1、FDA工藝驗證指南指引在 ROCESS 確認的一般原則上準備被: 對于藥物是中央的和生物的和 對于裝置和放射線學的健康是中央的 食物藥品管制局維護被: 制造業和產品質量的區分 (HFN-320) 服從的辦公室 對于藥物是中央的和生物的 食物藥品管制局 5600 漁人小路 Rockville, 馬里蘭 20857程序確認 1987 年五月的一般原則 程序確認的一般原則1 目的食品藥物管理局考慮是人類的準備和動物的程序確認的可接受元素的這一個指引大綱一般的原則下藥產品和醫學的裝置。 2. 范圍 這一個指引在第 10.90 節 (21 CFR 10.90) 之下被發行和適用于藥學的和醫學裝置的產品。

2、 它不是合法的需求的一般適用性說原則而且練習但是對食品藥物管理局是可接受的。 一個人可能以保證仰賴這一個指引 對食品藥物管理局的它的可接受, 或可能依照不同的程序。 當不同的程序被用的時候, 一個人可能, 但是不被需要到, 預先和食品藥物管理局討論物質在稍后可能決定是無法接受的活動上避免錢的開支和努力。 簡而言之, 這一本指引目錄 對于藥物產品和醫學的裝置程序確認對食品藥物管理局是可接受的原則和練習; 它不列出原則和練習在所有的例證必須用來遵從法律。 這一個指引可能被修正時常。 感興趣的人被邀請委托在這一份文件和任何的后來校訂方面的意見。 書面的意見應該交付給訴訟案件一覽表管理部門 (HFA-

3、305) ，食物藥品管制局，房間 4-62,5600 漁人小路， Rockville ，馬里蘭 20857 。 被一般承認的意見可能在 9 a.m. 和 4 p.m. 之間的那一個辦公室被調查,星期一整個星期五。3. 介紹 程序確認是練習規則的現在好制造業的一個需求為完成的藥學,21 CFR 部份 210 和 211, 和好制造業的練習 為醫學的裝置規則,21 CFR 部份 820, 因此, 適用于 pharamaceuticals 和醫學的裝置產品。 一些公司已經在什么食品藥物管理局期待公司之上為特定的指導問食品藥物管理局做保證符合程序確認的需求作法。 這一個指引討論程序確認 被如確認計畫的

4、可接受部份的食品藥物管理局考慮的元素和觀念。 在這一份文件被呈現的確認的成份不被想要到是所有的-包含在內的。 食品藥物管理局因為醫學產品 (藥物產品和醫學的裝置) 的棒多樣性認識程序和 生產設備, 在一份文件可適用的所有的特定確認元素說是不可能的。然而, 一些寬廣的觀念已經能成功地在確認一個制造業的程序方面使用如一個引導者的一般的適用性。 雖然程序確認的特別需求依照如醫學產品的性質的因素將會改變 (舉例來說, 不毛的相對 非不毛的) 和程序的復雜, 在這一份文件被陳述的寬廣的觀念有一般的適用性而且提供建筑包羅萬象的方式處理確認可接受的架構。 定義 安裝資格 - 建立處理設備和補助的系統的信心一

5、致地能夠在確定的極限和寬容里面操作。 處理表現資格 - 建立信心程序是有效的和可再生的。 產品表現資格 -建立被一個指定程序生產的完成的產品為功能性和安全符合所有的釋放需求的信心完成的適當測試。 預期的確認 - 確認在分配之前引導了或一種新的產品, 或產品在一個被校訂的制造業的程序,校訂可能影響產品的特性之下制造了。 回顧的確認 - 給已經在分配的一種產品的程序確認基于了累積的生產，測試和控制數據。 建立確認的證明了提供一個保證，一個特定的程序將會一致地生產遇見它的前堅決的規格的一種產品的高程度的證據和 質量歸于。確認記錄 - 一個書面的計劃說確認將會如何被引導, 在什么組成可接受的測驗結果之

6、上包括測試叁數，產品特性，生產設備和決定點。 最壞的情形 - 一系列情況包含上面的和比較低的處理極限和環境, 在操作程序的標準里面包括那些, 這造成程序的最好的機會或者產品失敗當與理想的情況相較了。 如此的情況不必然地引誘產品或者處理失敗。 4. 一般的觀念 產品質量的保證從小心的注意到包括質量的選擇部份和材料, 適當的產品和程序設計，程序的控制的一些因素被源自, 和在-程序和結束-產品的測試。 由于今天的醫學產品的復雜, 常式結束-嘗試的產品獨自地時常不足以為一些理由保證產品質量。 一些結束-產品的測試已經限制敏感。1 在一些情形，破壞力測試會是表示所必要者那 制造業程序是適當的，而且在其他

7、的情形中結束-產品的測試不揭露可能在可能在安全和效力上擠入的產品中發生的所有的變化.2 質量保證的基本原則有如他們的目標適合他們的有意使用的文章的生產。 這些 1 舉例來說, USP XXI 州: "應用不毛測試到從一個消毒負荷被選擇的不連續單位的指定比例的沒有抽取樣品計劃能夠以完全的保證示范所有的沒受過考驗的單位是事實上不毛的 ." 2 為例, 在一次視覺的檢驗沒有發現造成了嬰兒使熱的人的失敗的有缺陷的結構焊接處的一個例證中。 缺點可以藉由使用只已經被發現 破壞力測試或貴的測試設備。原則可能依下列各項被陳述: (1)質量，安全和效力一定進入產品之內被設計而且建造; (2)

8、質量不能夠被進入完成的產品之內檢查或測試;(3)而且 (3) 制造業程序的每個步驟一定被控制取可能性最大值完成的產品遇見所有的質量和設計規格。 程序確認是一支鑰匙 元素在保證的這些質量保證目標被符合。 它是完成的小心設計和一個制造業者能建立一個信心的高程度來自連續的運氣的所有的被制造的單位將會是的程序和程序控制的確認 可接受的。 成功地確認一個程序可能減少依賴在強烈的之上在-程序和完成的產品測試。 它應該被注意大多數的所有情形的那, 結束-產品的測試作傻事; 也就是, 確認和結束-產品的測試不是互斥的。 食品藥物管理局依下列各項定義程序確認: 程序確認正在建立證明提供一個保證，一個特定的程序將

9、會一致地生產遇見它的前堅決的規格和質量特性的一種產品的高程度的證據。 很重要的是，制造業者準備敘述要引導的程序 (和測試) 和數據被收集的一個書面的確認記錄。 目的為哪些數據被收集一定很清楚,數據一定反映事實和小心地而且正確地被收集。 記錄應該敘述一 被跑向的統計實驗程序的充份數字示范重制度而且提供在連續的奔跑之中的對易變的正確衡量。 對于這些奔跑的測試情況應該包含上面的和比較低的處理極限和環境, 在操作程序的標準里面包括那些, 姿勢 程序的最好的機會或產品失敗與理想的情況相較了; 如此的情況已經廣泛地變得知道當做 " 最壞的情形 " 情況。 (他們有時被稱為 "

10、 大多數的適當挑戰 " 情況.) 確認文件應該包括材料的適合和表現的證據和設備和系統的可信度。 主要程序變數應該被檢測而且證明。 數據的分析從監聽收集了將會為個別的奔跑建立程序叁數的易變和將會建立是否設備和程序控制適當保證產品規格被遇見。 完成的產品和在-程序測試數據可能是程序確認的價值, 特別地在質量歸于的那些情形和易變可能是不遲疑地測量的地方中。 在完成的 (或在-程序) 測試不能夠足夠地測量特定的屬性的地方, 程序確認應該主要地起源于被用于生產的每個系統的資格和從各種不同系統的交互作用的考慮。 V。 CGMP 規則為完成的藥學的 在上將和特性期限中，程序確認被需要, 被現在好制

11、造業練習規則為完成的藥學,21 CFR 部份 210 和 211. 例子如此的 需求對于信息的目的在下面被列出, 而且不是所有的-包含。在內的 程序確認的需求在 section211.100 中是往前大體上組期限 - 書面的程序; 偏離 - 哪一個說, 部份地 : "為生產將有書面的程序，而且程序控制設計保證藥物產品有他們意味著的身份，力量，質量和純凈或者被表現持有 ." CGMP 規則的一些區段以比較特定的角度說確認需求。 來自一些區段的摘錄是: 第 211.110 節, 抽取樣品和測試在-程序材料和藥物產品。 (一) ".控制程序將被建立檢測輸出而且使可能負責

12、引起特性的易變的那些制造業的程序的表現有效在-程序材料和藥物產品."(強調補述) 第 211.113 節， Microbiological 污染的控制。 (b) "適當的書面程序,設計阻止藥物產品的 microbiological 污染跟 besterile 意味著, 將被建立而且跟隨。 如此的 proceduresshall 包括任何消毒程序的確認。"(強調補述) 6. 為醫學的裝置 GMP 規則 程序確認被醫學裝置 GMP 規則需要,21 CFR 部份820. 第 820.5 節需要每一完成的裝置制造業者: ".。準備而且實現對被制造的特定的裝置很適

13、當的一個質量保證計畫。" 第 820.3 節 (n) 定義質量保證當做: ".。查證所需的所有活動對程序的質量的信心過去一直制造一個完成的裝置。" 當適用于一種特性處理, 程序確認是在建立信心一個程序將會一致地生產遇見被設計的質量特性的一種產品方面一種必要的元素。 通常決定了的程序確認的需求被包含在 section820.100: "書面的制造規格而且處理程序將被建立,實現, 而且控制保證裝置遵照它最初設計或者任何的方面經核準改變設計 ." 確認在程序程序的建立和落實方面是一種必要的元素, 連同在決定控制被需要為了要跟規格保證順應什么程序方面。

14、 第 820.100 節 (一)(1) 州: ".。控制措施將被建立保證設計基礎為裝置, 成份和包裝正確地被轉變為經核準規格。" 確認是必要的控制為保證的給裝置和制造業程序的規格適當生產將會遵照 approveddesign 特性的一個裝置。7. 初步行動考慮 當設計的時候，一個制造業者應該評估影響產品質量的所有的因素和事業程序確認學習。這些因素可能非常地在不同的產品和制造業的技術之中改變和舉例來說可以包括成份規格, 空氣和水處理系統,環境的控制，設備功能和程序控制操作。 沒有獨身者接近處理確認將會在所有的情況很適當的和完全; 然而，下列的質量活動應該在大多數的情形被接手。

15、 在研究和發展 (R&D) 狀態期間，被需要的產品應該小心地根據它的特性被定義, 像是實際的，化學的，和電的和表現特性。3 為描述和產品的控制將產品特性翻譯成規格如一種基礎是重要的。 變化的文件在發展期間制造了提供稍后能用來精確地找見對將來的問題解決辦法的可描繪。 產品的結束使用應該是產品 (和成份) 特性和規格的發展的一個決定因素。 在安全和效力上擠入的產品的所有相關方面應該被考慮。 這些方面 舉例來說，在一個被壓縮的平板情況，身體檢查特性會包括大小，重量，堅硬 , 和沒有缺點,像是加帽于而且分離。 化學的特性會包括數量的形成/效力; 表現特性可能包括 bioavailability

16、 。 (被瓦解和分解反映) 在血裝管的情況，身體檢查屬性會包括內在的和外部的直徑，長度和顏色。 化學的特性會包括原料形成。 機械的財產會包括堅硬和可拉長的力量; 表現特性會包括生物適應性和耐久性。 包括表現，可信度和安定。 可接受的范圍或極限應該被建立讓每個特性建立可允許的變化。4 這些范圍應該以不遲疑可測量的角度被表達。 接受規格的有效性應該在開始的發展和生產狀態期間被查證過測試和產品對一種健全的科學基礎的挑戰。 一經一件規格被示范如可接受的它很重要規格的任何變化符合證明的變化被做控制程序。8. 程序確認的元素 A. 預期的確認在一種完全新的產品被一個公司介紹之前，預期的確認包括應該被做的那

17、些考慮或者當有在可能影響產品的特性, 像是同樣和身份的制造業的程序方面的改變。 下列各項被考慮如預期確認的主要成份。4 舉例來說, 為了要保證口頭，眼藥或 parenteral 解決有可接受的 pH, 只有當如果它已經被顯示在狹窄的確定范圍里面有 pH ，一件規格可能被哪一個很多被釋放建立。 對于一個裝置，給心律調整器領引的電抵抗的一件規格會被建立，以便只有當如果抵抗在指定的范圍里面，領引會是可接受的。 1. 設備和程序 設備和程序 (es) 應該被設計及或 選擇，以便產品規格一致地被達成。 這應該與舉例來說和保證的一種質量產品有關工程設計，生產操作和質量保證人員的所有適當的團體的分享一起做。

18、 一。 設備: 安裝資格安裝資格研究建立信心，程序設備和補助的系統一致地能夠在確定的極限里面操作和 寬容。 在程序設備之后被設計或者選擇, 它應該被評估而且測試查證那 它藉著程序能夠在必需的操作極限里面滿意地操作。5 這狀態 確認包括設備設計的考試; 口徑測定，維護和調整需求的決心; 而且識別可以影響程序和產品的緊要關頭的設備特征。 從這些研究被獲得的數據應該用來建立寫包含的設備口徑測定，維護，監聽和控制的程序。5 可能被測量的設備表現特性的例子注入成型機器包括溫度而且強迫, 速度的同樣為混合器，溫度，速度和壓力為包裝機器 , 和溫度和消毒室的壓力。 在估定一個給定設備的適合方面，獨自地信賴通

19、常是不夠的在那之上設備供應者的表現, 或在經驗之上在產生一些其他的產品方面。6 健全的理論上的和實際的工程原則和考慮在評估中是一個第一個步驟。很重要的是，設備資格模擬真實的生產情況, 包括那些 " 最壞的情形 " 是哪一個情形。6 估定設備適合的重要基于 , 它將會如何用來達到需要產品屬性在用來生產凈化水， USP 的 deionizers 的情況被舉例。 在一情況，一個公司用了如此的水作，在它的有意使用看得到的地方，應該已經沒有該反對的微生物的談論的藥物產品解決。 然而，產品被發現被一個使生病的微生物污染。 問題的明顯因素是估定來自一個 microbiological 立

20、場的 deionizer 的表現的失敗。 它是清楚地肯定公平的 deionizers 傾向于微生物的形成-尤其如果流程率是低的，而且 deionizers 在適當的間隔沒被再休整而且消毒。 因此，這些因素應該要被考慮的。 在這情況,然而，公司仰賴設備本身的表現了, 即 " 再襲擊 " 指示器, 向再生的時間和清潔作信號。考慮被需要的產品特性,公司應該要決定以前使用測試為基礎的對如此的程序需要的,考慮如時間的長度的因素設備可以生產除去離子除去離子樹脂的可接受質量，流程率，溫度，生的肉水質的水，使用的頻率和表面區域。測試和挑戰應該被重復一個時代的充份數字保證可靠的和意義深長的結

21、果。 所有的接受標準一定在測試或挑戰期間被見面。 如果任何的測試或挑戰表示設備在它的規格里面不運行,評估應該被運行識別失敗的因素。 訂正應該被做和另外的運行測試奔跑, 當做需要, 查證設備在規格里面運行。 設備的被觀察的易變在和之間在奔跑里面能為決定為程序的后來表現資格研究被選擇的試驗的總數被當作一種基礎使用.7一旦設備結構和表現特性被建立而且取得資格, 他們應該被證明。 安裝資格應該為設備的每塊包括相關維護程序，修理部份目錄和口徑測定方法的檢討。 目的將保證所有的修理能被運行在如此的一方法以致于將不影響那7 舉例來說, 給醫學裝置的工業乙烯氧化物消毒的 AAMI 指引核準 1981 年十二月

22、 2 日，州: "表現資格應該包括 3 的最小量成功又計劃了的資格奔跑, 在哪些所有的接受標準被符合.(5.3.1.2.)材料的特性在修理之后處理了。 在附加, 特別的后修理清潔和口徑測定中需求應該被發展避免不注意的產品一非使一致產品。 在資格期間計劃狀態能在可以帶領錯誤替換部份使用的緊急的修理期間避免混亂。b。 程序: 表現資格的目的將提供嚴厲的測試示范效力和程序的重制度的表現資格。 在進入表現資格確認的狀態方面, 一般了解程序規格已經被建立和本質上證明可接受的完成實驗室或者其他的試驗方法而且設備已經被判斷可接受的根據適當的安裝研究。每個程序應該與充份的特征一起定義而且描述，以便職

23、員了解什么被需要。為了要影響 , 可能改變的程序的些許部分重要的產品質量應該被挑戰.8在挑戰一個程序估定它的適當方面，它很重要挑戰情況模擬將會在真實的生產期間被遇到的那些,包括 " 最壞的情形 " 為條件。 挑戰應該夠重復的保證結果是意義深長的和一致的時代。8 舉例來說，在電渡可深植心律調整器的金屬制情形，重要的程序行走定義,描述，而且挑戰包括現在密度的建立和控制和對于電解物的保證適當作文溫度價值和為金屬的保證清潔是鍍金的。 在無菌充填物的 parenteral 解決的生產中，重要的無菌充填物程序行走定義，而且挑戰應該包括消毒和容器/終止的 depyrogenation ，

24、解決的消毒,填充設備和產品連絡表面 , 和充填物和容器的結束。每個特定的制造業的程序應該適當地被取得資格而且有效。 在被感覺是沒有適當的挑戰的產品，程序和設備之間的類似的東西之上信賴方面有一種固有的危險.9c。 產品: 為這一個指引的目的的表現資格, 產品表現資格活動只有適用于醫學的裝置。 這些步驟應該被看如前生產質量保證活動。9舉例來說，在被壓縮平板的生產中，一個公司可能以錯誤的假定從使成粒狀混合的人的一個類型轉換為另外一兩者的類型有相似的表現特性, 和, 因此，混合的使成粒狀乘，而且程序需要沒被改變。 然而，如果混合的人是實質上不同的,和作為早先的混合人的程序的新混合的人的使用可能用貧窮的

25、滿足同樣造成一個使成粒狀。 這, 依次 , 可能導致平板已經重要地不一致效力。如果質量保證制度首先發現設備變化,向混合的人表現挑戰,使程序的再確認陷入，而且入會充用變化，這一種情形可能被避免。 在這一個例子中, 再確認包含新人的安裝資格 設備和程序的表現資格在新的混合人中為使用想要了。 在達成結論一個程序已經成功地被有效之前，必需的是示范指定的程序沒有不利地影響完成的產品。 哪里可能的, 產品表現資格測試應該在模擬真實的使用的情況之下包括表現測試。 產品表現資格測試應該被引導使用從相同類型的生產設備, 方法被制造的產品和將會作為例行的生產的程序。以別的方式，合格的產品生產單位不可能是代表性的和

26、不能夠被用當制造業的程序將會生產的證據遇見前堅決的規格和質量的一種產品歸于。10 舉例來說，一個心瓣的制造業者受到了訴苦，活瓣-支持的結構是在使用之下破碎。 制造業者的調查顯示，所有的材料和空間的規格已經被遇見但是在支援 wireform 的活瓣上的產生顯微鏡的擦傷生產機制程序。 這些擦傷引起了金屬制的疲累和后來的破碎。 在模擬的使用情況之下的生產單位的包羅萬象疲累測試可能發現程序缺乏。在另外的一個例子中，因為訴苦，針被阻礙，一個制造業者取消了胰島素注射器。 調查顯示了針被在制造業期間被雇用如潤滑物的矽樹脂油阻礙了。 調查更進一步顯示了方法過去一直吸取矽樹脂油只有部份有效。 雖然注射器的視覺檢

27、驗似乎支援，清潔方法是有效又真實的使用以別的方式證明。 在真實的生產單位通過 sucessfully 產品表現資格之后,正式的技術上的檢討應該被引導而且應該包括: 經核準產品規格和那真實的合格產品的比較。 測試方法的有效性的決心過去一直決定符合經核準規格的作法。規格的適當的決心改變控制計畫。2. 系統保證需要再確認，每當有在包裝，形成，設備方面的改變的適當地應該有一個質量保證制度的及時的再確認 , 或可以在產品效力上擠入的程序或者產品特性, 和每當有在產品特性方面的改變。 此外，當一個變化在原料供應者被做的時候，制造業者應該在原料特性中考慮敏感又可能不利的不同。 在原料的不利不同的決心指出需要

28、使程序再有效。 發現應該開始再確認的變化類型的一個方法是測試的使用和能夠測量可能改變的特性的分析的方法。 如此的測試和方法通常產生超越只途徑/不及格基礎的特性結果, 藉此發現產品里面的變化和程序規格而且允許一個程序是否是滑倒的決心失去控制。 質量保證程序應該在哪再確認被需要之下建立環境。 這些可能以在開始的確認挑戰研究期間被觀察的設備，程序和產品表現為基礎。 指定有職責檢討產品，程序, 設備和人員變化決定的個體是令人想要的如果而且當再確認被保證的時候。 再確認的范圍將會仰賴變化的性質和他們如何在先前已經被有效的生產的不同方面之上擠入。 因為一個給定的環境已經改變，所以從頭只使一個程序再有效可能不是必需的。 然而, 它很重要到小心地估定變化的性質決定潛在的漣波效果和該什么需要被考慮如再確認的部份。 3. 它是必要的確認計畫被證明而且文件適當地被維護的文件。 在例行的制造業的贊成和使用的程序的釋放應該以所有的確認文件的檢討為基礎, 包括來自設備資格的數據, 程序