1、獸藥新劑型研究及進(jìn)展 獸藥新劑型研究及進(jìn)展摘 要 隨著藥劑學(xué)與其他學(xué)科理論和先進(jìn)的技術(shù)相結(jié)合,微囊化、微乳、固體分散等新型給藥系統(tǒng)在獸醫(yī)臨床的應(yīng)用有逐步增加的趨勢(shì)。本文結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外獸藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,介紹幾種比較新的藥物劑型及其在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：獸藥；新劑型；研究進(jìn)展 Abstract With the combination of pharmacy and other disciplines theory and advanced technology, microencapsulated, microemulsion, solid dispersion model admi

2、nistration system in veterinary clinical application has gradually increasing trend. In this paper, combined with the development of veterinary drug industry at home and abroad, this paper introduces several new pharmaceutical dosage forms and their application in veterinary clinical research. Key w

3、ords: Veterinary drug; new dosage form; research progressI獸藥新劑型研究及進(jìn)展目 錄中文摘要I英文摘要1. 前言12. 各種新劑型簡(jiǎn)介1 2.1 微囊化制備技術(shù)1 2.2 微乳制備技術(shù)3 2.3 固體分散技術(shù)4 2.4 聚合物納米粒技術(shù)4 2.5 泡騰技術(shù)53. 展望5參考文獻(xiàn)6II1. 前言 藥劑學(xué)是研究藥物劑型及制劑的基礎(chǔ)理論、制劑的生產(chǎn)技術(shù)、產(chǎn)品的質(zhì)量控制以及合理的臨床應(yīng)用的一門綜合性科學(xué),研究、設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)藥物新劑型及新制劑是其核心內(nèi)容。隨著基礎(chǔ)科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,特別是數(shù)理、生命、材料、電子和信息等科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展和創(chuàng)造,使藥劑學(xué)

4、從經(jīng)驗(yàn)摸索階段跨入了科學(xué)研究階段。在現(xiàn)代理論指導(dǎo)下,利用現(xiàn)代技術(shù)開(kāi)展藥物劑型及制劑的研究,并完善和提高現(xiàn)有普通劑型及制劑的生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制是現(xiàn)代藥劑學(xué)的核心內(nèi)容,藥物傳遞系統(tǒng)的出現(xiàn)是其現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的集中體現(xiàn),而大量新型藥物劑型及制劑的問(wèn)世則是其突破性進(jìn)展的重要標(biāo)志。 2. 各種新劑型簡(jiǎn)介 2.1微囊化制備技術(shù)微型包囊技術(shù)(microencapsulation),簡(jiǎn)稱微囊化,是近30年來(lái)應(yīng)用于藥物的新工藝、新技術(shù)。微囊化技術(shù)是利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作為囊殼(membrane wall),將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(囊心物)包裹而形成的藥庫(kù)型(reservoir type)微囊(mi

5、crocapsules,MC);或使藥物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型(matrix type)微球(microsphere,MS)22。MC與MS的粒徑大多屬于微米級(jí)別,當(dāng)粒徑在納米級(jí)別(11000 nm)就分別稱為納米囊(nanocapsules,NC)和納米球(nanpspheres,NS)1。藥物經(jīng)微囊化后除可達(dá)到緩釋目的外,還能使藥物濃集于靶區(qū),提高藥效;掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖?提高藥物的穩(wěn)定性;防止藥物在胃內(nèi)失活,減小對(duì)胃的刺激;方便藥物固態(tài)化,便于應(yīng)用和儲(chǔ)存。因此該技術(shù)被廣泛應(yīng)用于抗癌藥物和抗菌藥物的研究中。如Storm P B等用可生物降解的聚酐制備的喜樹(shù)堿納米粒經(jīng)顱內(nèi)

6、植入,可顯著地延長(zhǎng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時(shí)間。Radwan M A等研制出茶堿聚氰基丙烯酸正丁脂的納米粒,大鼠腹腔注射表明,茶堿納米粒混懸液可維持較高藥物濃度長(zhǎng)達(dá)11 h,給藥20 h后與茶堿溶液相比濃度僅降低43.5%,說(shuō)明了茶堿PBCA納米粒混懸液能有效控制藥物在大鼠體內(nèi)的釋放。微囊技術(shù)在中藥領(lǐng)域內(nèi)也有應(yīng)用,但主要是集中用于揮發(fā)油的包囊來(lái)解決它的易揮發(fā)性或掩蓋不良?xì)馕丁Ｈ?黎維勇首次制備出白芨微球,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其血液相容性好,選擇性栓塞作用強(qiáng),栓塞時(shí)間長(zhǎng)。鄧嶸等制備符合肝動(dòng)脈栓塞要求的莪術(shù)油明膠微球,主要方法是以莪術(shù)油的明膠初乳為分散相,液體石蠟為連續(xù)相,加入乳化劑,電動(dòng)攪拌制得復(fù)乳,甲醛

7、交聯(lián)固化,異丙醇脫水。蘇李等人以明膠為囊材制備了蓖麻油固體粉末蓖麻油微囊,該微囊成功的掩蓋了蓖麻油的異味,而且同樣具有很好的緩釋效果。李藥蘭等以乙基纖維素(EC)為囊材,采用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備出茶多酚緩釋微囊,可以起到提高茶多酚穩(wěn)定性和具有緩釋功能的雙重作用。吳海珊等利用交聯(lián)殼聚糖為載體,制備了殼聚糖-絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球,收率達(dá)90%以上,不僅提高了生物利用度,還發(fā)揮了殼聚糖本身的藥用價(jià)值。由于納米尺度下的DDS及其所用材料具有優(yōu)良的性質(zhì)和良好的表面修飾功能,納米給藥系統(tǒng)(nanoparticle drug delivery system,NDDS)在實(shí)現(xiàn)靶向性給藥、緩釋藥物、提高難溶性藥

8、物的溶解度與藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用方面都呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景2。然而微囊化技術(shù)在應(yīng)用中也存在著一些問(wèn)題,其中制備問(wèn)題是主要問(wèn)題,如在制備過(guò)程中都要使用到大量的有機(jī)溶劑,這給后續(xù)的處理造成了困難,易造成有機(jī)溶劑的殘留;制備工藝及制劑穩(wěn)定性尚不理想,重復(fù)性差;而且可供選擇的囊材種類較少;粒徑的分布、包封率的大小、囊膜降解和滲透率的變化受所選擇的聚合物影響較大,不易控制。以明膠為囊材制備了蓖麻油固體粉末蓖麻油微囊,該微囊成功的掩蓋了蓖麻油的異味,而且同樣具有很好的緩釋效果。李藥蘭等以乙基纖維素(EC)為囊材,采用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備出茶多酚緩釋微囊,可以起到提高茶多酚穩(wěn)定性和具有緩釋功能

9、的雙重作用。吳海珊等利用交聯(lián)殼聚糖為載體,制備了殼聚糖-絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球,收率達(dá)90%以上,不僅提高了生物利用度,還發(fā)了殼聚糖本身的藥用價(jià)值。但其脂質(zhì)體注射液的最大耐受量高于純注射液,且毒性低于后者。近十幾年來(lái),脂質(zhì)體技術(shù)也廣泛用于中藥的研究中,相關(guān)報(bào)道層出不窮:姚亞紅等對(duì)所制備的黃芩素脂質(zhì)體進(jìn)行了體外釋放研究,在pH7.4磷酸緩沖溶液中,其釋放動(dòng)力學(xué)符合Higuchi方程,且室溫保存一個(gè)月后,藥物未見(jiàn)滲漏,說(shuō)明其性質(zhì)穩(wěn)定,符合肝靶向要求。徐云龍等采用逆向蒸發(fā)法制備了茶樹(shù)油脂質(zhì)體,考察了它的體外透皮性,純茶樹(shù)油的透皮速度較其脂質(zhì)體快,前者2 h時(shí)藥物累積透過(guò)率為36.22%,48 h時(shí)達(dá)6

10、9.43%,而相同時(shí)間下,后者僅為7.86%和18.73%,充分說(shuō)明該脂質(zhì)體能有效的透過(guò)皮膚,且能緩慢釋放,提高了茶樹(shù)油的用藥安全性,解決了茶樹(shù)油濃度過(guò)大時(shí)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激的問(wèn)題。脂質(zhì)體及包封的藥物在血液循環(huán)中保留的時(shí)間,多數(shù)要比游離藥物長(zhǎng)得多。體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究表明,不同的脂質(zhì)體藥物在體內(nèi)的存留時(shí)間可以從幾分鐘到幾天不等。但是,一般脂質(zhì)體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后,因血中的蛋白、調(diào)理素、抗體、酶等的作用容易發(fā)生破裂。為了消除這一弊端,人們?cè)O(shè)計(jì)出了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。通過(guò)在脂質(zhì)體的成分中加入一定比例的糖脂(如單唾液酰神經(jīng)節(jié)苷脂GMI)或在磷酸分子上聯(lián)接含多羥基團(tuán)的物質(zhì)(如PEG),使脂質(zhì)體表面暴露出一些親水性的多糖或

11、多羥基基團(tuán)等方式,增加了脂質(zhì)體在血液中的穩(wěn)定性。孫萍等將大蒜素(DATS)包封于PEG修飾的脂質(zhì)雙分子層制成大蒜素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,改變了大蒜素藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì),延長(zhǎng)生物半衰期,顯著提高其穩(wěn)定性,降低刺激性,且具有靶向、緩釋長(zhǎng)效作用。王琳等用PEG修飾脂質(zhì)膜制備了馬錢子堿長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,用馬錢子堿溶液與馬錢子堿長(zhǎng)循環(huán)制質(zhì)體做體外釋放度試驗(yàn)比較:前者6.5 h時(shí)釋藥已達(dá)到95%以上,而后者在24 h時(shí)的累積釋藥率僅為14%,說(shuō)明馬錢子堿在脂質(zhì)體的包裹下藥劑學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,保證了脂質(zhì)體在體內(nèi)循環(huán)時(shí)將所載藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至靶部位,可認(rèn)為馬錢子堿借助于脂質(zhì)體這一藥物載體到達(dá)緩慢釋放的效果。綜上可以看出脂質(zhì)體應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域

12、是涉及高分子化學(xué)、物理化學(xué)、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科基礎(chǔ)理論較多的一項(xiàng)新技術(shù),它作為藥物載體的應(yīng)用雖然具備了許多的優(yōu)點(diǎn)和特性,但在諸如脂質(zhì)體對(duì)某些器官靶向性不明顯、對(duì)某些藥物包封率低、其自身表面特性對(duì)藥物的影響研究及體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究方面等仍存在一定局限性,有些問(wèn)題有待進(jìn)一步解決。 2.2微乳制備技術(shù)微乳是一種特殊的液液分散體系,由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑在適當(dāng)?shù)谋壤伦园l(fā)形成的透明或半透明、低黏度且熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混和體系,包括納米乳與亞微乳。微乳粒徑均勻,一般在10100 nm范圍,根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為水包油型(O/W),油包水型(W/O)及雙連續(xù)型。作為藥物載體,微乳制備技術(shù)近年來(lái)已得到廣泛研

13、究與應(yīng)用,具有許多特點(diǎn):粒徑小、透明、可采用過(guò)濾滅菌;熱力學(xué)穩(wěn)定,易于制備和保存;在同一體系中可以作不同疏水性藥物的媒介物,進(jìn)一步可制成復(fù)方制劑;低粘度,注射時(shí)不易引起疼痛;吸收迅速、靶向釋藥、提高藥物的生物利用度、降低毒副作用。通常來(lái)說(shuō),O/W型微乳可以增加親脂性藥物的溶解度,W/O型則可延長(zhǎng)水溶性藥物的釋放時(shí)間,起到緩釋作用。現(xiàn)在的研究大多是將微乳作為疏水性藥物的載體,解決它們?nèi)芙舛群蜕锢枚容^小、靶向性不明顯的問(wèn)題。抗肝炎藥物聯(lián)苯雙酯(BDD)的水溶性很差(3.6g/ml),其生物利用度僅為20%30%。將BDD與Tween 80、NeobeeM-5(辛酸和葵酸的三甘油酯)、甘油三醋酸

14、酯制備成微乳后,與混懸液相比較,血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)提高了5倍,最大血藥濃度Cmax提高了9.8倍,另外,口服之后,微乳在胃內(nèi)更容易分散成直徑<5m的液滴,有利于藥物在胃腸道的分。Brime B等制備了兩性霉素B的微乳,其半數(shù)致死量較同等劑量的常規(guī)制劑提高1倍多Park K M等用油酸乙酯和Tween 80制備了氟比洛芬的O/W型微乳給藥體系,溶解度可達(dá)10 mg/ml,是其磷酸鹽緩沖鹽溶液中的8倍,對(duì)大鼠注射微乳注射液和磷酸鹽緩沖鹽注射液后,藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)并無(wú)明顯差別,說(shuō)明給藥劑量相同時(shí),制成微乳可以減少注射液體積。Hwang S R等21用大豆油、磷脂等制備了全反式維A

15、酸(ATRA)的微乳給藥體系,將ATRA包封在微乳中可以提高其溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性。大鼠注射后發(fā)現(xiàn)較ATRA鈉鹽注射液,ATRA微乳注射液抗腫瘤活性增大。當(dāng)用聚乙二醇(PEG)修飾微乳后可增加其表面的親水性,減少被巨嗜細(xì)胞吞噬的幾率,明顯延長(zhǎng)在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留的時(shí)間,即得到長(zhǎng)循環(huán)微乳(long-circulating microemulsion)。微乳憑借其自身的優(yōu)點(diǎn)受到人們的關(guān)注,隨著微乳的微觀結(jié)構(gòu)、形成理論和結(jié)構(gòu)性質(zhì)等研究的不斷深入,出現(xiàn)了新型的自乳化給藥系統(tǒng)(self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS),除具有微乳的優(yōu)點(diǎn)外,其主要特點(diǎn)是在生理

16、條件下(主要是在胃腸液中)能自發(fā)形成微乳,且穩(wěn)定性好,分散后形成的乳滴粒徑小,分布均勻,自微乳化效率高。如:Itoh K等用Gelucire 44/14(聚乙二醇月桂酸甘油酯),HCO-60(聚乙烯氫化蓖麻油)、SDS(十二烷基硫酸鈉)等制備了SMEDDS,大鼠口服N-4472/VC(維生素C)微乳的AUC是口服N-4472/VC水溶液的24倍。Kang BK等用Carpryol 90(聚乙二醇甘油酯)、Cremophor EL、Carbitol(卡必醇、二甘醇單乙酯)和水等制備了辛伐他汀(Zocor)的自乳化微乳給藥系統(tǒng),藥物溶出速率高于片劑Zocor,beagle狗口服微乳硬膠囊,生物利用

17、度是口服Zocor的115倍,可見(jiàn),自乳化微乳給藥系統(tǒng)有助于辛伐他汀的快速起效。Subramanian N等用十四酸異丙酯(IPM)、中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油酯、Tween 80和水制成塞來(lái)昔布自微乳釋藥體系。用大鼠試驗(yàn),自微乳的經(jīng)皮滲透速率分別是其微乳凝膠劑和其膏劑的5倍和11倍。使用納米乳與亞微乳作為藥物的載體,將藥物包封于其中,可在很大程度上促進(jìn)藥物的口服吸收。納米乳中藥物的吸收需要透過(guò)油水膜和生物膜,這樣可以起到控制藥物釋放的作用3。此外,將不穩(wěn)定的藥物溶于油相或水相中制成納米乳,可大大提高藥物的穩(wěn)定性,并可降低體內(nèi)酶的破壞程度,從而提高藥物的生物利用度。但諸如藥物在胃腸內(nèi)的動(dòng)力學(xué)及吸附動(dòng)力

18、學(xué)變化,藥物在處方中的物化穩(wěn)定性,脂質(zhì)系統(tǒng)與膠囊囊殼成分的相互作用等問(wèn)題目前尚不清楚。在制備過(guò)程和應(yīng)用方面需注意的是:雖然非離子表面活性劑毒性低、口服安全性好,但處方中所用乳化劑的濃度較大,長(zhǎng)期使用可能會(huì)刺激胃腸道黏膜,引起黏膜滲透性的改變和對(duì)全身的慢性毒性。另外,作為助乳化劑的醇也有一定的刺激性和生理活性,且其揮發(fā)可能會(huì)造成膠囊破裂等不利影響。因此仍有待進(jìn)行多學(xué)科包括高分子材料學(xué)和物理化學(xué)等領(lǐng)域的研究4。 2.3 固體分散技術(shù) 固體分散技術(shù)(solid dispersion technique ,SD)是將難溶性藥物以微粒、微晶、分子、膠態(tài)或無(wú)定形等形式均勻分散在另一種水溶性或難溶性材料中使

19、藥物呈固體分散體的一項(xiàng)新型制劑技術(shù)。固體分散技術(shù)可使難溶性藥物以不同狀態(tài)分散在載體中,大大提高藥物的溶解速率和溶出速率,從而提高藥物的吸收及生物利用度。對(duì)于不同用藥目的的藥物,可以選用不同的載體,如膠囊劑、片劑、滴丸劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑等可根據(jù)需要使用水溶性聚合物、脂溶性材料或脂質(zhì)材料等為載體制備成緩釋、控釋、腸溶等劑型5。固體分散體技術(shù)的應(yīng)用,為藥物的劑型革新提供了新的途徑。 黃華等應(yīng)用固體分散技術(shù)對(duì)葛根中的有效成分葛根素進(jìn)行了體外溶出度的試驗(yàn),結(jié)果表明運(yùn)用固體分散技術(shù)使原本水溶性較小的葛根素(在水溶液里只溶解 0. 011 mol/ L) 溶解度明顯提高。 Barker SA 等將液

20、態(tài)的維生素 E 制成固體分散體,含藥量可達(dá) 50 %(w/ w) ,藥物吸收比普通制劑增加兩倍,提高了生物利用度,且維生素 E 的 SD 裝入膠囊后儲(chǔ)存 18 個(gè)月未見(jiàn)滲漏。 2.4 聚合物納米粒技術(shù) 聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑在 11 000 nm 的載體系統(tǒng)。聚合物由于結(jié)構(gòu)的可修飾性，在納米給藥系統(tǒng)的研究中占有重要的地位。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米粒可以改變藥物的體內(nèi)分布，具有控釋和靶向特性，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度6。納米粒在進(jìn)人體循環(huán)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)所吞噬，這為治療 RES 系統(tǒng)豐富的器官和組織如肝、脾

21、、骨髓的疾病創(chuàng)造了條件。另一方面，對(duì)于非 RES 系統(tǒng)的靶向給藥，可以通過(guò)親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)、抗體包裹技術(shù)或體外磁性導(dǎo)向技術(shù)等方法，減少 RES 系統(tǒng)對(duì)納米粒的吞噬，延長(zhǎng)體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。 Storm 等用可生物降解的聚醉制備的喜樹(shù)堿聚合物經(jīng)顱內(nèi)植入，可顯著地延長(zhǎng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時(shí)間7。 2.5 泡騰技術(shù) 泡騰技術(shù)系指在藥物制劑中加入碳酸鹽與有機(jī)酸,遇水后產(chǎn)生 CO2 氣體而調(diào)節(jié)釋藥行為的一種技術(shù)。泡騰技術(shù)應(yīng)用于不同的制劑,在調(diào)節(jié)藥物釋放方面具有不同的作用,在普通泡騰片中可以促進(jìn)片劑的崩解,在漂浮制劑中能夠增加制劑的漂浮能力,在單室滲透泵片中,有利于處方中成分復(fù)雜、極性差異大的藥

22、物協(xié)調(diào)釋放,而在脈沖制劑中,有利于制劑在時(shí)滯后,保證藥物迅速釋放8。目前,泡騰技術(shù)應(yīng)用于制劑研究和生產(chǎn)中存在的主要問(wèn)題是制劑穩(wěn)定性差和生產(chǎn)效率低,其原因與制劑處方、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、中間產(chǎn)品質(zhì)量控制、包裝方法與材料等密切相關(guān),現(xiàn)有的解決方法和措施有時(shí)效果不佳9,影響了泡騰技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展,相信隨著相關(guān)理論和技術(shù)的不斷完善與發(fā)展,這些的問(wèn)題會(huì)得到較好的解決,使泡騰技術(shù)在藥物釋藥系統(tǒng)中具有更加廣泛的應(yīng)用前景10。3. 展望 隨著高分子化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科以及材料和機(jī)械工業(yè)的發(fā)展,現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)已擺脫了藥劑學(xué)常規(guī)制備技術(shù)的束縛并取得了顯著的進(jìn)展,特別在藥物載體制備技術(shù)方面獲得了飛速發(fā)

23、展,揭示了交叉學(xué)科在藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中的強(qiáng)大生命力,為人類疾病的治療、預(yù)防和診斷提供了極大幫助。縱觀藥物新劑型、新制劑、新技術(shù)的研發(fā)歷程,動(dòng)物試驗(yàn)是檢驗(yàn)其安全性和有效性的必然途徑,因此,能用于人體的給藥系統(tǒng)一般均可用于動(dòng)物給藥。盡管新型給藥系統(tǒng)的昂貴研發(fā)和生產(chǎn)成本制約了其在獸藥方面的應(yīng)用,但通過(guò)借鑒已成熟的制劑關(guān)鍵技術(shù),采用適宜的廉價(jià)載體材料,開(kāi)展獸藥(特別是寵物給藥)新劑型、新制劑的研發(fā),對(duì)推動(dòng)我國(guó)獸藥產(chǎn)業(yè)高水平發(fā)展應(yīng)具有積極意義。參考文獻(xiàn)1 張麗麗.微球的給藥途徑與臨床應(yīng)用J.藥物與臨床，2005，10（1）：6233.2 馬骎骎，封興華.微球制劑的給藥途徑及在醫(yī)學(xué)康復(fù)的應(yīng)用進(jìn)展J.西北藥學(xué)雜志,2003，7（1）：110-113. 3 Tang Y, Sing J. Biodegradable and biocompatible thermosensitive polymer based injectable implant for c