1、 江西品信藥業GMP文件 技術標準文件（二）小兒氨酚黃那敏顆粒工藝規程（批量：48萬袋）江西品信藥業 發布前 言江西品信藥業是一家從事化學藥制劑、中成藥等生產的藥品生產企業，企業前身是江西新余制藥廠。2021 年4月，江西新余制藥廠經股份制改造后更名為江西新余制藥，改制后公司立即進行GMP異地改造，同時按GMP的要求制定GMP所需藥品生產和質量管理文件。2021 年6月公司與浙江泰康制藥合并組建成浙江泰康藥業集團，公司更名為浙江泰康藥業集團新余制藥，并于2021 年10月31日順利通過了江西省食品藥品監督管理局組織的藥品GMP現場認證，證書編號為贛F0088。2021年11月2日到3日，公司再

2、次通過了省局組織的五年到期GMP再認證，證書號為：贛K0325。在多次GMP認證或跟蹤檢查之后，我司根據專家的意見對部分藥品生產和質量管理文件進行了合理的修訂，但部分文件仍存在可操作性不強等缺陷，與新版GMP的要求存在較大的差距。據此，公司領導組織有關人員對現行文件進行了全面的審核，并要求結合新版GMP的實施對有關文件進行必要的修訂或整體修改。根據審核結果，經多次討論和反復論證，為使制定的GMP文件更具可操作性及符合新版GMP的要求，決定對現行文件進行整體修改。本版文件即為修改后的文件。制劑工藝規程編號為：STP/GY/ZJ/ /制劑工藝規程修訂版本號,用數字表示 制劑工藝規程編號流水號,用數

3、字表示 工藝規程細分類代號 工藝規程亞分類代號技術標準文件類別代號修訂版本號00表示按新版GMP要求制定的文件初始版本號，01為第一次修訂版本號，02為第二次修訂版本號，以此類推。本標準由生產部組織起草本標準由質量部負責審核本標準由生產管理負責人批準目 次1 制定目的12 適用范圍13 職責要求14 規程內容14.1 生產處方14.1.1 產品名稱和產品代碼14.1.2 產品劑型、規格和批量14.1.3 所用原輔料清單及用量折算計算方法14.1.4 處方依據24.2 生產工藝流程圖24.3 生產操作要求34.3.1 對生產場所和所用主要設備的說明34.3.2 關鍵設備的準備所采用的方法54.3

4、.3 詳細的生產步驟和工藝參數說明64.3.4 所有中間控制方法及標準254.3.5 預期的最終產量限度，以及物料平衡的計算方法和限度274.3.6 待包裝產品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件284.3.7 需要說明的注意事項284.4 包裝操作要求294.4.1 包裝形式294.4.2 所需全部包裝材料的完整清單304.4.3 印刷包裝材料的實樣或復制品，并標明產品批號、有效期打印位置304.4.4 需要說明的注意事項304.4.5 包裝操作步驟的說明314.4.6 中間控制的詳細操作，包括取樣方法及標準394.4.7 待包裝產品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度404.5 生產

5、質量控制要點414.6 技術安全及勞動保護424.7 附錄43江西品信藥業GMP文件文件名稱小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程起 草 人年 月 日文件編號STP/GY/ZJ/011/00審 核 人年 月 日文件頁碼第1頁，共29頁批 準 人年 月 日頒發部門質 量 部分發部門檔案室 質量部 生產部 固體制劑車間 中藥提取車間生效日期 年 月 日1 制定目的為規范小兒氨酚黃那敏顆粒的生產和質量管理，以保證生產的藥品批與批之間盡可能地與原設計吻合，保證每批藥品在整個有效期內保持預定的質量，特制定本工藝規程。2 適用范圍本工藝規程適用于公司特定數量小兒氨酚黃那敏顆粒的生產和質量管理，是小兒氨酚黃那敏顆粒

6、產品設計、質量標準和生產、技術、質量管理的匯總，是公司組織和指導小兒氨酚黃那敏顆粒生產的主要依據和技術管理工作的基礎。3 職責要求本品生產有關部門和人員對實施本工藝規程負責，QA人員、生產管理負責人負責監督檢查，質量管理負責人負責抽查執行情況。4 規程內容4.1 生產處方4.1.1 產品名稱和產品代碼4.1.1.1產品名稱：小兒氨酚黃那敏顆粒。4.1.1.2 產品代碼：C0284.1.2 產品劑型、規格和批量（見下表）類 別產品劑型規 格批 量結 果顆粒劑每袋裝4g48萬袋4.1.3 所用原輔料清單及用量折算計算方法4.1.3.1 所用原輔料清單序 號原輔料名稱代 碼處方量(g)批量()1對乙

7、酰氨基酚(折純)H003125602馬來酸氯苯那敏H0020.50.24江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第2頁，共29頁4.1.3.1 所用原輔料清單（續前）序 號原輔料名稱代 碼處方量(g)批量()3人工牛黃H00452.44蔗糖F00358702187.65淀粉(沖漿用) F0013516.84.1.3.2 原輔料用量折算計算方法4.1.3.2.1根據中國藥典的有關規定，化學制劑的生產均應以原料折干投料，標準處方中的投料量均為原料折干量；4.1.4 處方依據國家藥品標準（試行） WS-10001-（HD-02140-2021 -2021

8、。4.2 生產工藝流程圖4.2.1 簡要生產工藝流程4.2.1；原料（對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃）分別過篩，蔗糖 粉碎、過篩 預混合 制粒 干燥 整粒 總混 分裝 外包裝 入庫4.2.2 生產工藝流程圖蔗 糖對乙酰氨基酚馬來酸氯苯那敏人工牛黃過 篩粉碎、過篩預 混 合制 粒300000級潔凈區干 燥整 粒江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第4頁，共29頁總 混內包裝材料顆粒分裝外包裝材料外包裝入 庫圖1小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝流程圖4.3 制劑配制4.3.3.3.1 備料 崗位作業人員和車間有關管理人員按備料操作規程到倉庫領取，完

9、成物料領用后，按物料進入車間凈化操作規程有關進入步驟完成物料轉移，進入稱量間。4.3.3.3.2 生產前檢查按生產前檢查操作規程中的有關要求做好文件、物料、現場、安全等方面的檢查工作，并予以記錄。4.3.3.3.3作業前準備4.3.3.3.3.1 作業前先將上次的清場合格證（副本）取下，納入本次批生產記錄中，并掛上生產狀態標識卡，注明崗位、品名、規格、批號、日期等；需用的設備、容器具等的狀態標識也應根據操作間、設備、容器標識操作規程進行更換或標識。4.3.3.3.3.2 每次作業前先檢查確認粉碎機、混合機、制粒機、沸騰干燥器清潔合格證，應在有效期內。4.3.3.3.3.3 若過期，則按相應設備

10、清潔規程重新進行清潔。4.3.3.3.3.4 檢查已清潔的生產用具及相應設備部件是否齊全。4.3.3.3.3.5 按相應設備操作規程的要求進行裝機。4.3.3.3.3.6 啟動相應設備空運轉，若無異常，待機。4.3.3.3.3.7 對直接接觸藥品的設備表面、配料專用容器、稱量用工具等用75%乙醇進行消毒，晾干后備用。4.3.3.3.4 蔗糖粉碎、過篩4.3.3.3.4.1 生產操作前再認真核對所領用蔗糖的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用蔗糖正確且符合要求；4.3.3.3.4.2 開啟吸塵裝置的開關； 4.3.3.3.4.3 接通電源啟動粉碎機，開機空轉12分鐘，設備進入正常運轉后，將待粉碎

11、蔗糖加入料江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第5頁，共29頁斗中，并按所使用粉碎機操作規程進行粉碎操作；4.3.3.3.4.4 加料時注意勻速添料，可以通過調節料斗閘門的開啟度來控制。不得一次加料過多，以免設備被堵死而造成電機燒毀；4.3.3.3.4.5 當粉料至集粉袋3/4時關閉進料閥門，機器繼續運行23min后，停機，停止運行后，解下集粉袋，倒入專用物料桶內；4.3.3.3.4.6 裝好集粉袋，按上述步驟重新操作，直至蔗糖粉碎結束。4.3.3.3.4.7 按所使用振動篩操作規程對粉碎好的蔗糖粉進行過篩作業。4.3.3.3.4.8 將篩好的蔗

12、糖粉裝在潔凈容器（貯桶）內，稱重，內、外各放一張物料標識卡，注明物料名稱、批號、毛重、皮重、凈重、生產日期、操作人等，蓋好周轉桶蓋，并按現場定置管理的要求放置指定的區域。4.3.3.3.4.9 工藝參數說明4.3.3.3.4.9.1 粉碎機篩網目數：50目。4.3.3.3.4.9.2 蔗糖粉過篩篩目：80目。4.3.3.3.5 配料稱量、復核4.3.3.3.5.1 配料稱量由獨立復核人現場進行復核，復核內容包括物料信息、稱量環境、儀器狀態、稱量操作和記錄等，并予以記錄；4.3.3.3.5.2 稱量環境按生產前檢查要求進行檢查，應符合要求；4.3.3.3.5.3 檢查確認稱量器具已經檢定合格并在

13、有效期內；4.3.3.3.5.4 檢查確認所領用小兒氨酚黃那敏顆粒稠膏、鹽酸小檗堿、蔗糖粉的名稱、批號和標識等，應與生產指令相符；4.3.3.3.5.5 稱量人按要求對稱量器具（電子稱）進行校準，復核無誤后方可進行稱量操作；4.3.3.3.5.6 所有稱量操作均應在原輔料稱量間吸塵稱量臺上進行。4.3.3.3.5.7 批量原輔料總量的稱量、復核4.3.3.3.5.7.1 中藥浸膏的稱量4.3.3.3.5.7.1.1稱量人按電子稱有關操作規程先將電子稱歸零后準確稱量電子稱上浸膏等的毛重，讀數并記錄（M毛1），獨立復核人對電子稱歸零操作、稱量過程、毛重稱量結果進行現場復核，讀數并記錄（M毛2），再

14、與稱量人記錄數據進行比對，M毛1與M毛2應一致；以此類推，直至將本品產品所需浸膏等稱量完畢。4.3.3.3.5.7.1.2 稱量人計算稱量毛重總量，并扣除盛裝容器等皮重（容器上標示的數據），即得所稱量浸膏等的凈重，獨立復核人對計算結果進行復核，并予以記錄。再與入庫數據進行比對，前后數據應一致或誤差不超過1%。4.3.3.3.5.7.2 輔料的稱量4.3.3.3.5.7.2.1 稱量操作第一步（物料毛重稱量）：稱量人按電子稱有關操作規程先將電子稱江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第6頁，共29頁歸零后準確稱量物料的毛重，讀數并記錄（M毛1），獨立

15、復核人同上法復核，讀數并記錄（M毛2），再與稱量人記錄數據進行比對，M毛1與M毛2應一致；以此類推，直至將本品產品所需物料稱量完畢。4.3.3.3.5.7.2.2 稱量操作第二步（稱量容器皮重稱量）：稱量人按電子稱有關操作規程將電子稱歸零后準確稱量稱量容器的皮重，讀數并記錄（M皮1），獨立復核人同上法復核，讀數并記錄（M皮2），再與稱量人記錄數據進行比對，M皮1與M皮2應一致；4.3.3.3.5.7.2.3 稱量操作第三步（物料工藝所需數量稱量）：稱量人用潔凈勺子將化學原料藥等從原包裝中轉移入已經去皮重的稱量容器中，讀數并記錄（M凈1），獨立復核人對電子稱去皮操作、物料轉移過程、稱量過程、稱量

16、結果進行現場復核，讀數并記錄（M凈2），再與稱量人記錄數據進行比對，M凈1與M凈2應一致；把已經稱量的物料（含稱量容器）從電子稱上取下，電子稱顯示值應為（M皮1）；以此類推，直至將本品產品所需物料稱量完畢（最后一次加至工藝所需數量）；然后在物料標簽上填寫稱出的物料凈重數量并粘貼在盛裝容器外壁。4.3.3.3.5.7.2.3 稱量操作第四步（剩余原包裝物料稱量）：取兩個套合在一起的潔凈低密度聚乙烯固體藥用袋，稱量人按上述方法稱量藥用袋的皮重，獨立復核人同上法復核，記錄；稱量人用潔凈勺子將剩余物料從原包裝中轉移入已經去皮重的藥用袋中，讀數并記錄（M剩1），獨立復核人同上法復核，讀數并記錄（M剩2）

17、，再與稱量人記錄數據進行比對，M剩1與M剩2應一致；然后在該剩余物料新標簽上填寫剩余數量。4.3.3.3.5.8 生產時每料物料的稱量 根據口服固體制劑(需制粒產品)的生產特點，批量產品在生產制粒時需分成若干料進行，故生產時除需將所需原料總量稱好外，還需按每料分別稱取需用量的原輔料。4.3.3.3.5.8.1 稱量操作第一步（稱量容器皮重稱量）：稱量人按電子稱有關操作規程將電子稱歸零后準確稱量稱量容器的皮重，讀數并記錄（M皮1），獨立復核人對電子稱歸零操作、稱量過程、稱量容器皮重稱量結果進行現場復核，讀數并記錄（M皮2），再與稱量人記錄數據進行比對，M皮1與M皮2應一致；4.3.3.3.5.8

18、.2 稱量操作第二步（每料工藝所需數量原輔料稱量）：稱量人用潔凈勺子把物料從原盛裝容器中轉移入已經去皮重的稱量容器中，加至每料工藝所需數量，讀數并記錄（M凈1），獨立復核人對電子稱去皮操作、物料轉移過程、稱量過程、稱量結果進行現場復核，讀數并記錄（M凈2），再與稱量人記錄數據進行比對，M凈1與M凈2應一致；把已經稱量的物料（含稱量容器）從電子稱上取下，電子稱顯示值應為（M皮1）；然后將物料加入混合機或其他設備中；4.3.3.3.5.8.3 其他每料物料的稱量以此類推，至配制結束。4.3.3.3.5.9 每次稱量完畢應及時清理電子稱。4.3.3.3.5.10 稱量時應盡可能減少稱量時間，避免物料

19、因在空氣中暴露的時間過長而發生吸潮等現象；稱后剩余的物料應及時包扎嚴密，并做上物料狀態標識，注明名稱、批號、規格、剩余數量、江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第7頁，共29頁拆封日期、使用人等。4.3.3.3.5.11 稱量、獨立復核記錄均須簽字確認，并納入批生產記錄中。4.3.3.3.5.12 稱量結束后，讓層流風機繼續運轉凈化15分鐘以上，依次關閉排風、送風風機，按要求進行清場操作。4.3.3.3.6 制粒、干燥、篩分4.3.3.3.6.1 生產操作前再認真核對所領用物料的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料正確且符合要求；4.3.3.

20、3.6.2按上述方法稱取每料需用量的乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃、蔗糖粉,加入混合機中，并按相應槽形混合機相關操作規程進行預混合；4.3.3.3.6.3將稱取的料緩緩加入混合機中已混勻的混合粉中，邊加邊攪拌制成顏色均勻，松軟適中的軟材；4.3.3.3.6.4 按YKS-160A雙頭搖擺式顆粒機操作規程裝好不銹鋼篩網，使之與滾筒緊密接觸且松緊適宜。空運轉12分鐘，若無異常，即將槽形混合機中制好的軟材轉移到不銹鋼槽中，用不銹鋼鏟子將軟材加入顆粒機中，并按YKS-160A雙頭搖擺式顆粒機操作規程制濕粒；4.3.3.3.6.5 制濕顆粒時軟材不宜加入過多，制出的濕顆粒應粗細均勻，無長條出現。制

21、濕粒時應注意篩網有無破損，發現破損立即更換；4.3.3.3.6.6 每料顆粒制好后再按上述方法制備其他料的軟材、顆粒，至本批制粒結束；4.3.3.3.6.7 將制好的濕顆粒加入到沸騰干燥器中，并按相應沸騰干燥器操作規程進行干燥；4.3.3.3.6.8 按工藝要求控制干燥器進風溫度，加入濕顆粒以沸騰干燥器視鏡的最低點平面處出現明顯的堆料情況為限；4.3.3.3.6.9 注意溫度和氣壓的變化，并隨時調節各分汽閥和風門，使物料在整個沸騰干燥器中均勻地呈沸騰狀；4.3.3.3.6.10 隨時觀察干燥時干燥溫度的變化，當干燥溫度達到各品種干燥終點時的溫度時，出料，將干燥顆粒裝入潔凈容器，并及時通知中檢員

22、檢測顆粒水分。對水分符合工藝要求的顆粒按下述方法進行篩分，對水分不符合工藝要求的顆粒，則需按要求重新進行干燥，直至符合要求；4.3.3.3.6.11 將水分符合工藝要求的顆粒置方形篩選機中，并按相應篩分機相關操作規程進行顆粒的篩分，篩分后合格的顆粒裝入潔凈的容器中密封。篩分時，注意隨時檢查篩網有無破損，如有破損及時更換，保證顆粒的均勻性；4.3.3.3.6.12 每料干燥完畢出料結束后再進行下一次干燥，直至本批干燥結束。干燥結束后關閉蒸汽閥門和風機開關。4.3.3.3.6.13 將全部篩選后的顆粒稱重，計算出實際重量，每件盛裝容器均應按要求做好物料標識，注明品名、批號、代碼、數量、日期等信息；

23、4.3.3.3.6.14 每料篩分后能過60目篩的顆粒細粉摻入下一料或集中重新制粒，不能過12目篩的大顆粒或塊狀物經整粒機整粒后再重新篩分，篩分出的細粉按上述方法重新制粒，過大的顆粒江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第8頁，共29頁或塊狀物繼續用整粒機整粒，直至能過規定篩目；最后不能通過12目篩的作為廢品處理。4.3.3.3.7 顆粒總混4.3.3.3.7.1 生產操作前再認真核對待總混顆粒的名稱、代碼、批號和標識，確保總混產品正確且符合要求； 4.3.3.3.7.2 將待總混顆粒加入總混機中，合上總混機電源開關，按所使用二維運動混合機操作規程

24、進行總混操作，至總混達規定時間。4.3.3.3.7.3 混合達到設定時間后自動停擺，打開混合機出料口，將混合好的顆粒裝入周轉桶中的雙層潔凈低密度聚乙烯固體藥用袋，稱重，扎緊袋口，封嚴，內、外各放一張物料標識卡，注明中間產品名稱、批號、生產日期、操作人等，蓋好周轉桶蓋，按現場定置管理的要求放置指定的區域。4.3.3.3.8 工藝參數說明4.3.3.3.8.1 乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃、蔗糖粉預混合時間為：510分鐘；4.3.3.3.8.2 制粒篩目為14目；4.3.3.3.8.3 進風溫度應控制在100以上，干燥時間根據干燥時實際情況（終點溫度到達時間的長短）及顆粒含水量情況而定；4

25、.3.3.3.8.4 篩選機篩目為：上層12目，下層60目；4.3.3.3.8.5 該品種顆粒干燥時的終點溫度6070；4.3.3.3.8.6 顆粒總混時間：30分鐘；4.3.3.3.8.7 混合機內顆粒或藥粉的裝量一般不宜超過混合機容積的三分之二。4.3.3.3.9 生產過程質量控制4.3.3.3.9.1 軟材經驗判定指標：松軟適中（握之成團，觸之即散），顏色均勻。4.3.3.3.9.2 顆粒性狀：為紅棕色的顆粒；氣香，味甜、微苦。4.3.3.3.9.3 顆粒水分：應0.9%。4.3.3.3.9.3 溶化性：應全部溶化，允許輕微渾濁，不得有焦屑。4.3.3.3.9.4 粒度：不能通過一號篩和

26、能通過五號篩的總和不得過10%。4.3.3.3.10 中間產品放行總混后的顆粒經QA人員確認質量符合要求后，交下工序作分裝使用，辦理交接手續，并填寫相關交接記錄；或入中間站暫存，辦理入站手續，并填寫相關入站記錄。4.3.3.3.11 本崗位操作生產過程存在風險及其預防控制措施江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第9頁，共29頁工 序存在風險預防控制措施備 料1、物料領用錯誤致產品成分錯誤1、領料時嚴格核對生產指令，確保領用物料無誤。2、領料時嚴格執行復核制度，雙人檢查確認物料信息。2、領用物料質量不符合要求致產品失效1、領用前確認物料已經檢驗合格

27、，有合格標識。2、不領用已過貯存期且未復驗的物料。3、確保稱量時所用的用具已經清潔、消毒。4、不領用其他存在質量風險的中藥粉。3、領用物料數量與指令不符致影響生產的正常進行1、使用前確認計量器具已經檢定，且在有效期內，并按要求進行使用前的校準。2、領料稱量時須專人進行復核，確保領用數量無誤。稱 量1、錯誤的稱重致產品成分比例錯誤1、使用前確認計量器具已經檢定，且在有效期內，并按要求進行使用前的校準。2、稱量過程須經獨立復核人按要求進行獨立復核。2、稱量器具等不潔凈致交叉污染和微生物污染1、對器具清潔SOP進行驗證，確認其有效性；2、稱量器具使用結束后應及時嚴格按有關清潔SOP進行清潔（消毒），

28、并按要求進行生產前確認。4.3.3.3.11 本崗位操作生產過程存在風險及其預防控制措施（續前）工 序存在風險預防控制措施蔗糖粉碎過篩1、蔗糖溶化性不當致產品溶化性與標準不符1、對蔗糖增加溶化性檢測項目，確保投入使用的蔗糖溶化性符合工藝要求。2、不領用不適用于生產顆粒劑的蔗糖。2、設備或器具清潔不到位致交叉污染和微生物污染1、對設備、器具清潔SOP進行驗證，確認其有效性；2、設備、器具使用結束后應及時嚴格按有關清潔SOP進行清潔（消毒），并按要求進行生產前確認。預混合制軟材1、預混合時間不當致混合不均勻1、按驗證管理要求對預混合、制軟材工藝進行驗證，并按驗證結果對預混合時間和制軟材操作進行控制

29、；2、嚴格按有關SOP操作。2、操作不當致制成的軟材存在差異制 粒干 燥篩 分1、制粒篩目選擇不當致顆粒粒度存在差異1、按驗證管理要求對制粒工藝進行驗證，并按驗證結果選用制粒篩目；2、嚴格按有關SOP操作。2、干燥器進風溫度控制不當致干燥效果不佳或產品失效1、按驗證管理要求對顆粒干燥工藝進行驗證，并按驗證結果控制進風溫度；2、嚴格按有關SOP操作。江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第10頁，共29頁制 粒干 燥篩 分3、干燥器進風過濾器破損致產品微生物污染1、按驗證管理要求對干燥器進行確認，確保進風過濾器完整，性能符合要求；2、定期監測過濾器的

30、完好性，及時更換破損的過濾器；3、加強對產品微生物檢測數據的分析，發現異常波動即應調查、處理，并制定相應的糾正預防措施；4、按要求做好設備設施預防性維護保養工作，確保設備設施運行正常。4、干燥器過濾器堵塞致生產不能正常進行5、顆粒篩分篩目選擇不當致顆粒粒度存在差異1、按驗證管理要求對篩分工藝進行驗證，并按驗證結果選用篩分篩目；2、嚴格按有關SOP操作。總 混1、混合時裝量或混合時間超出工藝要求致混合效果不佳1、按驗證管理要求對混合工藝進行驗證，并按驗證結果對裝量和混合時間進行控制；3、嚴格按有關SOP操作。2、設備或器具清潔不到位致交叉污染和微生物污染1、對設備、器具清潔SOP進行驗證，確認其

31、有效性；2、設備、器具使用結束后應及時嚴格按有關清潔SOP進行清潔（消毒），并按要求進行生產前確認。4.3.3.3.10 作業結束4.3.3.3.10.1 按清場操作規程的要求對生產現場進行清場。4.3.3.3.10.2 生產設備按相應設備有關清潔規程中的班后清潔方法進行清潔。需維護保養時按相應設備相關維護和維修規程完成必要的班后維護和保養，并對維護后的現場進行清潔。4.3.3.3.10.3 生產用容器具按容器具清潔規程進行清潔。4.3.3.3.10.4 按潔凈區清潔規程對原輔料暫存間、稱量間、制粒間進行清潔。4.3.3.3.10.5 清場、清潔結束后清潔工具按清潔工具清潔規程進行清潔和消毒。

32、4.3.3.3.10.6 QA人員檢查合格后，發放并掛上“清場合格證”。4.3.3.3.10.7 按“特別說明的注意事項”的要求做好收率統計與計算、結料與退料、批生產記錄和其他生產記錄等工作。4.3.4 所有中間控制方法及標準4.3.4.1 配制（制粒、干燥、篩分、總混）控制項目方 法標 準備 注顆粒性狀取本品適量，置光滑紙上分攤開來，在明亮處觀察；口嘗味感，鼻聞氣味。應為紅棕色的顆粒；氣香，味甜、微苦1、崗位作業人員檢查2、中檢員檢查顆粒水分取本品5g，置快速水分測定儀中測定含水分應不得過0.9%。中檢員檢測顆粒溶化性取本品10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，立即觀察應全部溶化，允許輕微渾

33、濁，不得有焦屑1、崗位作業人員檢查2、中檢員檢測江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第11頁，共29頁顆粒粒度取本品，照粒度測定法測定不能通過一號篩和能通過五號篩的總和不得過10%中檢員檢測4.3.5 預期的最終產量限度，以及物料平衡的計算方法和限度4.3.5.1 預期的最終產量限度(批量48萬袋)項目名稱預期最終產量限度得 率備 注總混顆粒1284kg1910.4kg95.099.5%48萬袋顆粒1920kg4.3.5.2 物料平衡計算方法和限度4.3.5.2.1 稱量、配制工序4.3.5.2.1.1 計算公式稱量總重廢品重物料平衡（%）= &

34、#215;100% 。 物料領用總量剩余數量4.3.5.2.1.2 說明:廢品主要是指稱量、配制過程中廢損的可收集的藥粉或其他物料。4.3.5.2.1.3 物料平衡限度：99.5 %100.0%。4.3.5.2.2 總混工序4.3.5.2.2.1 計算公式產出總混顆粒總量樣品重廢品重物料平衡（%）= ×100% 。 投入干燥顆粒總量4.3.5.2.2.2 說明4.3.5.2.2.2.1 樣品包括過程控制取樣、化驗取樣等。4.3.5.2.2.2.2 廢品主要是指總混過程中廢損的可收集的顆粒等。4.3.5.2.2.3 物料平衡限度：98.0 %99.9%。4.3.6 待包裝產品的貯存要求

35、，包括容器、標簽及特殊貯存條件4.3.6.1 一般情況下，本品生產采用連續生產方式，即總混顆粒經質量確認符合要求后即轉移至顆粒劑分裝工序進行分裝，避免顆粒長期存放而造成吸潮、微生物污染等質量變化。4.3.6.2 若需將本品置中間站貯存，則應將顆粒置雙層潔凈低密度聚乙烯固體藥用袋密封，置干燥處貯存，且在中間站的貯存期不得超過30天。4.3.6.3 應按要求做好中間產品狀態標識，注明待包裝產品名稱、批號、數量、日期等，并應在盛裝已總混顆粒的潔凈容器內、外各放一張，減小混淆風險。4.3.6.4 待包裝產品在貯存過程中應上鎖保管。4.3.7 需要說明的注意事項4.3.7.1 潔凈區工藝衛生和環境衛生4

36、.3.7.1.1 環境清潔、消毒江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第12頁，共29頁4.3.7.1.1.1環境清潔、消毒應依據潔凈區清潔規程、清潔劑、消毒劑配制使用操作規程中的步驟進行相應的操作，以確保潔凈室的衛生符合生產工藝要求。4.3.7.1.1.2為防止產生耐藥菌株，非空氣用消毒劑每月更換一次。4.3.7.1.1.3 日常空氣消毒以臭氧發生器發生的臭氧消毒為主。當停產后恢復生產時或環境監測結果發現沉降菌超過糾偏限度時，各崗位作業人員須對生產環境進行徹底清場、清潔處理，之后再采用甲醛對潔凈區進行空氣消毒，日常生產再采用臭氧發生器發生的臭氧進

37、行環境消毒，確保潔凈環境符合GMP要求。4.3.7.1.2 人員衛生管理4.3.7.1.2.1 進入潔凈區人員應滿足人員衛生管理規程的要求。4.3.7.1.2.2 進入潔凈區必須嚴格執行人員進出潔凈區操作規程的規定。4.3.7.1.3 設備衛生管理4.3.7.1.3.1 每班作業結束后，應及時清理設備上遺留的物料，分門別類送至指定處；4.3.7.1.3.2 每天作業結束后，及時清潔設備表面，保持設備表面光亮整潔；4.3.7.1.3.3 設備傳動軸加油后，要及時擦去油孔邊緣油漬；4.3.7.1.3.4 室內容器具在作業結束后，要及時移至清洗間進行清洗；4.3.7.1.3.5 每批生產結束要對設備

38、表面、器具進行一次清潔、消毒處理；4.3.7.1.3.6 每批要對設備可拆卸部分進行拆卸，并作清潔、消毒處理。4.3.7.1.4 環境衛生管理潔凈區環境衛生管理依據潔凈區衛生管理規程的有關規定進行管理。4.3.7.2 收率統計與計算4.3.7.2.1 在關鍵工序計算收率，進行物料平衡檢查是避免或及時發現差錯與混藥的有效方法。4.3.7.2.2 中藥提取、制劑配制（稱量、制粒、干燥、篩分）、總混等工序加工結束后，崗位作業人員應及時統計物料使用情況、產量，并計算收得率等，QA人員審查在合格范圍內或有偏差但確認無潛在質量風險后，方可流入下工序。4.3.7.2.3 每批產品在生產作業完成之后應及時進行

39、物料平衡檢查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認無潛在質量風險后，方可按正常產品處理。4.3.7.2.4 發生超限偏差時，須填寫偏差調查申請表，并按偏差處理管理規程及偏差處理操作規程中的有關要求規范處理。4.3.7.3 結料與退料4.3.7.3.1 每個工序每批產品生產結束后，都必須進行物料使用情況的統計，應符合規定定額。4.3.7.3.2 最后整粒剩余的頭子作銷毀處理。4.3.7.3.3 當物料結算發生偏差時，應及時啟動偏差處理程序予以處理，并做好偏差處理記錄。4.3.7.4 生產記錄江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第13頁，

40、共29頁依照批生產、包裝記錄管理規程及時、規范做好批生產記錄和其他生產記錄，并按要求做好記錄管理工作。4.4 包裝操作要求4.4.1 包裝形式4克/袋×10袋/盒×240盒/箱；6克/袋×9袋/盒×240盒/箱；6克/袋×10袋/盒×240盒/箱。4.4.2 所需全部包裝材料的完整清單(批量：48萬袋)物料代碼包裝材料名稱規 格類 型用 量理論用量限額用量N010小兒氨酚黃那敏顆粒4g復合膜寬：250mm厚：0.25mm類物料 kg kgN011小兒氨酚黃那敏顆粒6g復合膜寬：250mm厚：0.25mm類物料 kg kgB001小兒氨

41、酚黃那敏顆粒說明書（4克/袋×10袋/盒）長：165mm寬：90mm類物料 張 張B002小兒氨酚黃那敏顆粒說明書（6克/袋×9袋/盒）長： mm寬： mm類物料 張 張B003小兒氨酚黃那敏顆粒說明書（6克/袋×10袋/盒）長： mm寬： mm類物料 張 張B006小兒氨酚黃那敏顆粒紙盒（4克/袋×10袋/盒）長：116mm寬：77mm高：30mm類物料 個 個B007小兒氨酚黃那敏顆粒紙盒（6克/袋×9袋/盒）長： mm寬： mm高： mm類物料 個 個B008小兒氨酚黃那敏顆粒紙盒（6克/袋×10袋/盒）長： mm寬： mm高：

42、 mm類物料 個 個B011小兒氨酚黃那敏顆粒紙箱（4克/袋×10袋/盒）長：625mm寬：370mm高：328mm類物料 個 個B012小兒氨酚黃那敏顆粒紙箱（4克/袋×10袋/盒）長： mm寬： mm高： mm類物料 個 個B013小兒氨酚黃那敏顆粒紙箱（6克/袋×9袋/盒）長： mm寬： mm高： mm類物料 個 個B014小兒氨酚黃那敏顆粒紙箱（6克/袋×10袋/盒）長： mm寬： mm高： mm類物料 個 個江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第14頁，共29頁4.4.3 印刷包裝材料的實樣或復制

43、品，并標明產品批號、有效期打印位置4.4.3.1 小兒氨酚黃那敏顆粒4g復合膜實樣 (見附件1)4.4.3.2小兒氨酚黃那敏顆粒6g復合膜實樣 (見附件2)4.4.3.3 小兒氨酚黃那敏顆粒說明書（4克/袋×10袋/盒）實樣(見附件3)4.4.3.4 小兒氨酚黃那敏顆粒說明書（6克/袋×9袋/盒）實樣(見附件4)4.4.3.5 小兒氨酚黃那敏顆粒說明書（6克/袋×10袋/盒）實樣(見附件5)4.4.3.6 小兒氨酚黃那敏顆粒紙盒（4克/袋×10袋/盒）實樣(見附件6)4.4.3.7 小兒氨酚黃那敏顆粒紙盒（6克/袋×9袋/盒）實樣(見附件7)4

44、.4.3.8 小兒氨酚黃那敏顆粒紙盒（6克/袋×10袋/盒）實樣(見附件8)4.4.3.9 小兒氨酚黃那敏顆粒紙箱（4克/袋×10袋/盒）復制品(見附件9)4.4.3.10 小兒氨酚黃那敏顆粒紙箱（6克/袋×9袋/盒）復制品(見附件10)4.4.3.11 小兒氨酚黃那敏顆粒紙箱（6克/袋×10袋/盒）復制品(見附件11)4.4.4 需要說明的注意事項4.4.4.1 工藝衛生和環境衛生4.4.4.1.1 人員衛生管理4.4.4.1.1.1 進入生產區人員應滿足人員衛生管理規程的要求。4.4.4.1.1.2 進入潔凈區必須嚴格執行人員進出潔凈區操作規程的規定

45、。4.4.4.1.1.3 進入一般生產區（外包裝）必須嚴格執行人員進出一般生產區操作規程的規定。4.4.4.1.2 設備衛生管理4.4.4.1.2.1 每班作業結束后，應及時清理生產設備上遺留物。4.4.4.1.2.2 設備傳動軸潤滑后要及時擦去邊上油漬，防止對其他物料、場所造成污染。4.4.4.1.2.3 設備外表、輸送帶、工作臺面須每周進行一次清洗，保持設備表面本色。4.4.4.1.2.4 所有器具擺放要放于固定位置，做到整齊有序。4.4.4.1.3 環境衛生管理4.4.4.1.3.1 每天作業結束后，要及時清理加工物品，送入到指定區域。4.4.4.1.3.2 每天作業結束后，及時將垃圾運

46、出作業區，送入到指定垃圾箱。4.4.4.1.3.3 每天須對地面進行清掃。4.4.4.1.3.4 每周擦洗門窗、頂棚、貯器、地漏及對墻裙進行清潔。4.4.4.2 現場檢查4.4.4.2.1 檢查生產場所清潔衛生狀況，應符合該區衛生要求，有清場、清潔合格證，并在有效期內。否則需重新清場或清潔。江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第15頁，共29頁4.4.4.2.2 需用的設備、設施應完好，有完好等狀態標識。4.4.4.2.3 容器具應符合清潔要求，并有清潔合格標識，并在有效期內。4.4.4.2.4 計量器具測試范圍符合生產要求，應經檢定合格，并在有

47、效期內，對生產用的測試儀器、儀表按要求進行必要的調試。4.4.4.2.5 操作人員檢查后填寫檢查記錄，并簽名。4.4.4.2.6 工序負責人對檢查結果進行復核，符合要求后簽名確認。4.4.4.2.7 檢查記錄納入批生產記錄。4.4.4.2.8 檢查水、電、氣生產介質供應應正常。4.4.5 包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設備的注意事項、包裝材料使用前的核對4.4.5.1 顆粒劑分裝4.4.5.1.1 備料 崗位作業人員和車間有關管理人員按備料操作規程到倉庫領取相應包裝規格的小兒氨酚黃那敏顆粒復合膜，完成復合膜領用后，按物料進入車間凈化操作規程有關進入步驟完成復合膜轉移，進入相應顆

48、粒劑分裝間。4.4.5.1.2 生產前檢查按生產前檢查操作規程中的有關要求做好文件、物料、現場、安全等方面的檢查工作，并予以記錄。4.4.5.1.3 作業前準備4.4.5.1.3.1 作業前先將上次的清場合格證（副本）取下，納入本次批生產記錄中，并掛上生產狀態標識卡，注明崗位、品名、規格、批號、日期等；需用的設備、容器具等的狀態標識也應根據操作間、設備、容器標識操作規程進行更換或標識。4.4.5.1.3.2 每次作業前先檢查確認相應顆粒分裝機清潔合格證，應在有效期內。4.4.5.1.3.3 若過期，則按相應顆粒分裝機相關清潔規程重新進行清潔。4.4.5.1.3.4 檢查已清潔的生產用具及顆粒分

49、裝機部件是否齊全。4.4.5.1.3.5 按相應顆粒分裝機操作規程的要求進行裝機。4.4.5.1.3.6 啟動分裝機空運轉，若無異常，待機。4.4.5.1.3.7 對直接接觸藥品的設備表面、容器、工具等用75%乙醇進行消毒，晾干后備用。4.4.5.1.4 顆粒分裝4.4.5.1.4.1 生產操作前再認真核對所領用內包裝材料的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用內包裝材料正確且符合要求。4.4.5.1.4.2 作業人員根據制劑批生產指令到中間站領取待分裝的顆粒，領料時應與中間站管理江西品信藥業GMP文件STP/GY/ZJ/011/00小兒氨酚黃那敏顆粒生產工藝規程第16頁，共29頁員當面核對品名

50、、批號、規格、桶數、數量及中間產品檢驗報告單等，做好中間產品進出中間站記錄并雙方簽字。4.4.5.1.4.3 分裝前檢查量杯的質量情況，應光潔，無凹槽、卷邊、缺角和磨損等現象，并與生產的品種一致；4.4.5.1.4.4復核裝量計算結果，應正確無誤；4.4.5.1.4.5 按相應顆粒分裝機操作規程裝上工藝要求的量杯，并進行空袋調整，確定切刀位置和縱封與橫封溫度，目測封袋應密封，以雙手夾住空袋進行擠壓試驗，應無漏氣現象；4.4.5.1.4.6 空袋調整符合要求后進行裝量調整及包裝速度調整，使裝量及包裝速度符合本品種的工藝要求；4.4.5.1.4.7 調整結束后即開始試分裝，檢查外觀、裝量、密封性和

51、裝量差異，檢查合格后，繼續按相應分裝機相關操作規程正式分裝，并定期或隨時抽檢裝量及外觀；4.4.5.1.4.8 在分裝過程中，應密切關注料斗中顆粒的剩余情況，及時補加顆粒；隨時檢查沖切位置及質量，必要時應及時調整；4.4.5.1.4.9 分裝時應隨時將分裝好的產品有順序的整理到周轉箱中，并不得過分擠壓，及時將不合格品剔出；4.4.5.1.4.10 應按要求做好周轉箱內產品狀態標識，標明產品名稱、規格、批號、日期、操作者等，并應在周轉箱內、外各放一張，減小混淆風險，轉中間站暫存；或將分裝好的產品置潔凈塑料袋中，并在每袋內附有物料標識卡，扎緊，通過傳遞窗轉運到外包裝間；或通過傳送帶傳送到外包裝間。4.4.5.1.4.11 當更換復合膜時，接口處應停止