1、(IVIVC)1993 年， USP/AAPS/FDA 主辦的研討會指出，體內外相關性(IVIVC) 建立的目的是以溶出度試驗替代生物等效性試驗、以及用 IVIVC 輔助制定溶出度質量標準。緩控釋制劑的定義緩釋制劑指在規定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放一物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑；控釋制劑指在規定的釋放介質中，按要求緩慢地恒速釋放一物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩，且能顯著增力患者依從性的制劑。緩控釋制劑的共同特點是用藥后能在較長時間內持續釋放藥物，使藥物按適當的速度緩

2、慢進入體內，從而使血藥濃度“峰谷”波動較小，可避免超過治療血藥濃度范圍引起的不良反應，又能較長時間保持在有效濃度范圍之內以維持療效。體外評價常用的體外評價方法也就是體外溶出釋放度的測定，即通過模擬人體消化道，對制劑中藥物釋放的程度和速度進行測定；體外溶出釋放度的測定既是口服緩控釋制劑處方工藝篩選的重要指標，也是有效控制產品質量的重要指標。在研發階段，應考察藥物在不同條件下(不同介質、不同方法、不同轉速)下的釋放度，以充分了解藥物的釋藥特性，同時為后期確定質量標準中采用的釋放度測定方法提供依據。測定溶出度的儀器首選I 法 （籃法 ）或 II 法 （槳法 ），采用藥典規定的轉速（如籃法100rpm

3、 、槳法 50-75rpm） 。某些情況洗，可使用III 法 （往復筒法）或IV 法 （流通池法）。體內評價藥物在體內的評價常用生物利用度與生物等效性作為指標，其中，生物利用度是指藥物經吸收進入人體循環的速度與程度，描述了口服藥物由胃腸道吸收并經過肝臟最終到達體循環血液中的藥量與口服劑量的比值；生物等效性（即BE試驗 ）是指藥學等效制劑或可替換藥物，在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統計學意義。體內外相關性IVIVC體內外相關性（in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC）是將藥物劑型體外的釋藥情況與其體內相應的應答關聯起來，用數

4、學模型描述藥物體外性質（藥物溶出的速率或程度）與體內特性（血藥濃度或藥物吸收量）的關系。IVIVC 模型的創建主要是通過體外溶出度檢查方法來替代人體生物等效性研究，這一目的主要體現在兩方面：一、 在初期批準階段或批準前后發生某些變更（如制劑、設備、工藝和生產產地變更）時，可用IVIVC 模型的相關指標替代體內BE 試驗；二、依據IVIVC 模型制定溶出度質量標準。IVIVC 模型分類及介紹FDA 在 1997 年 發 布 的 “ Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In V

5、itro / In VivoCorrelations ”指南中，將 IVIVC 模型分成四個級別：A 級：表示體外整個釋放度/ 釋放時間過程與整個體內反應的時間過程如血漿藥物濃度或吸收的藥物數量之間的點點對應關系。通常此類相關性呈線性特征，在線性相關的條件下，體外溶出度與體內輸入速率曲線直接重合或通過使用換算因子而重合；非線性相關的情況也可以采用，但并不常見。B 級： 根據統計矩原理而創建的IVIVC 模型， 即對體外溶出時間平均值(MDT vitro )與滯留時間平均值(MRT) 或體內溶出時間平均值(MDT vivo )進行比較。與 A 級相比， B 級不屬于點對點的相關性，因此，僅依靠B

6、 級相關性并不能預測出實際的體內血藥濃度曲線，因為不同的血藥濃度曲線可能有相同的滯留時間平均值；B 級的實際應用價值不大。C 級： 此模型構建了溶出度參數(如 t50%、 4 小時內的溶出百分比)與藥代動力學參數 (如 AUC 、 Cmax、 Tmax )之間的單點相關性，這種相關性是一種部分相關性，所得的相關參數不能反映血藥濃度一時間曲線形狀，也不能反映整個釋放過程與整個吸收過程特征；此模型多用于選擇制劑和制定質量標準。多重 C 級： 此模型構建了一個或數個相關藥代動力學參數與體外溶出試驗中不同時間點的藥物溶出量的多點相關性。多重C 級別 IVIVC 至少包括3 個時間點的藥物釋放特征參數，

7、選擇的時間點應能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。多重C 級相關性的獲得很可能創建出A 級相關性。A 級相關性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法；多重C級模型與A 級模型作用相當，然而若可建立多重C 級相關，A 級相關也有可能建立， 此時應優先選擇A 級相關； C級相關一般用于制劑處方篩選早期階段；B 級相關一般不適用于藥政注冊。A 級相關性模型的建立A 級相關性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法，因此IVIVC 模型中 A 級是最常見的。以A 級相關為例，一般的創建步驟為：1. 選用幾種不同釋放速率（如慢速、中速、快速釋放）的處方，對于不受釋放介質影響的藥物，

8、也可選用具有單一釋放速率的處方；2. 獲得上述處方的體外評價數據和體內血漿濃度數據；3. 選擇合適的反卷積方法（如 Wagner-Nelson 法、數值型反卷積分法）評估每種處方和每名受試者的體內吸收/釋放時間過程。4. 建立體外釋放度與體內吸收/ 釋放時間過程的相關性。具有不同釋放速率的2 種或 2 種以上處方應具有一致的IVIVC 相關性特征，即不同的體外釋放度特征應具有相應不同的體內吸收度特征。創建 IVIVC 模型至少使用兩種具有不同釋放速率的處方，但一般建議使用三種或三種以上。對于體外釋放度不受釋放條件（如釋放介質、轉速和pH 值 ）影響的制劑，可考慮作為本方法的例外情況處理（即僅使

9、用一種釋放速率的處方）。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關性與由其他釋放速率處方得到的相關性不一致，那么在由其他釋放速率組成的速率區間段中仍可使用相應的相關性。模型驗證IVIVC 模型建立后若不進行驗證，則該模型只能用于指導處方篩選和產品的質量控制，不能用于預測產品體內的釋藥行為。評價模型的最終目的是評估根據體外溶出數據預測體內生物利用度的誤差大小；而評預測模型好壞的最好方法就是看其通過體外數據預測體內行為的能力如何。預測能力的評價方法有內部預測能力和外部預測能力：內部預測能力是根據每個制劑溶出數據預測各制劑的相應血漿濃度特征（如 Cmax 、 AUC） ， 然后對每個制劑的生物利用度預測

10、值與實際檢測值進行比較，從而檢測預測誤差，Cmax和 AUC 的預測誤差百分比（%PE） 絕對平均值不得超過10% ，且各制劑單值的 %PE 不得超過15% ；外部預測能力即預測某種制劑的體內特征，該制劑的生物利用度是已知的，然后對比預測值與已知值的誤差，Cmax 和 AUC 的 %PE不超過 10% 時即可確定其具有外部預測能力。需注意的是，如果內部預測能力符合要求，則可不進行外部預測能力；外部預測能力在內部預測能力不符合要求或藥物為治療窗窄的藥物才進行。模型藥物選擇一般認為，藥物符合以下條件的建立IVIVC 可行性較高：藥物的釋放過程是整個吸收過程的限速步驟；藥物在胃腸道內或胃腸道壁不發生

11、或只發生少量降解或代謝；在不同生理狀態下，胃腸道對藥物的吸收沒有顯著變化。在建立 IVIVC 時還需考慮還應該注意藥物的個體差異是否較大或者受疾病狀況影響較大的藥物。同時，鑒于體內環境的復雜性和藥物的獨特性，并非不具備以上條件者就不可能建立IVIVC ，只是難度相對較大。目前關于IVIVC 的報道中，屬于BCS II 類占比 60% 以上，因為BCSII 藥物的體內釋放是其吸收的限制步驟；而目前體外溶出技術主要是基于API 的溶解特性，而未將滲透性考慮在內。模型作用早在 1993 年， USP/AAPS/FDA 主辦的研討會就指出IVIVC 建立的兩個目的：以溶出度試驗替代生物等效性試驗、以及

12、用IVIVC 輔助制定溶出度質量標準。BE 豁免BE 豁免有多種方式，有基于BCS 分類豁免、有基于處方組成等要求可申請豁免，通過建立IVIVC 也可申請BE 豁免，且其豁免范圍遠大于前兩種，如生產場地改變、工藝改變、非控釋輔料的改變或剔除、控釋輔料的改變、新增規格，具體內容及實施操作可參見FDA 相關指南。一般建立了IVIVC 的藥物，無需再進行多條溶出釋放曲線（如 Water 、 pH6.8 緩沖液、0.1 N HCl） 相似性的比較即可獲得豁免。溶出度質量標準的建立似乎僅為許多藥典規定的溶出度質量標準似乎并沒有什么體內或臨床的意義，了使自己的產品質量符合要求而制定的。IVIVC 建立后，

13、體外溶出釋放度質量標準不僅可以用于批間質量的控制，還使之具有體內相關性的意義。對于 A 級 IVIVC 模型而言，溶出度質量標準的建立應符合以下幾點：根據數據的平均值確定質量標準；在溶出度質量標準中至少應設定三個時間點，以體現溶出過程中的早期、中期和末期的溶出特點。FDA 建立最后一個時間點應選擇溶出量達到80% 以上的時間；也可參考PMDA 中的 t 30% 、 t50% 、 t 80% ；采用卷積分或其他適當的建模計算方法繪制血藥濃度-時間曲線，并確定在試驗中，比較采用釋放度標準所能允許的最快和最慢釋放速率的批次分別預測得到的Cmax 和 AUC ，兩者的最大差異是否不超過20% 。后記每一個 IVIVC 都是個案，因此，在決定創建IVIVC 前，應全面并系統的了解藥物小分子的理化性質、生物藥劑學性質和制劑處方設計及其與胃腸道的交互作用是非常重要的，因為這對評估創建IVIVC 的可行性、分析體內數據用于指導創建工作、設計具有預測性的體外釋放度試驗、解釋預期或未預期試驗的結果均非常有意義。主要參考資料：1. 中國藥典