1、鈣離子在飲酒致心腦功能損傷中的作用                    作者：時靜華，陳曉東，潘桂蘭   【關鍵詞】  鈣離子在飲酒致心腦功能損傷中的作用飲酒在我國有著悠久的歷史，至今我國仍是酒飲料的生產消費大國，而由飲酒引發的健康問題更是不容忽視。雖然有研究認為，適量飲酒對人體有益1，2，但濫用或過量飲酒可引起機體產生多種損害，的確是一個社會問題。急性飲酒過量或長期嗜酒嚴重影響一些重

2、要臟器的功能。以往飲酒所致損傷的研究大多集中在肝臟。近年來飲酒導致心腦血管系統的損傷越來越受到關注，對此已有較多報道。飲酒過量對心腦血管損傷的機制尚未完全闡明，但有研究顯示鈣離子（Ca2+）在其中起了重要作用。本文僅就心腦組織中Ca2+濃度的變化對飲酒致心腦功能損傷的影響作用做一簡要綜述。1  乙醇的代謝飲用酒的主要成分是乙醇，俗稱酒精。乙醇水溶性極強，極易為消化道吸收。吸收后的乙醇90通過生物氧化被分解，經尿液排出，少量以原形由呼吸道及尿液排出。肝臟是乙醇代謝的主要器官。在肝細胞的不同亞結構中，存在著氧化乙醇的不同酶系，其重要的氧化途徑有三條，分別是：（1）醇脫氫酶（dehydro

3、genase，ADH）途徑，它定位于胞質內，將乙醇氧化成乙醛；（2）微粒體乙醇氧化酶系（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）途徑，定位于內質網內，將乙醇氧化成乙醛；（3）過氧化氫酶（catalase，CAT）途徑，定位于過氧化物酶體內，將乙醇氧化成乙醛3。乙醛經醛脫氫酶氧化為乙酸，后者再進入三羧酸循環，氧化成二氧化碳和水。在乙醇氧化的過程中，產生大量的自由基，目前已知的途徑主要有：（1）攝入體內的乙醇經乙醇脫氫酶作用生成乙醛，過多的乙醛則會由肝內的黃嘌呤氧化酶作用生成大量的O-   2（超氧陰離子自由基），后者經谷胱甘肽過氧化物

4、酶（GSHPx）催化后轉化為過氧化物；（2）乙醇可通過細胞色素P450催化增加O-   2和H2O2（過氧化氫）的生成，可使線粒體受損，特別是呼吸鏈的部分抑制，導致氧化還原載體如輔酶Q的自氧化，增強O-   2、OH（羥自由基）、H2O2等氧自由基的產生；（3）乙醇中毒后肝內非血紅素鐵含量增高，鐵離子的催化作用可生成大量的O-   2等氧自由基4。由上可知，乙醇在機體內主要氧化成乙醛，同時產生大量的自由基。2  乙醇及其代謝產物對心腦組織中鈣離子濃度的影響乙醇、乙醛均為親脂性物質。有研究顯示，乙醇為小分子脂溶性物質，其適宜的

5、脂水分配系數使其能夠透過細胞膜而進入細胞內影響膜蛋白和膜脂導致膜結構紊亂5，它可與各類生物大分子的功能基團發生共價結合，形成并聯加合物。而乙醛的理化性質與乙醇不同，其脂水分配系數高，雖能進入細胞膜，但不利于通過膜脂親水區，因此，乙醛可能主要通過影響細胞膜的合成或降解過程引起膜成分，特別是蛋白質的改變來影響細胞膜的功能6，其與蛋白質的共價結合多發生在關鍵的賴氨酸殘基部位，從而解聚蛋白質，損害其結構，干擾其功能。另外，乙醇及乙醛代謝過程中產生的大量自由基，攻擊細胞膜中的不飽和脂肪酸，引起脂質過氧化反應，造成細胞成分間的交聯，使細胞膜的結構遭到破壞，細胞喪失正常功能。乙醇、乙醛脂溶性高，易通過血腦屏

6、障而作用于中樞神經系統。谷氨酸是中樞神經系統內主要的興奮性神經遞質，對神經系統正常功能的維持起著重要作用。-氨基丁酸（GABA）是中樞神經系統內的主要抑制性遞質，它抑制谷氨酸對中樞神經系統的興奮作用。有研究表明，GABA是乙醇作用于中樞神經系統的重要位點，它使GABA對谷氨酸的抑制作用減弱，谷氨酸等興奮性神經遞質含量增加而作用于NMDA（N-甲基-D門冬氨酸）受體，引起受體門控的Ca2+通道開放，Ca2+內流增加7；GABA也可作用于代謝性受體，通過G蛋白使三磷酸肌醇（IP3）釋放增加，導致Ca2+從細胞內鈣庫釋放8，致胞漿Ca2+濃度增加。有學者9用谷氨酸處理培養的神經元細胞后，檢測到神經元

7、內的Ca2+濃度迅速增加，且這種反應可被一種Ca2+拮抗劑MK801所抑制。還有學者認為乙醇的急性效應是降低胞漿Ca2+濃度，而慢性效應是升高胞漿Ca2+濃度10。乙醇、乙醛及自由基作用的結果，是使心、腦細胞結構和功能受到影響，使得膜通透性增加，膜轉運蛋白功能紊亂，細胞外Ca2+進入細胞內，細胞內Ca2+濃度升高，造成鈣超載 1113。3  鈣離子在飲酒致心腦功能損傷中的作用細胞內外環境的一個重要區別是細胞膜內外兩側的離子濃度有較大差異，這種差異對細胞是必不可少的，尤其是Ca2+，由于其獨特的化學性質極其廣泛的生物學功能，它對細胞功能的調控作用遠遠超過了其他一些離子。Ca2+超載將導

8、致細胞嚴重的細胞損傷和功能障礙 1416。3.1  鈣超載對心腦細胞線粒體的影響  線粒體是細胞生成能量的場所，也是細胞內最大的鈣庫，能有效地緩沖細胞內Ca2+濃度的變化。當各種原因引起胞漿內Ca2+濃度異常增加時，將刺激線粒體鈣泵向線粒體內攝鈣，使胞漿內Ca2+向線粒體內轉移。線粒體攝入過多的鈣，除增加ATP消耗外，Ca2+還與線粒體內含磷酸根的化合物結合，形成不溶性磷酸鈣，干擾線粒體氧化磷酸化，使ATP生成減少；另外，線粒體內Ca2+濃度的逐步增加，使其跨膜電位逐漸減小，產生ATP的功能逐漸喪失，從而干擾心腦細胞的能量代謝。線粒體內的Ca2+濃度升高最終使線粒體的滲透轉

9、運孔道(permeability transition pore，PTP) 呈高通透性持久開放狀態。PTP是一種位于線粒體內外膜結合處，受Ca2+、線粒體膜電位、pH等調控的蛋白性孔道。PTP的高通透性持久開放，則引起線粒體內膜通透性急劇增加，使得一些在正常情況下不能通過內膜的物質(分子量1500D)可以自由透過內膜，從而繼發線粒體膜除極、氧自由基(ROS)過量生成、基質滲透性腫脹及凋亡效應蛋白釋放等一系列細胞學效應，致使線粒體腫脹破壞，膜電位完全、永久消失，對線粒體結構和功能造成不可逆性損傷17。徐瑞俊等18觀察了乙醇作用下大鼠心肌細胞的線粒體，發現心肌細胞線粒體的嵴部分變短、減少或空化。有

10、研究認為線粒體功能的破壞是細胞損傷的關鍵性機制之一1921。3.2  鈣超載引起自由基增加對心腦細胞的損傷  胞漿內Ca2+濃度異常增加，激活蛋白激酶，使黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，后者進一步催化黃嘌呤轉變為次黃嘌呤和尿酸，同時產生氧自由基；Ca2+激活磷脂酶A2，使花生四烯酸增加，經環氧酶代謝分解，產生氧自由基；另外，胞漿內Ca2+濃度異常增加，刺激線粒體攝鈣增多，三羧酸循環發生障礙，呼吸鏈中細胞色素得不到足夠電子，O2發生自還原生成氧自由基。自由基性質活潑，有極強的氧化能力，通過氧化反應來攻擊細胞膜、線粒體體膜，與膜中不飽和脂肪酸反應，造成脂質過氧化，脂質過氧化產物

11、又可以分解為更多的自由基，引起自由基連鎖反應。自由基可與各種細胞成分反應，造成細胞結構損傷和功能代謝障礙：（1）膜脂質過氧化增強：通過破壞細胞膜的正常結構，間接抑制膜蛋白功能，促進自由基及其他生物活性物質生成；破壞線粒體膜的正常結構，減少ATP生成；（2）蛋白質功能抑制：氧化某些氨基酸殘基或酶的巰基，使胞漿及膜蛋白和某些酶交聯，直接損傷其功能；（3）破壞核酸及染色體：自由基可使堿基羥化或DNA斷裂，從而引起染色體畸變或細胞死亡 22。         3.3  鈣超載激活鈣離子依賴降解酶造成的心腦細胞損傷

12、  胞漿內Ca2+濃度升高，激活多種Ca2+依賴的降解酶：（1）Ca2+可激活磷脂酶A2和磷脂酶C，不僅使磷脂分解，影響了正常的生物膜磷脂分子層結構及其流動性而損傷細胞和細胞器膜，使細胞內環境破壞，而且同時產生的游離脂肪酸、溶血磷脂亦有細胞毒性。神經細胞內磷脂酶A2激活后所產生的花生四烯酸可開啟K+通道，導致膜去極化，致使神經元谷氨酸釋放增多，重攝取減少23。谷氨酸通過NMDA受體使損傷加重。花生四烯酸還可促進自由基生成24。激活的磷脂酶C可分解磷脂酰二磷酸肌醇，生成IP3，使細胞內鈣庫向胞質釋放Ca2+ 8，加重Ca2+超負荷。（2）Ca2+依賴性蛋白酶的激活，使細胞骨架系統破壞或

13、重組，形成了細胞表面泡，表面泡通過擴張、破裂，向著損傷不可逆方向轉化。心肌細胞內Ca2+依賴性蛋白 酶calpain的激活，使收縮蛋白產生部分降解，致橫橋循環改變，肌絲反應性降低，從而引起興奮-收縮耦聯異常，使心肌收縮功能抑制25。（3）胞漿中增多的Ca2+可由核孔擴散到細胞核，使核內Ca2+信號增強，激活Ca2+依賴性的核酸內切酶，造成了DNA的裂解，誘發細胞凋亡。鈣離子是機體的必需元素，參與細胞的多種生理活動，對維持各種代謝過程極為重要。細胞內鈣離子濃度的異常變化將影響到生物體的生理功能。過量飲酒引起細胞內鈣離子濃度異常增加，鈣超載通過多種途徑介導了細胞損傷和功能障礙，在心腦功能損傷中發揮

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