1、精品文件名稱金蓮花膠囊工藝驗證方案文件編號起草人起草日期:月日審核人審核日期:月日批準人批準日期:月日頒發部門執行日期:月日編訂版號印制數量原件口復印件口分發部門生技質保設備物儲銷售人力財務固體前提分發數量驗證方案會簽單有關部門已同意本驗證方案會簽部門簽名時間質量保證部年月日質量控制部年月日設備部年月日生產技術部年月日;前提車間年月m固體制劑車間年月日驗證領導小組審批審批意見：批準人：年月日目錄1 引言1.1 驗證小組成員及責任1.2 概述1.3 驗證目的1.4 驗證依據及采用文件2 驗證項目、評價方法及標準2.1 人員2.1.1 培訓2.1.2 健康檢查2.2 生產環境2.2.1 操作間溫度

2、和相對濕度2.2.4 操作間壓差2.2.5 操作間清潔、清場2.3 公用介質2.3.1 純化水2.3.2 壓縮空氣2.4 中藥材、輔料、包裝材料2.4.1 質量2.5 設備2.5.1 設備清潔2.5.2 設備維護保養和運行狀況2.6 中藥材提取工藝確認2.7 提取液濃縮工藝確認2.8 濃縮液真空干燥工藝確認2.9 干膏粉碎工藝確認2.10 批混工藝確認確認感謝下載載精品2.11 膠囊充填工藝確認2.12 鋁塑包裝工藝確認2.13 工藝文件3 驗證周期4 結果評價及建議5 驗證方案的最終批準6 驗證記錄空白樣張7 驗證報告及驗證報告審批表感謝下載載精品1引言1.1驗證小組成員及責任1.1.1驗證

3、小組成員小組職務姓名所在部門職務組長楊力生產技術部部長組員倪穎質量保證部部長組員梁雪莉質量保證部監控員組員張斌質量控制部化驗員組員土蓮萍質量控制部化驗員組員徐國福設備動力部部長組員郭躍忠前提車間主任組員周洪軍固體制劑車間主任1.1.2 驗證小組責任驗證小組組長：負責驗證方案起草，驗證方案實施及驗證全過程的組織，并完成驗證報告；負責驗證協調工作，以保證本驗證方案按預定的規定項目順利實施。驗證小組組員：分別負責方案實施中各工藝控制點的確認，負責收集各項驗證記錄，最終完成工藝驗證方案的實施工作。1.1.3 驗證工作中各部門責任驗證委員會：負責工藝驗證方案的批準；負責驗證數據及結果的審核；負責驗證報告

4、的審批；負責驗證證書的發放。生產技術部：參加驗證方案、驗證報告、驗證結果的會審會簽、提供工藝驗證方法。設備動力部：負責保證驗證過程中設備的運行和調試以符合驗證方案要求；負責保證驗證過程所需各種工器具。質量保證部：負責組織驗證方案、驗證報告、驗證結果的會審會簽；負責協助驗證小組進行有關驗證協調工作，負責對驗證全過程實施監控；負責建立驗證檔案，及時將批準實施的驗證資料收存歸檔。質量控制部：負責驗證過程的取樣、檢驗、測試及結果報告。物質供應部：為驗證過程提供物質支持。生產車間：負責保證工藝驗證期間各操作室環境衛生符合要求，并配合驗證的各項工作；負責設備的維護保養及清潔符合驗證方案要求。1.2概述1.

5、2.1 本公司已通過GMP認證，藥品生產所需廠房設施、空氣凈化系統、工藝用水處理系統、壓縮空氣系統、主要生產設備經驗證均符合設計要求、生產工藝的要求以及GMP要求。1.2.2 本品為膠囊劑，內容物為棕褐色的粉末，氣微香，味苦。1.2.3 制造處方金蓮花1000kg制成100萬粒1.2.4 制法:趨緊蓮花1000kg，加水12倍量，煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.301.35(50C)的清膏；于60c以下真空干燥，粉碎成細粉，家入糊精適量，混勻，裝入膠囊，制成100萬粒,即得。1.2.5 金蓮花膠囊生產工藝流程圖及區域劃分感謝下載載1.3驗證目的此范圍內區域為30

6、萬級潔凈區1.3.1 工藝驗證是在設備驗證與系統驗證合格的基礎上進行的生產全過程生產驗證，以證明按工藝生產出的產品符合質量標準。1.3.2 通過對金蓮花膠囊的生產工藝進行連續三批同步驗證，確認該工藝的有效性、可操作性及可重現性。1.3.3 通過預先設計的條件作合適的測試，確認按規定工藝生產的最終產品可以達到安全、有效并符合質量標準。1.3.4 驗證過程應嚴格按本方案規定的內容進行，若因特殊原因確需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書（附件1），報驗證委員會批準。1.4驗證依據及采用文件1.4.1 驗證依據1.4.1.1 藥品生產質量管理規范（1998修訂）1.4.1.2 藥品生產質量管理規范

7、（1998修訂）附錄1.4.1.3 金蓮花膠囊生產工藝規程1.4.1.4 空氣凈化系統驗證方案及報告1.4.1.5 純化水系統驗證方案及報告1.4.1.6 壓縮空氣系統驗證方案及報告1.4.1.7 各設備驗證方案及報告1.4.2 采用文件1.4.2.1 金蓮花質量標準及其檢驗操作規程1.4.2.13 空心膠囊質量標準及其檢驗操作規程1.4.2.14 金蓮花膠囊中間產品質量標準及其檢驗操作規程1.4.2.15 金蓮花膠囊成品質量標準及其檢驗操作規程1.4.2.16 藥用PVC質量標準及其檢驗操作規程1.4.2.17 藥用包裝鋁箔質量標準及其檢驗操作規程1.4.2.18 稱量配制、凈選、提取、濃縮

8、、真空干燥、粉碎、批混、膠囊充填、鋁塑包裝崗位標準操作規程。1.4.2.20 各崗位設備使用標準操作規程、清潔規程及維護保養規程。2驗證項目、試驗條件、評價方法及標準2.1 人員列出參加生產操作及檢驗的所有人員的名單，評價其培訓及健康檢查情況是否符合規范要求及崗位操作要求。2.1.1 培訓2.1.1.1 評價方法：查閱培訓檔案，確認是否對有關人員進行了相關培訓，包括：GMP及藥品管理法培訓；安全消防法規及其它法律法規的培訓；微生物知識及工藝、個人衛生規程培訓；所在崗位相關設備的操作、清洗、維護保養規程；專業技能培訓及其它文件培訓；崗位操作培訓；生產過程質量控制培訓。2.1.1.2 合格標準：上

9、崗操作人員應已接受相關的知識及操作技術培訓，并經考核合格。培訓及考核均應在有效期內。2.1.2 健康檢查2.1.2.1 評價方法：查閱生產操作人員健康檔案，考察參加生產操作的所有人員是否進行了健康檢查，符合規范要求。2.1.2.2 合格標準：參加生產操作的人員均應進行規定項目的健康檢查，各項指標正常，身體健康，健康證應在有效期內。人員情況見附件22.2 生產環境2.2.1 操作間溫度和相對濕度2.2.1.1 驗證目的：確認操作間溫、濕度控制符合產品工藝要求。2.2.1.2 評價方法：在每批產品生產開始前，檢查并記錄各操作間的溫度及相對濕度。2.2.1.3 標準：溫度和相對濕度應在規范要求的限度

10、之內。溫度18-26，相對濕度45-65%。2.2.3 操作間清潔、清場2.2.3.1 驗證目的：確認操作間的清潔、清場能夠有效防止污染與交叉污染。2.2.3.2 評價方法：在每批產品生產操作前，按照“清場管理規程”檢查相應更衣室、氣閘、操作間等清潔、清場情況。2.2.3.3 合格標準：所有相關房間內應清潔、干燥，不得有前一批產品的殘留物、文件及與生產無關的物品。前處理提取車間生產環境檢查情況見附件3固體制劑車間生產環境情況見附件4其余相關確認內容詳見空氣凈化調節系統驗證報告2.3 公用介質2.3.1 純化水2.3.1.1 驗證目的：確認純化水符合質量標準要求。2.3.1.2 評價方法：審查各

11、使用點的純化水質量：理化檢驗與微生物限度檢驗。2.3.1.3 標準：開始驗證前質檢驗結果均應符合純化水質量標準要求；純化水質量穩定并無逐漸接近不合格限度的趨勢。其余相關確認內容詳見純化水系統驗證報告2.3.2 壓縮空氣2.3.2.1 驗證目的：確認與產品直接接觸的壓縮空氣的質量符合相應潔凈區空氣的標準要求。2.3.2.2 評價方法：檢測壓縮空氣的質量（包括微生物數和塵粒數）2.3.2.3 標準：應符合潔凈壓縮空氣的標準要求。其余相關確認內容詳見空氣壓縮系統驗證報告公用介質檢查見附件52.4 中藥材、輔料、包裝材料2.4.1 質量2.4.1.1 驗證目的：確認驗證生產所用中藥材、輔料、包裝材料符

12、合其質量標準的要求。2.4.1.2 評價方法：檢查金蓮花膠囊所用的中藥材、輔料、包裝材料是否有既定的質量標準；是否能嚴格按照其質量標準及檢驗標準操作規程進行質量控制。2.4.1.3 標準：所有中藥材、輔料、包裝材料均應有符合法定要求的質量標準；驗證所用的中藥材、輔料、包裝材料符合質量標準要求。物料質量檢查情況見附件62.5 設備2.5.1 設備清潔2.5.1.1 驗證目的：確認設備清潔效果能夠有效防止污染與交叉污染。2.5.1.2 評價方法：每批產品生產操作前，檢查所使用的各種設備、容器、用具的清潔狀況并記錄。2.5.1.3 標準：所有設備、容器、用具等應清潔、干燥，無前批產品的殘留物。設備清

13、潔情況檢查見附件72.5.2 設備維護保養和運行狀況2.5.2.1 驗證目的：確認設備維護保養狀況符合規程規定的要求，運行狀況良好。2.5.2.2 評價方法：每批產品生產開始前，檢查所使用的各種設備維護保養情況及維護保養記錄，確認設備完好、正常。2.5.2.3 標準：設備維護保養狀況符合規程規定的要求，運行狀況良好。設備維護保養和運行情況檢查見附件82.6 水提工序驗證2.6.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。2.6.2 試驗條件2.6.2.1 中藥材水提取：共提取2次2.6.2.2 加入飲用水量：第一次加藥材的12倍量，第一次加藥材的10倍量。2.6.2.3

14、 加熱時蒸汽壓力：約0.4Mpa；沸騰后回流時蒸汽壓力：約0.2Mpa2.6.2.4 煎煮溫度：98-1002.6.2.5 煎煮時間：1小時（以回流開始計）2.7濃縮工序驗證2.7.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。2.7.2 試驗條件2.7.2.1 濃縮時蒸汽壓力：約0.2Mpa。2.6.2.2 濃縮溫度：70802.6.2.3 濃縮時真空度：-0.04-0.07Mpa2.6.2.4 濃縮時間：每兩罐金蓮花提取液合并后提取68小時。2.6.2.5 濃縮液相對密度：1.301.35（50）1.7 真空干燥工序驗證1.7.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確

15、保生產出符合質量標準的產品。1.7.2 試驗條件1.7.2.1 真空濃縮罐裝量：140kg150kg。1.7.2.2 干燥時蒸汽壓力：約0.2Mpa1.7.2.3 干燥時真空度：-0.06-0.08Mpa1.7.2.4 干燥時間：2124小時1.7.2.5 干膏含水量：3%6%1.8 粉碎工序驗證1.8.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。1.8.2 試驗條件1.8.2.1 粉碎篩網目數：100目1.8.2.2 粉碎效率：200kg/小時1.9 檢驗項目及合格標準1.9.1 檢查項目：粒度分布、性狀、水分、含量。1.9.2 合格標準：目測力度分布均勻并過80目篩

16、網，篩網內剩余藥粉不得達到測試量的10%，干膏粉的性狀、水分、含量等符合中間產品質量標準。1.9.3 根據檢驗結果判斷工藝參數的可行性。并計算濃縮膏、干膏收率。水提、濃縮、真空干燥、粉碎工序驗證檢查數據記錄見附件91.10 批混工序驗證1.10.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。1.10.2 多向運動混合機生產能力：500Kg/次1.10.3 藥粉裝量：實際投料量1.10.4 批混試驗條件：將批量藥粉投入批混桶中，工藝要求混合20分鐘，則驗證時間設為15分鐘、20分鐘25分鐘，分別在15分鐘、20分鐘、25分鐘個取樣一次，每次取批混罐中不同部位的5個點，即每次

17、取5份樣品。1.10.5 檢查項目：性狀、水分、目測均勻度、鑒別、含量。1.10.6 合格標準：批混后藥粉各項指標均符合金蓮花膠囊中間產品質量標準，相對于相對于國標含量的表示量百分含量應大于100%小于120%。1.10.7 根據標準判斷工藝參數的可行性，并進行批混工序的收率計算。批混工序驗證檢查數據記錄見附件101.11 膠囊充填工序驗證1.11.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。1.11.2 全自動硬膠囊充填機生產能力：800粒/分1.11.3 運行情況：600粒/分1.11.4 真空度：-0.04-0.06Mpa1.11.5 試驗條件：當產量達到600粒

18、/分鐘并且運行穩定時開始取樣，每15分鐘取樣一次，每次取樣10粒膠囊，：15分鐘、30分鐘、45分鐘直至300分鐘。1.11.6 檢查項目：平均裝量、裝量差異、崩解時限、含量。1.11.7 合格標準：充填后膠囊外觀目測整潔、鎖和嚴密、無破損，理論裝量為0.35g/粒，裝量差異控制在0.35±5%范圍內，每個樣的含量相對于國標含量的表示量百分含量應大于100%小于120%。1.11.8 根據標準判斷工藝參數的可行性，并計算膠囊充填物料收率。膠囊充填工序驗證檢查數據記錄見附件111.12 鋁塑包裝工序驗證1.12.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。1.1

19、2.2 平板式自動泡罩包裝機生產能力：6萬粒7.2萬粒/h1.12.3 熱合壓力：0.40.6Mpa1.12.4 熱封溫度：1451751.12.5 上下加熱溫度：1101201.12.6 試驗條件：在以上參數范圍內，產能控制在6.5萬粒左右，穩定后開始取樣，每15分鐘取樣一次，即15分鐘、30分鐘、45分鐘，直至300分鐘，每次取樣取出6板作滲漏試驗。1.12.7 檢查項目：外觀、滲漏試驗。1.12.8 標準：目測外觀整潔、切邊整齊、泡罩外形規整無異型泡，通過滲漏試驗。1.12.9 根據標準判斷工藝參數的可行性，并計算鋁塑包裝物料收率。鋁塑包裝工序驗證檢查數據記錄見附件121.13 外包裝工

20、序驗證1.13.1 驗證目的：確認按工藝規程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。1.13.2 實驗條件：車間質量監控員每30分鐘抽檢一次，小盒、說明書等全程監控。1.13.3 檢查項目：包裝質量、小盒、說明書等的物料平衡、成品收率。1.13.4 合格標準：外觀干凈整潔，包裝數量準確、無缺藥、少裝說明書等現象，成品收率大于95%。外包裝工序驗證檢查記錄見附件133 驗證周期：工藝發生改動時進行再驗證。4 結果評價及建議5 驗證方案最終批準6 驗證記錄樣張（附件1-附件13）7 驗證報告及驗證報告審批書（附件14）附件1驗證方案修改申請及批準書驗證方案名稱驗證方案編號修改內容修改原因及依據修改

21、后方案起草人：年月日驗證委員會審批驗證委員會：年月日附件2人員情況評價表項目生產人員質控部人員質保部人員人數3042健康檢查結果GMP培訓1藥品管理法培安全消防法規及其它法律法規培訓訓微生物知識及工藝、個人衛生規程情設備操作、清洗、維護保養規程況進出潔凈區更衣程序培訓崗位操作培訓生產過程質量控制專業技能培訓其它相關文件培訓結果評價檢查人復核人檢查日期年月日附件3前提車間生產環境檢查記錄產品名稱生產批號操作間時間溫度(C)相對濕度(%)清場檢查凈選間生廣前生產中生產后檢查日期年月日操作間時間溫度(C)相對濕度(%)清場檢查真空干燥室生廣前生產中生產后檢查日期年月日操作間時間溫度(C)相對濕度(%

22、)清場檢查粉碎室生產前生產中生產后檢查日期年月日結果評價檢查人復核人評價日期年月日附件4固體制劑車間生產環境檢查記錄產品名稱產品批號操作間時間溫度(C)相對濕度(%)清場檢查稱量間生廣前生產中生產后檢查日期年月日操作間時間溫度(C)相對濕度(%)清場檢查批混室生廣前生產中生產后檢查日期年月日操作間時間溫度(C)相對濕度(%)清場檢查膠囊充填室生廣前生產中生產后檢查日期年月日操作間時間溫度(C)相對濕度(%)清場檢查鋁塑包裝間檢查日期年月日結果評價檢查人復核人評價日期年月日附件5公用介質檢查情況記錄產品名稱產品批號公用介質純化水理化檢驗微生物限度檢查公用介質壓縮空氣微生物限度檢查塵埃粒子檢查日期

23、年月日產品名稱產品批號公用介質純化水理化檢驗微生物限度檢查公用介質壓縮空氣微生物限度檢查塵埃粒子檢查日期年月日產品名稱產品批號公用介質純化水理化檢驗微生物限度檢杳公用介質壓縮空氣微生物限度檢查塵埃粒子檢查日期年月日結果評價檢查人復核人評價日期年月日物料質量檢查記錄附純化水檢驗報告單、壓縮空氣檢驗報告單產品名稱產品批號物料名稱物料編號檢查內容標準檢查結果金蓮花中藥材按質量標準檢驗操作規程進行檢驗應符合相應的質量標準有合格證及檢驗合格的報告單有口無口空心膠囊有口無口藥用PVC有口無口藥用包裝鋁箔有口無口外包材有口無口檢查日期年月日產品名稱產目L批號物料名稱物料編號檢查內容標準檢查結果金蓮花中藥材按

24、質量標準檢驗操作規程進行檢驗應符合相應的質量標準有合格證及檢驗合格的報告單有口無口空心膠囊有口無口藥用PVC有口無口藥用包裝鋁箔有口無口外包材有口無口檢查日期年月日產品名稱產目L批號物料名稱物料編號檢查內容標準檢查結果金蓮花中藥材按質量標準檢驗操作規有合格證及檢驗合格的有口無口空心膠囊有口無口附件6藥用PVC程進行檢驗應符合相應的質量標準報告單有口無口藥用包裝鋁箔有口無口外包材有口無口檢查日期年月日結果評價檢查人復核人評價日期年月日附：物料檢驗報告單附件7設備、生產用具清潔檢查記錄產品名稱產品批號設備名稱檢查內容檢查結果多功能提取罐已清潔標識明確有清潔記錄符合要求口否口雙效濃縮罐符合要求口否口

25、真空干燥箱符合要求口否口身效粉碎機符合要求口否口多向運動混合機符合要求口否口全自動硬膠囊充填機符合要求口否口膠囊拋光機符合要求口否口鋁塑包裝機符合要求口否口生產用工器具符合要求口否口生產用容器具符合要求口否口噴他機符合要求口否口捆扎機符合要求口否口結果評價檢查人復核人檢查日期年月日附件8設備維護保養和運行狀況檢查記錄產品名稱產品批號設備名稱檢查內容檢查結果多功能提取罐運行狀況良好，維護保養符合要求符合要求口否口雙效濃縮罐符合要求口否口真空干燥箱符合要求口否口身效粉碎機符合要求口否口多向運動混合機符合要求口否口全自動硬膠囊充填機符合要求口否口膠囊拋光機符合要求口否口鋁塑包裝機并肩記錄。符合要求口

26、否口噴他機符合要求口否口捆扎機符合要求口否口結果評價檢查人復核人檢查日期年月日附件9前提工序驗證檢查數據記錄產品名稱金蓮花膠囊批號中藥材投料量（kg）品名金蓮花數量2000提取工序濃縮工序第一次1整汽壓力Mpa加水量倍量飲用水濃縮溫度C蒸汽壓力Mpa真空度Mpa煎煮溫度C濃縮時間小時回流時間小時收得濃縮膏品kg第二次濃縮膏相對密度加水量倍量飲用水測量時的溫度C蒸汽壓力Mpa濃縮膏收率%溫度C回流時間小時真空干燥工序蒸汽壓力Mpa干燥溫度C真空度Mpa干燥時間小時干膏含水量%收的干膏品kg.真空干燥收率%結果評價檢查人復核人檢查日期年月日附：中間產品檢驗報告單附件10批混工序驗證檢查數據記錄產品

27、名稱產品批號混合時間15min平均值樣品號12345性狀水分（）粒度分布含量（mg/g）混合時間20min樣品號12345性狀水分（）粒度分布含量（mg/g）混合時間25min樣品號12345性狀水分（）粒度分布含量（mg/g）結論檢查人復核人檢查日期年月日膠囊充填工序驗證檢查數據記錄附:檢驗原始記錄、檢驗報告單產品名稱產品批號充填時間15min30min45min60min外觀崩解時限裝量差異含量充填時間75min90min105min120min外觀崩解時限裝量差異含量充填時間135min150min165min180min外觀崩解時限裝量差異含量充填時間195min210min225mi

28、n240min外觀崩解時限裝量差異含量附件11充填時間255min270min285min300min外觀崩解時限裝量差異含量平均裝量崩解均值含量均值結果評價檢查人復核人檢查日期年月日附:檢驗原始記錄、檢驗報告單附件12鋁塑包裝工序工藝檢查數據記錄產品名稱產品批號包裝時間15min30min45min60min夕卜觀滲漏試驗包裝時間75min90min105min120min夕卜觀滲漏試驗包裝時間135min150min165min180min夕卜觀滲漏試驗包裝時間195min210min225min240min夕卜觀滲漏試驗包裝時間255min270min285min300min夕卜觀滲漏試驗結果評價檢查人復核人檢查日期年月日附:檢驗原始記錄、檢驗報告單附件13外包裝工序驗證檢查記錄產品名稱產品批號檢查內容檢查方法標準檢查結果包裝質量QA檢查員按包裝質量要求每隔30分鐘進一次檢查包裝材料名稱、規格、批號、有效期等正確、清楚、無誤，包裝數量準確與包裝指令T符合要求口不符合要求口包材物料平衡審核包材物料平衡小盒、說明書、大箱、的物料平衡應100%。符合要求口不符合要求口成品收率審核成品收率成品收率應大于95%符合要求口不符合要求口產品名稱產品批號檢查內容檢查方法標準檢查結果包裝質量QA檢查員按包裝質量要求每隔30分鐘進一次檢查包