激素(j s)的治療手段 GLP-1類似物 DPP-4抑制劑 基于腸促胰素的藥物 胃腸道重建 近端胃旁路術 袖狀胃切除手術 重建食物吸收過程第三十三頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展基于(jy)腸促胰素的治療藥物研發楊文英.中華(Zhnghu)糖尿病雜志,2011,2;3(1)：85-87.GLP-1類似物(注射)：不被DPP-4裂解，半衰期較長艾塞那肽利拉魯肽albiglutide(尚在研發中)taspoglutide(尚在研發中)DPP-4抑制劑(口服)：選擇性抑制DPP-4活性，阻止內源性GLP-1裂解西格列汀維格列汀阿格列汀沙格列汀利格列汀T2D

29、M的GLP-1分泌受損，人體自身GLP-1迅速被DPP-4裂解失活第三十四頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展胃腸道重建手術基于“前腸假說(ji shu)”和“后腸假說(ji shu)”改善肥胖和糖尿病預后前腸假說(ji shu)：前腸存在T2DM致病因素，食物通過前腸可能觸發一種與腸促胰素相對抗的負向調節信號，抑制胰島素的作用；易感個體的前腸受特定營養物質慢性刺激可能打破這種平衡，導致胰島素抵抗及T2DM1后腸假說：后腸L細胞分泌GLP-1和PYY，抑制胃排空和近端小腸向遠端傳送(chun sn)，GLP-1還能促進糖原合成，抑制胰高血糖素分泌，增加胰島素基因表達和胰島素前體合成

30、促進細胞增生并抑制凋其亡1近端胃旁路術袖狀胃切除手術胃促生長素降低食欲、減輕體重改善糖耐量胃的上部構建一個小胃囊，與中段空腸吻合，營養物穿過胃囊，直接進入中段空腸，繞過大部分的胃、十二指腸和近端空腸2減輕體重、繞過有潛在致病因素的前腸1沿胃大彎移除整個胃底和胃體，營養物進入胃袖，隨后進入小腸2未消化或部分消化食物提早進入后腸，刺激L細胞分泌GLP-1和PYY11.古應超等,中國醫學科學院學報 . 2011, 33(3): 262-2642.Chandarana K et al. Nat Med. 2012;18(5): 668-9. 第三十五頁，共三十九頁。腸道激素與肥胖和糖尿病的研究進展阿卡波糖延緩(ynhun)碳水化合物吸收，與胃旁路術異曲同工 延緩碳水化合物在小腸上段的吸收1 改善胰島素抵抗，節約胰島素分泌2,3未被吸收的碳水化合物進入小腸下段，調節小腸下段激素(j s)分泌3,4,5阿卡