1、安徽國森藥業有限公司小容量車間空調凈化系統再驗證方案頒發部門質量管理部文件編碼：YZ-CF-XZ-002-2016（P）目 錄1.小容量車間生產廠房與設施驗證小組成員及職責21.1驗證小組成員及驗證方案會簽表22.概述23.再驗證目的44.再驗證范圍45.再驗證依據46.再驗證前準備56.1.再驗證所需文件、人員確認及培訓56.2.再驗證用及空調機設備上儀器儀表確認56.3.安裝再確認66.4.再驗證前高效過濾器及層流罩的泄漏檢查確認76.5.偏差報告76.6.變更說明86.7.驗證準備工作檢查結論87.驗證實施87.1.運行確認（OQ）87.2.HVAC系統的性能確認（PQ）147.3.偏差

2、報告237.4.變更說明247.5.驗證準備工作檢查結論248.偏差分析及變更249.驗證時間安排2410.再驗證周期2411.驗證結果及評價24方案起草、審核、批準：起草人審核人審核人批準人部 門生產管理部質量管理部生產負責人質量受權人姓 名徐 凡張得青陳 圓李 瑛簽 名日 期1.小容量車間生產廠房與設施驗證小組成員及職責：1.1驗證小組成員及驗證方案會簽表姓 名部 門職 務職 責簽 到陳 圓生產負責人負責審核該驗證方案及報告李 瑛質量負責人負責該驗證方案及報告的批準徐 凡小容量車間主 任負責該驗證方案及報告的起草及驗證方案實施，驗證記錄的匯總及驗證結果的分析與評價、驗證資料的匯總。張得青質

3、量管理部QA主管負責審核該驗證方案及報告負責監督驗證工作的實施及取樣工作。曹福崗質量管理部QC主管負責驗證檢測工作的安排，收集整理驗證數據，做檢驗相關評價。汪承華動力工程部主 任配合相關測試數據的完成；開機、運行操作的執行鄭 躍小容量車間工藝員負責該驗證方案的記錄2.概述：2.1.公司介紹： 安徽國森藥業有限公司位于合肥市高新技術開發區，紅楓路24號，東與合肥中大動物藥業相鄰，南為紅楓路，西為香樟大道，北與安徽電力第一工程公司相鄰，廠區占地面積100畝，公司周圍綠樹成蔭,沒有煤煙與化工類的污染空氣的源頭存在,空氣宜人。廠區所有道路均為水泥路面，發塵量小,主路兩側栽有綠化樹。廠區內栽種無花樹木,

4、地面空地種植草坪,綠化達全廠面積30%以上。2.2.車間介紹： 小容量注射劑車間新建于2011年8月，設計為兩條水針生產線，一條安瓿瓶生產線（最終滅菌），一條西林瓶生產線（非最終滅菌），設計生產規格為1ml20ml，已取生產許可，因產品問題，一直沒有通過認證和生產；本次改造是在原設計的基礎上按照2010年版GMP及所生產產品要求，對兩條線的生產廠房進行了改造，將安瓿瓶生產線的灌裝拉絲封口間由原來的CA凈化級別升級為BA凈化級別（按非最終滅菌控制），并對部分功能間進行了調整（器具清洗、器具存放、無菌衣清洗接收、鋁蓋滅菌、西林配料、安瓿配料等）；另外，增加了無菌衣滅菌柜，鋁蓋滅菌柜，稱量柜，調炭柜

5、，配液罐，消毒液配制、接收、循環裝置等設施設備；對核心的崗位（灌裝拉絲封口）設置了在線監控裝置。2.3空調凈化系統機組介紹： 小容量注射劑車間生產線空調機組有兩組，分別為D、C級潔凈區一組，型號為YG-4，風機功率30KW，額定風量為39800m/h，設計總送風量為35810m/h；B級潔凈區一組，型號為YG-3，風機功率22KW，額定風量為29400m/h，設計總送風量為25210m/h；機組為江蘇希達空調設備有限公司生產制造；小容量注射劑車間改造總體面積為1353平方米。（其中,普通生產區面積為670.75，D級潔凈區面積208，C級潔凈區面積273.55，B級級潔凈區面積200.7，局部

6、A級潔凈區面積25.65）；2.4.空調凈化系統工作原理：空調凈化系統（HVAC）對空氣進行初效、中效、高效三級過濾，由新回風段、袋式初效段、表冷檔水段、風機段、中效過濾段、出風段組成，經處理后的潔凈空氣由風管送入各潔凈（室）區。通過三級過濾器過濾后，送入潔凈（室）區。潔凈空氣的氣流組織流型分別為：A級為垂直層流；B、C、D級亂流型，主要采用頂送風下側回風方式（部分房間采用側送下回或下排的方式）。產塵的潔凈室（活性炭稱量室）不設回風，采取直排方式，管道裝有防倒灌裝置。空調凈化系統采用內置式臭氧氣體滅菌方式，與回風混合后進入管道系統對生產環境空氣進行消毒滅菌，小容量車間生產線空調凈化系統工藝流程

7、圖壓差計回風段初效過濾表冷段新風風機段加熱段壓差計回 風中效過濾 加濕段 潔凈室高效過濾送風段 溫濕度計3.再驗證目的： 對小容量注射劑生產線空調凈化系統（HVAC）的運行、性能進行檢查與確認，確保注射劑車間所用空調凈化系統的運行、性能可以滿足生產工藝的要求，并符合GMP規范的要求。 本驗證方案規定空調凈化系統（HVAC）的檢查與確認方法，作為對HVAC系統驗證的依據，在驗證過程中應嚴格按方案規定的內容進行，若因特殊原因確需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書，提交驗證小組審核，報驗證小組負責人批準。4.再驗證范圍： 適用于公司小容量車間空調凈化（HVAC）系統的再驗證。（因西林瓶生產線暫時

8、不認證，所以，B級區西林瓶灌裝、軋蓋、軋蓋緩沖三個功能間本次沒有對其送風量、壓差、溫濕度及潔凈度確認和檢測；其功能間門已封死，與潔凈區其他功能間不相通，互不干擾）。5.再驗證依據5.1.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）5.2.藥品GMP指南無菌制劑、設備與廠房設施5.3.參考資料：5.3.1.藥廠潔凈室設計、運行與GMP認證（許鐘麟）5.3.2.國際制藥工程協會ISPE空調凈化系統基準指南5.3.3.制藥工藝驗證實施手冊（何國強 馬義嶺）6.再驗證前準備：6.1.再驗證所需文件、人員確認及培訓：目的：檢查與確認設備是否有變更，驗證該系統所需的主要技術資料及相應的SOP是否有變更，變更后人

9、員是否經過了培訓。6.1.1.文件再確認：檢查各種操作規程是否完整，檢查及評價結果：填寫附件一設備文件資料確認記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。6.1.2.人員確認及培訓： 參加驗證人員個人培訓檔案，確認上崗操作人員已按培訓計劃進行基本生產及檢測技術培訓。所有參加驗證實施的人員均需要接受本驗證方案的培訓，且考核合格。檢查及評價結果：填寫附件二人員培訓記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。6.2.再驗證用及空調機設備上儀器儀表確認： 空調設備主要包括空調機組，安裝在這些設備上的儀表主要有壓力表等。空氣凈化系統的測試儀器有風速儀、氣流流向檢測儀、粒子計數器、浮游菌測定儀、風量儀等。所有這些儀表

10、、儀器均要列表，寫明用途、檢定周期。6.2.1.目的：確保驗證工作正常進行，使驗證測量數據的準確可靠。6.2.2.確認方法：列出主要校驗的儀器，為保證測量數據的準確可靠，必須對儀器、儀表進行校準。安裝在設施、設備上的儀器、儀表以及本公司負責進行監測的項目所需儀器、儀表必須進行校準。6.2.3.可接受標準：測定用儀器儀表應與驗證要求相適應，且經校準合格。檢查及評價結果：填寫附件三儀器、儀表校驗確認記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。6.3.安裝再確認6.3.1.安裝再確認目的：通過對設備的安裝環境、變更等進行必要的確認，以確認安裝仍符合規定。6.3.2.空調設備和潔凈區清潔的確認：確認方法：檢

11、查空調機箱內表面、電器控制系統、初中效過濾器、表冷器、風機、亞高效過濾器和潔凈區等的清潔狀況。可接受標準：各空調設備表面和附屬設施清潔，潔凈區衛生符合要求。對于清潔不合格的地方，應重新清潔，直到合格為止。檢查及評價結果：見附件四空調設備和潔凈區清潔確認記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。6.3.3.風管漏光確認目的：確認風管是否漏光確認方法：采用漏光試驗，對一定長度的風管，在漆黑的周圍環境下，用一個電壓不高于36V、功率100W以上、帶保護罩的燈泡，在風管內從風管的一端緩緩移向另一端，若在風管外能觀察到光線射出，說明有比較嚴重的漏風，應對風管進行修補后再查。可接受標準：潔凈級別風管部位檢查方

12、法漏光指標所有潔凈級別送、回風管漏光法無漏光檢查及評價結果：見附件五風管漏光確認記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。6.3.4.潔凈室（區）內表面密封性確認：本次驗證主要是檢查各個潔凈室（區）的地面、墻壁、天花板、燈具、門窗、傳遞窗以及各接合部位是否密封，是否有開膠的現象。確認項目可接受標準設備與墻壁和天花板結合部設備與墻壁和天花板接合部應密封照明燈具的樣式及安裝情況照明燈具應采用吸頂式或嵌入式，與天花板接合部應密封管道、風口、開關、插座與墻傳遞窗、門窗與墻壁的結合部應密封壁或天花板的結合部管道、風口、開關、插座等與墻壁或天花板的接合部應密封傳遞窗、門窗與墻壁的結合部傳遞窗、門窗與墻壁的結合

13、部應密封門與地面的結合部密封條完整 檢查及評價結果：見小容量車間生產廠房與設施再驗證方案，文件編碼：YZ-CF-XZ-001-2016（R）內容。6.4.再驗證前高效過濾器及層流罩的泄漏檢查確認6.4.1.目的：檢測高效過濾器及層流罩是否存在泄漏。6.4.2.儀器：激光塵埃粒子計數器 PAO法高效過濾器檢漏系統。6.4.2.1.方法一：采用塵埃數子計數器掃描法，采樣頭距過濾器約2cm，掃描速度低于5 cm / s，沿著邊框四周進行掃描，然后再對濾芯縱向、橫向各掃描一次。可接受標準：觀察5um粒子數，如果有瞬間變大趨勢，表明有泄漏。6.4.2.2.方法二：PAO法高效過濾器檢漏系統：在被檢測高效

14、過濾器上風側發生PAO氣溶膠作為塵源，在下風側用光度計進行采樣，含塵氣體經過光度計產生的散射光由光電效應和線性放大轉換為電量，并由微安表快速顯示。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由于粒子擴散引起燈光強度的差異，經測定這個光強度，光度計便可測得氣溶膠的相對濃度。PAO試驗實際測得的是高效過濾器穿透率，而高效過濾器其效率與穿透率存在以下關系： K=（1-）100%式中，K高效過濾器穿透率，% 高效過濾器效率，%測試方法：用掃描器對高效過濾器，包括層流罩以及設備自帶層流的邊框四周進行掃描，然后再對濾芯縱向、橫向各掃描一次。記錄最大泄漏率作為掃描的測試結果。可接受標準：濾芯泄漏率0.01%，邊框泄

15、漏率0.01%。6.4.3.日常監測兩者可選其一，塵埃數子計數器掃描法如有不確定性結論，應用PAO法核實，新安裝的高效過濾器或層流罩須用PAO法。檢查及評價結果：見附件六高效過濾器及層流罩泄漏檢查確認記錄6.5.偏差報告：偏差描述及建議的糾正措施：糾正措施的審核和批準： 確認人/日期：6.6.變更說明：評價人/日期：6.7.驗證準備工作檢查結論：結論與評價：評價人/日期：7.驗證實施：驗證實施分：運行確認、性能確認和起草報告三部分。要求在前一步驗證完成并合格后，方可進行下一步的驗證。7.1.運行確認（OQ） 運行確認是在設備運行狀態下，對空調機組的傳動系統、電氣部分、動力管線、計量器具等進行檢

16、查，并將實際檢測結果與工藝要求及設備設計參數進行對比，并根據對比結果總結該設備的運行確認。7.1.1.運行確認目的：為證明空調凈化系統是否符合生產工藝要求。在運行確認階段，所有的空調設備必須開動，與空調系統有關的工藝排風機也必須開動，以利于空氣平衡，調節房間的壓力。7.1.2.空氣凈化系統運行確認的主要內容包括：7.1.2.1.空調機組的運行確認（OQ1）；7.1.2.2.高效層流（FFU層流）風速測試（OQ2）；7.1.2.3.氣流流向測試（OQ3）；7.1.2.4.風量測定及換氣次數的測試（OQ4）；7.1.2.4.房間靜壓差的測試（OQ5）；7.1.2.5.房間溫濕度的測試（OQ6）；7

17、.1.2.6.照度測試（OQ7）；7.1.2.7.自凈時間確認（OQ8）；7.1.2.8.A級區懸浮粒子、風速在線監測及超標報警系統的運行確認（OQ9）；7.1.3.空調機組的運行確認（OQ1）： 空調機組安裝檢查確認合格后， 啟動空調機組試運轉，檢查系統整體運行情況并確認。7.1.3.1檢查目的： 通過對空調系統表冷器、加熱器、管道、溫度計、壓力表試壓及試運轉檢測，測試空調系統表冷器、加熱器、加濕器、管道應無滲漏現象；壓力表、溫度計顯示應正常；確認機組在額定電壓下應正常啟動、運轉及可調頻，且高、低速運轉穩定；所有零部件應無松動、雜音、發熱等異常現象。7.1.3.2檢查方法： 開啟冷凍水循環泵

18、對表冷器加壓、開啟蒸汽對加熱器及管道進行試漏檢查，檢查管道連接處和焊接處是否有泄漏；開啟風機，檢查空調在運行過程中空調箱是否有漏風或嘯叫聲，測試壓差計和溫濕度計顯示是否正常；對風機實施調頻，測試風機在不同頻率下是否運轉平穩。7.1.3.3檢查程序： A.試運轉前開啟冷凍水循環泵對表冷器及管道進行水壓試漏試驗，采用通水壓力為0.6MPa， 保壓至少3分鐘，無滲漏現象；壓力表、溫度計顯示正常。B.試運轉前開啟蒸汽對機組中的加熱器及管道進行試漏檢查，蒸汽壓力設計為壓力0.6MPa，保壓至少5分鐘，無滲漏。C.啟動電源及相應的開關，開啟風機，確認機組在額定電壓下能夠運行穩定無震動。D.試運轉過程中機組

19、所有零部件應無松動、雜音、發熱等異常現象。檢查及評價結果：見附件七空調機組的運行確認記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.4.高效層流（FFU層流）風速測試確認（OQ2）：7.1.4.1.檢查目的：主要是對單向流（層流）區域（A級）空氣流動狀態進行測試，本方案系指FFU層流罩下出風口的截面送風速度。7.1.4.2.檢查程序：A.測試儀器：風速儀 儀器編號：QDF-6。B.風速測點布置：垂直單向流(層流)潔凈室的測定取離高效過濾器0.3m垂直氣流處的截面作為采樣截面。截面上測點間距不應大于0.6m，測點數應不少于5個，均勻布置。C.測試方法：按風速儀使用、日常維護標準操作規程操作，測出風

20、平均風速。D.數據處理：按不同位置記錄測定值，計算平均風速。E.可接受標準：出口處的面風速應0.36m/s；控制在0.360.54m/s。F.測定頻率：每天測試一次，共測三天。G.測試注意事項：測試時應用測定架固定風速儀以免人體干擾，不得不用手持風速儀測定時，手臂應伸至最長位置，盡量使人體遠離測試頭。FFU層流位置層流面積層流編號安瓿灌裝封口機40001250A-XZ-001安瓿灌裝封口機緩沖罐800600A-XZ-002器具滅菌出口（濕熱）19001200A-XZ-003器具滅菌出口（干熱）19001200A-XZ-004C級區整衣1200800A-XZ-005A級層流凈化轉運車800600

21、A-XZ-006檢查及評價結果：見附件八層流罩風速測試記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.5.氣流流向測試（OQ3）:7.1.5.1.驗證目的：確認在潔凈室A級層流潔凈空氣保護下，氣流與機械設備的相互作用，選擇或改善氣流流型，使之產生最小的湍流和最大的清除能力。檢測儀器：檢查方法：用蘇信凈化生產的水霧發生器（SX-SG-6500）進行氣流組織測試；用風速儀（QDF-6）測試垂直單向氣流流速。7.1.5.2.測試條件要求：檢測應層流凈化裝置正常運行至少五分鐘并使氣流穩定后進行；送風口或層流凈化裝置的風速符合規定要求。7.1.5.3.判斷標準：氣流組織為垂直單向流。7.1.5.4.檢查方

22、法：用水霧發生器在規定的測點以及“典型位置”(產品在工作環境中暴露的上方及四周等)釋放可見的水霧，并隨氣流形成可見的流線。檢查及評價結果：見氣流流向視頻及附件九氣流流向測定記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.6.風量測定及換氣次數的測試（OQ4）：7.1.6.1.測試條件：本驗證方案測定房間風量，在檢測前，必須首先檢查風機運行是否正常，系統中各部件安裝是否正確，有無障礙(如過濾器有無被堵、擋)，所有閥門應固定在一定的開啟位置上，待系統運行20分鐘后，進行運行確認項目檢測7.1.6.2.測試目的：通過測定確認風量及換氣次數是否符合要求。7.1.6.3.測試程序：A.測試原理：對于垂直單

23、向流(層流)（A級）采用截面平均風速和截面積乘積的方法確定送風量；對于亂流潔凈室（C、D級），采用風口法測定送風量，即采用風量罩直接測得送風口風量。B.測試儀器：風量罩。C.計算公式：室內總風量： L=該室各風口平均風速(m/s) 室內風口截面積F(m2) 3600(m3/h);換氣次數的計算： N = L1 + L2 + + Ln A H （次/h） 式中 L1，L2，Ln：房間各送風口的風量，m3/h； A: 房間面積，m2；H: 房間高度，m。D.換氣次數接受標準：B：4060次/ h C：2040次/ h； D：1020次/ h。E.測定頻率：測試三次。檢查及評價結果：見附件十風量測定

24、及換氣次數的測試記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.7.房間靜壓差測定（OQ5）:7.1.7.1.驗證目的：在風量測定之后，查明潔凈室和鄰室之間是否保持必須的正壓或負壓，從而知道空氣的流向。7.1.7.2.驗證程序：A.測試儀器：壓力表。B.測試條件要求：測定前應將所有的門都關閉，并開啟房間中的排風機；測試時所有的空調系統和層流系統應處于連續的運行狀態，不允許有人穿越房間；為避免壓力出現不必要的變化，測試狀態應固定，并應從平面上最里面的房間依次向外測定。C.可接受標準：相鄰不同級別空間的靜壓差絕對值應10Pa；潔凈級別要求高的區域對相鄰的潔凈級別要求低的區域呈相對正壓；潔凈室與室外的

25、壓差應10Pa；壓差梯度應與設計方案一致。稱量室與相鄰房間保持負壓。D.測試頻率：共測試三天。每天上、下午各進行一次測定，將測定時間和測定結果記錄下來。檢查及評價結果：見附件十一潔凈室壓差測試記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.8.房間溫度與濕度測定（OQ6）:7.1.8.1.溫度、濕度的測點應放在工作區或潔凈室的中心點。測試前，空調系統連續運行24小時以上，所有照明設施也應在測試前24小時全部打開。7.1.8.2.目的：確認HVAC系統具有將潔凈廠房溫度、相對濕度控制在設計要求范圍內的能力，避免影響產品工藝條件，防止細菌的繁殖。7.1.8.3.程序： A.測試儀器：經過校正的溫濕度

26、儀B.測點分布：溫度、相對濕度的測點應放潔凈室有代表性的工作區或潔凈室的中心點，所有測點宜在同一高度，離地面0.8m，測點距外墻表面應大于0.5m。C.監測記錄頻率：每個房間的每個測量點，2次/天，共測三天。D.測定方法：拿溫濕度計放置檢測房間靜止15分鐘進行讀數。E.可接受標準：以下區域溫濕度控制應符合要求（溫度1826，濕度45%-65%）。檢查及評價結果：見附件十二潔凈室溫濕度測試記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.9.房間照度測定（OQ7）：7.1.9.1.目的：確認房間照度是否符合工藝要求。7.1.9.2.程序：A.檢測儀器：便攜式照度計（LX1010B） 儀器編號：ZY2

27、68B.測試點布置：測點平面離地面0.8m，按12m間距布置，測點距離墻面1m（小于30m2的房間為0.5m）。C.測試條件：室內照度必須在室溫已趨穩定，光源光輸出趨于穩定后進行。D.測試方法：開啟被測房間燈具照明，趨于穩定后，在操作臺平面等相應位置上測量照度。潔凈室照度只測定除特殊局部照明之外的一般照明。測量時應關閉相鄰房間內照明。E.可接受標準：主要操作區不低于300 Lux；輔助房間不低于150 Lux。F.測定頻率：每天測試一次，共測三天。檢查及評價結果：見附件十三潔凈室照度測試記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.10.自凈時間確認（OQ8）7.1.10.1.驗證目的：確認房

28、間在規定的時間內，潔凈度能夠恢復到規定的等級。7.1.10.2.驗證條件設計：在生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場后，空調系統停止運行24小時以上，用粒子計數器進行測試，檢測D級區、C級區、B級區的自凈時間。以0.5m粒子為準，等待數值穩定且已達到“靜態”潔凈級別的顆粒濃度，停止測試。7.1.10.3.評估項目：房間自凈時間。7.1.10.4.判斷標準：房間自凈時間20分鐘。7.1.10.5.檢驗儀器：懸浮粒子計數器7.1.10.6.測試方法：大氣塵法。以大氣塵為基準，將潔凈室停止運行24小時以上，打開潔凈室門，保持潔凈區與室外的空氣通暢，在室內含塵濃度已接近于大氣濃度時（70%以上），用

29、粒子計數器測出潔凈室內靠近回風口處的含塵濃度（初始濃度）；然后立即開啟空調凈化機組送風，定時讀數（一般可設置每間隔1分鐘讀數一次），直到回風口處的含塵濃度達到“靜態”潔凈級別的顆粒濃度為止，記錄下所需的時間（t）7.1.10.7.測試區域選擇：選取人員活動頻率較高或具有一定代表性的主要操作區域進行自凈時間的測定。小容量注射劑生產線自凈時間測試主要包括以下區域：潔凈室名稱房間編號潔凈級別自凈時間安瓿瓶洗烘間F-XZ-011D級20分鐘調炭間F-XZ-032C級20分鐘稱配間F-XZ-033C級20分鐘安瓿瓶配料間F-XZ-037C級20分鐘安瓿瓶灌封間F-XZ-058B級20分鐘安瓿灌裝封口機A

30、1XZ-A-001A級15分鐘安瓿灌裝封口機層流A2A-XZ-002A級15分鐘器具滅菌出口（濕熱）層流A-XZ-003A級15分鐘器具滅菌出口（干熱）層流A-XZ-004A級15分鐘C級區整衣層流A-XZ-005A級15分鐘層流凈化轉運車A-XZ-006A級15分鐘懸浮粒子最大允許數/立方米（靜態）：潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米（靜態）A級B級C級D級0.5m3520352035200035200005m2029290029000檢查及評價結果：見附件十四潔凈室自凈時間測試記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.11.A級區及B級背景下懸浮粒子在線監測及超標報警系統的運行確認（

31、OQ9）7.1.11.1.目的:確定空調凈化系統安裝的在線監測能夠正常工作。7.1.11.2.程序：在線模擬模擬安瓿灌封間A級區及B級背景下懸浮粒子超標情形（將空調系統送風量調到最低，打開在線監測系統），查看相應報警系統是否發生報警響應。7.1.11.3.可接受標準：A級區及B級背景下懸浮粒子超標時，相應報警系統響應。檢查及評價結果：見附件十五A級區及B級背景下在線監測報警系統運行確認記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.1.12.運行確認變量的評價: 運行確認過程中，應嚴格按照各標準操作規程、維修保養規程進行操作和判定。出現個別項目不符合標準的結果時，應進行補測，均需達到要求；若屬設備方

32、面的原因，必要時報驗證領導小組對設備進行處理，并進行補測，均需達到要求。7.1.13運行確認結論:結論：評價人/日期:7.2.HVAC系統的性能確認（PQ）運行確認完成后，經驗證領導小組審核試驗結果，認為該空氣凈化系統運轉正常后進行性能確認。7.2.1.性能確認的目的:對潔凈室綜合性能的監測，對空調凈化系統是否能達到規定的潔凈度做出判斷，確認HVAC系統能夠連續、穩定地使潔凈區的潔凈度符合標準及生產工藝的要求。性能確認在動態或模擬全負荷運轉的情況下進行。7.2.2.性能確認的原理: 在空調凈化系統驗證中，我們將性能確認稱為潔凈度測定。醫藥工業潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和微生物測定兩個方面，因此

33、潔凈度的測定主要進行懸浮粒子和微生物的測定。7.2.3.性能確認周期: HVAC系統連續進行3個周期的靜態監測和3個周期的動態監測，每個周期1天，每天空調系統高頻、低頻各運行12個小時。每個驗證周期前對空氣凈化系統進行臭氧消毒。若在連續運行的3個周期中，懸浮粒子數、空氣中微生物數(沉降菌、浮游菌)靜態各測試一次，動態3個周期共測試三次。各次測試結果均符合設計要求及相應級別潔凈區標準規定的要求，可判定系統通過性能確認。溫濕度控制的性能確認結果應以全年為一個周期，只有經歷了季節變化，才能全面評價HVAC系統對潔凈區內溫度與相對濕度的控制能力。動態測試時，小容量生產線以設備磨合為主，部分設備處于運轉

34、狀態，進行設備再確認過程中。其中洗烘瓶間崗位操作人員2人，車間質檢員1人。安瓿灌封間崗位操作人員3人，QA現場監控人員1人，機修維修人員1人，管理人員1人。懸浮粒子、浮游菌對配液間每班測定1次；對安瓿灌封間每班測定3次（生產過程的前、中、后各測一次）。沉降菌對配液間、安瓿灌封間每班生產全過程進行檢測，3-4小時換沉降碟一次，在環境監測前車間經過1.5小時臭氧消毒。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌取樣點分布圖如附圖1；附圖2.7.2.4.性能確認內容7.2.4.1.潔凈區懸浮粒子數測試（PQ1）；7.2.4.2.微生物（沉降菌）的檢測（PQ2）；7.2.4.3.微生物（浮游菌）的檢測（PQ3）7.2.4

35、.4.A級區懸浮粒子、風速在線檢測性能確認（PQ4）。7.2.5.潔凈區懸浮粒子數測試（PQ1） 懸浮粒子潔凈度監測的采樣點數目及其布置應根據產品的生產及工藝關鍵操作區設置，在確認時采用靜態方式和動態方式測試7.2.5.1.目的：確認HVAC系統能夠連續、穩定地使潔凈區的潔凈度符合設計標準及生產工藝的要求。7.2.5.2.測試儀器：粒子計數器注意：儀器開機預熱至穩定后，方可按說明書的規定對儀器進行校正，采樣管口置采樣點采樣時，在確認計數穩定后方可開始連續讀數，采樣管必須干凈，嚴禁滲漏。采樣管的長度應根據儀器的允許長度。除另有規定外，長度不得大于1.5m，計數器采樣口和儀器工作位置應處在同一氣壓

36、和溫度下，以免產生測量誤差，溫度和濕度、潔凈室（潔凈區）的溫度、相對濕度、壓差應符合規定。7.2.5.3.測試狀態：靜態測試時，先將粒子計數器進行自凈，室內測試人員不得多于2人；在測試報告中標明所采用的狀態和測試人數。動態監測時，級區設置連續動態監測系統，B級區、C級區、D級區采用移動式檢測裝置。7.2.5.4.測試條件：測試在空氣凈化系統正常運行時間不小于20min后開始。7.2.5.5.測試采樣點數目及其布置：懸浮粒子潔凈度監測的采樣點數目及其布置應根據產品的生產及工藝關鍵操作區設置。一般對于高效過濾器裝在末端（天花板）的空氣凈化系統及層流罩，只需在工作區（離地0.71m處）設置測點即可，

37、除在工作區設置測點外，還需在每個送風口處(離開風口約0.3m)設置一個測點。采樣點均勻分布于整個潔凈區（室）內，并應位于工作面高度（一般距地面0.8m）與設計或工藝特指的位置。 7.2.5.6.采樣次數及:A.最少采樣點數目如下表所示:面積（m）潔凈度級別A級B級C級D級102322210204222204082224010016422采樣點的限定：對于任何潔凈室或局部空氣凈化區域，采樣點的數目不得少于2個，總采樣次數不得少于5次，每個采樣點的采樣次數可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數可以不同。對于A級單向流潔凈區，包括A級潔凈工作臺，面積指的是送風口表面積；對于C級以上的非單向流潔凈區，面

38、積指的是房間面積。B.采樣點的位置與設備操作面處于同一水平面上。7.2.5.7.采樣量:靜態：A級區靜態檢測取樣量均不少于1000L；B級區靜態檢測取樣量均不少于8.5L，C級區靜態檢測取樣量均不少于8.5L；D級區靜態檢測取樣量均不少于8.5L。動態：A級區動態檢測取樣量均不少于100L；B級區動態檢測取樣量均不少于8.5L；C級區動態檢測取樣量均不少于8.5L；D級區動態檢測取樣量均不少于8.5L。不同潔凈度級別每次采樣量如下表所示:最小采樣量L/次潔凈度級別（靜態）ABCD0.5m10008.58.58.55m10008.58.58.57.2.5.8.采樣注意事項A.對于非單向流潔凈區，

39、粒子計數器的采樣口應向上。B.布置采樣點時，應盡量避開回風口。C.采樣時，測試人員應在采樣口的下風側，并盡量減少活動。D.采樣完畢后，應對粒子計數器進行自凈。E.應采取一切措施防止采樣過程的污染。7.2.5.9.可接受標準：每個采樣點的粒子濃度必須不大于規定的級別界限，即Ai級別界限；全部采樣點的粒子濃度平均值均值的95%置信上限必須不大于規定的級別界限，即UCL級別界限。7.2.5.10.計算公式：A.采樣點的平均懸浮粒子濃度A 式中：A某一采樣點的平均粒子濃度，粒每立方米（粒/m3）;Ci某一采樣點的粒子濃度（i=1,2,n），粒每立方米（粒/m3）； n某一采樣點上的采樣次數，次。B.平

40、均值的均值M 式中：M平均值的均值，即潔凈室（區）的平均粒子濃度，粒每立方米（粒/m3）；Ai某一采樣點的平均粒子濃度（i=1,2,L），粒每立方米（粒/m3）； L某一潔凈區（室）內的總采樣點數，個。C.標準差SE 式中：SE=平均值均值的標準誤差，粒每立方米（粒/m3）。D. 95%置信上限（UCL） 式中：UCL平均值均值的95%置信上限，粒每立方米（粒/m3）；t95%置信上限的t分布系數，見下表。采樣點數L234567899t6.312.922.352.132.021.941.901.86注：當采樣點數多于9點時，不需計算UCL.7.2.5.11.懸浮粒子警戒限與行動限：潔凈級別靜態

41、警戒限靜態行動限動態警戒限動態行動限0.5m5.0m0.5m5.0m0.5m5.0m0.5m5.0mA級粒/m281616316818281616316818B級粒/m28162531682628160023203168002610C級粒/m28160023203168002610281600023200316800026100D級粒/m281600023200316800026100未規定未規定-檢查及評價結果：見附件十六QA懸浮粒子檢測記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.2.6.微生物（沉降菌）的檢測（PQ2）細菌通常肉眼看不見，可將它們采集或沉降到培養基中培養。細菌培養時，由一個或

42、幾個細菌繁殖而成的一細菌團稱為菌落形成單元數（CFU），也稱菌落數。沉降菌是用暴露法收集降落在培養基皿中的活生物性粒子，然后培養、繁殖后加以計數得到的。本確認采用靜態和動態方式進行沉降菌測定。7.2.6.1.目的：確認生物微粒沉降數量，以此來判斷潔凈室是否達到規定的潔凈度標準。7.2.6.2.測試條件：測試條件：在測試之前要求潔凈區相關參數已進行預先測試，并已合格。測試的潔凈區已進行臭氧消毒。7.2.6.3.測試狀態：靜態測試時，先將粒子計數器進行自凈，室內測試人員不得多于2人；在測試報告中標明所采用的狀態和測試人數。7.2.6.4.測試設備：90mm150mm玻璃培養皿和TSA培養基7.2.

43、6.5.測試時間：對非單向流潔凈區時，測試在空氣凈化系統正常運行時間不小于30min后，且在生產操作人員撤離現場并經過20min自凈后開始，靜態測試。7.2.6.5.采樣點數量及其布置：A.最少采樣點數目參照GB/T16294-2010。B.送風口測試點離開送風面30cm左右；可在關鍵設備和關鍵工作活動范圍處增加測點。7.2.6.6.最少培養皿數 在滿足最少采樣點數目的同時，還宜滿足最少培養皿數，見下表。潔凈度級別最少培養皿數（90mm）A14B、C、D27.2.6.7.采樣次數，每個采樣點采樣一次。7.2.6.8.采樣注意事項A.對于單向流潔凈室（區）或送風口，采樣器采樣口朝向應正對氣流方向

44、；對于非單向流潔凈室（區），采樣口向上。B.采樣前應仔細檢查每個培養皿的質量，如發現變質、破損或污染的應剔除。C.布置采樣點時，至少應盡量避開塵粒較集中的回風口。D.采樣時，測試人員應站在采樣口的下風側，并盡量少走動。E.應采取一切措施防止采樣過程的污染和其他可能對樣本的污染。F.培養皿在用于檢測時，為避免培養皿運輸或搬動過程造成的影響，宜同時進行對照試驗，每次或每個區域取1個對照皿，與采樣皿同法操作但不需暴露采樣，然后3035的條件下（可用恒溫培養箱）培養48h后計數。G.由于細菌種類繁多，差別甚大，計數時一般用透射光于培養皿背面或正面仔細觀察，不要漏計培養皿邊緣生長的菌落，并須注意細菌菌落

45、與培養基沉定物的區別，必要時用顯微鏡鑒別。H.沉降菌菌落數計算,用計算方法得出各個培養皿的菌落數。 沉降菌菌落數結果計算: 式中 M平均菌落數，CFU； Mi1，2，3，n號平皿菌落數； N平皿總數。7.2.6.9.可接受標準：用平均菌落數判斷潔凈室（區）空氣中的微生物。A.潔凈室（區）內的平均菌落數必須低于所選定的評定標準。B.若某潔凈室（區）內的平均菌落數超過評定標準，則必須對此區域先進行消毒，然后重新采樣兩次，測試結果均須合格.C.潔凈區微生物監測的靜態、動態標準:潔凈級別微生物污染警戒限微生物污染行動限浮游菌cfu/m沉降碟（90mm） cfu/4h接觸碟（55mm） cfu/碟5指手

46、套cfu/手套浮游菌cfu/m沉降碟（90mm） cfu/4h接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級11111111B級844494.54.54.5C級804020-904525-D級1808040-1909050-注：（1）表中各數值均為平均值。 （2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。檢查及評價結果：見附件十七浮游菌、沉降菌檢測記錄，并記錄在驗證過程中所發生的偏差。7.2.7.微生物（浮游菌）的檢測（PQ3）7.2.7.1.目的：確認功能間靜態和動態的浮游菌數符合2010版GMP附錄I浮游菌標準。7.2.7.2.培養皿：采用9

47、0mm15mm規格的培養皿。7.2.7.3.培養基：采用大豆酪蛋白瓊脂商品培養基（TSA）。7.2.7.4.測試條件：在測試之前要求潔凈區相關參數已進行預先測試，并已合格。測試的潔凈區已進行臭氧消毒。7.2.7.5.測試狀態：靜態、動態均可進行進行測試；靜態測試時，室內測試人員不得多于2人；在測試報告中標明所采用的狀態和測試人數。7.2.7.6.測試時間：對非單向流潔凈區時，測試在空氣凈化系統正常運行時間不小于30min后，且在生產操作人員撤離現場并經過20min自凈后開始。在動態測試時還需記錄生產開始時間和測試時間。7.2.7.7.采樣點數目及其布置A.最少采樣點數目參照GB/T16293-2010。B.最小采樣量，如下表所示：潔凈度級別采樣量（L/次）A1000B1000C5007.2.7.8.采樣次數，每個采樣點采樣1次。7.2.7.9.采樣注意事項A.布置采樣點時，應盡量避開塵粒交集中的回風口。B.采樣時，測試人員應在采樣口的下風側，并盡量減少活動。C.應采取一切措施防止采樣過程的污染。D