1、神經內分泌腫瘤簡介1、概述：神經內分泌腫瘤是一大類疾病的總稱，指起源于全身任何部位神經內分泌細胞的良惡性腫瘤。神經內分泌細胞廣泛分布于人體，不僅存在于一些內分泌器官或組織中，還散在分布于支氣管和肺、胃腸道、胰腺的外分泌系統、膽管和肝臟等，即所謂“彌散性神經內分泌系統（Diffuse Neuroendocrine System，DNES）”。例如，存在于胃腸道的腸嗜鉻細胞（EC）；存在于胰腺的胰島A細胞、B細胞、VIP細胞、D細胞；存在于皮膚的Merkel細胞、存在于甲狀腺的甲狀旁腺細胞、C細胞等；這些神經內分泌細胞不僅可來源于神經嵴外胚層，也可來源于內胚層和中胚層的多能干細胞。它們具有共同的生

2、物化學特征，如APUD作用（能攝取胺和胺前體并在細胞內脫羧產生胺或肽類激素），因此也被稱為APUD細胞。神經內分泌腫瘤比較罕見，在全部惡性腫瘤中的比例不足1%，多發生于胃、腸、胰腺。神經內分泌腫瘤具有惡性程度低、生長緩慢（NEC除外）、生存期長的特點。2、分類：（1）按腫瘤發生的部位進行分類，神經內分泌腫瘤包括：1）胰腺神經內分泌腫瘤；2）胃腸道神經內分泌腫瘤；3）肺和胸腺神經內分泌腫瘤；4）腎上腺腫瘤/嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤；6）原發灶不明的神經內分泌癌；7）多發性內分泌腺瘤病。（2）根據腫瘤是否分泌活性激素并引起特征性臨床表現，分為功能性和無功能性神經內分泌腫瘤兩大類。功能性的神經內分泌腫

3、瘤，表現為腫瘤細胞釋放過多的激素，引起各種臨床綜合征。例如胃腸道類癌可引起類癌綜合征（腹瀉、陣發性皮膚潮紅），胃泌素瘤引起卓-艾綜合征，胰島素瘤引起低血糖綜合征，血管活性腸肽瘤引起WDHA綜合征(嚴重水瀉、低血鉀和胃酸缺乏）。北京中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科譚煌英無功能性神經內分泌腫瘤，這類腫瘤不產生激素，因此不伴有特征性的激素綜合征。胰腺內分泌腫瘤中45%-60%屬于無功能性的。（3）腫瘤的分化程度和分級情況進行分類：神經內分泌瘤，1級（類癌）；神經內分泌瘤，2級； 神經內分泌癌，3級，包括大細胞神經內分泌癌，小細胞神經內分泌癌；混合性腺神經內分泌癌。（4）根據核分裂象計數和Ki-67指數

4、的高低將該類腫瘤分為三個組織級別，即低級別（G1，核分裂象為1 個 10 HPF，Ki-673%），中級別（G2，核分裂象為220個10 HPF，Ki-67 為3%20%）和高級別（G3，核分裂象20 個10 HPF，Ki-6720%）。3、臨床表現：北京中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科譚煌英（1）有功能性的神經內分泌腫瘤常表現為過量分泌腫瘤相關物質引起的相應癥狀：1）類癌綜合征：突發性或持續性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、劇烈活動、精神壓力或進食含3-對羥基苯胺的食物如巧克力、香蕉等誘發；輕度或中度的腹瀉，腹瀉并不一定和皮膚潮紅同時存在，可能與腸蠕動增加有關，可伴有腹痛；類癌相關心臟疾病，

5、如肺動脈狹窄、三尖瓣關閉不全等；其它癥狀如皮膚毛細血管擴張癥、糙皮病等，偶見皮炎、癡呆和腹瀉三聯征。2）胃泌素瘤常表現為Zollinger-Ellison綜合征，腹痛腹瀉常見，呈間歇性腹瀉，常為脂肪痢，也可有反復發作的消化性潰瘍。3）胰島素瘤的臨床癥狀與腫瘤細胞分泌過量的胰島素相關，特征性表現是神經性低血糖癥，常見于清晨或運動后，其它還有視物模糊，精神異常等表現。4）胰高血糖素瘤常伴有過量的胰高血糖素分泌，典型表現是壞死性游走性紅斑伴有貧血以及血小板減少，大約半數患者可有中度糖尿病表現，還可能有痛性紅舌、口唇干裂、靜脈血栓、腸梗阻及便秘等表現。5）VIP瘤典型癥狀是Verner-Morriso

6、n綜合征，即胰性霍亂綜合征，表現為周期性發作的水樣瀉、低鉀血癥、胃酸缺乏癥和代謝性酸中毒。（2）無功能性的神經內分泌腫瘤常缺乏典型的臨床表現，就診時往往已經出現肝轉移。4、輔助檢查（1）共同標志物：嗜鉻粒蛋白A（Chromogranin A，CgA）是許多正常神經內分泌細胞和多種神經內分泌腫瘤細胞分泌的一種酸性糖蛋白顆粒，其分子量為49kDa，由439個氨基酸組成。不同標本及檢測方法可能影響CgA的敏感性，其在同一患者血漿中的水平比血清中水平高，對酶聯免疫吸附法（ELISA）比放射免疫法（RIA）更敏感。CgA對于神經內分泌腫瘤診斷的敏感性為77.8%-84.0%，特異性為71.3%-85.3

7、%。5-羥色胺（5-HT）主要起源于腸嗜鉻細胞的神經內分泌腫瘤，可引起類癌綜合征等相關癥狀。5-HIAA是5-羥色胺的代謝產物，其升高常見于回腸神經內分泌腫瘤。值得注意的是，尿5-HIAA的測定可受到食物和藥物的影響，香蕉、茄子、菠蘿、咖啡、對乙酰氨基酚、抗高血壓藥等可造成假陽性的問題，而阿司匹林、酒精等可引起假陰性的問題。（2）激素水平檢測： GEP-NET能產生多種胃腸激素，檢測這些激素水平有助于確定腫瘤類型。例如胃泌素瘤患者的血清胃泌素（Gastrin）水平增高，胰島素瘤患者有高胰島素（Insulin）血癥，血管活性腸肽瘤患者血中可檢測到高水平的血管活性腸肽（VIP）。此外，5-HT、胰

8、多肽、胰高血糖素、生長抑素等檢測也有助于區分神經內分泌腫瘤的種類。這些激素水平的檢查多采用RIA，因而在臨床上也受到一定的限制。（3）影像學檢查1）CT/MRI 檢查：CT及磁共振成像（MRI）檢查有助于胃腸胰神經內分泌腫瘤的定位診斷，但對小于1cm的腫瘤診斷較為困難。動態掃描和多相掃描能提高GEP-NET的診斷率，傳統的CT掃描對GEP-NET的檢出率在22%-45%之間，薄層掃描對GEP-NET診斷的敏感性可高達80%。同樣，采用動態對比增強MRI造影劑（超小的超順磁性氧化鐵顆粒）能檢測血管通透性及評判淋巴結。分子MRI采用抗體或釓標記的多肽能檢測腫瘤細胞上受體并識別腫瘤抗原如Erb-B2

9、等，并有利于評判抗腫瘤藥物的療效。2）超聲檢查：懷疑來源于胰腺的神經內分泌腫瘤，超聲內鏡檢查有助于其診斷。普通超聲仍然與操作者的經驗有關，內鏡超聲（EUS）、術中超聲（IOUS）、腹腔鏡超聲等技術提高了GEP-NET 的檢出率。超聲檢查具有無放射性、可重復性和動態觀察等優點。EUS結合細針穿刺活檢能檢測到45%60%十二指腸來源病變和90%100%的胰腺來源病變，而腹腔鏡超聲結合細針肝活檢有利于判斷肝臟轉移灶性質。3）生長抑素受體顯像（SRS）：大多數胃腸胰神經內分泌腫瘤的細胞表面富含大量的生長抑素受體，大約70%-90%的GEP-NET表達多種生長抑素受體亞型，其中主要為2型及5型受體。因此

10、，采用合成的生長抑素短肽奧曲肽或噴曲肽（pentetreotide）與放射性核素111銦（In）結合，大大提高了腫瘤的定位診斷率。SRS是識別所有GEP-NET肝轉移最敏感的方法，其敏感性為81%-96%（血管造影為50%-90%，MRI為55%-70%，超聲為14%-63%），尤其是對于無功能的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS診斷非胰島素瘤的敏感性為55%-77%，診斷胰島素瘤的敏感性僅為25%。SRS陰性患者的預后更差，可能與這部分患者不能從生長抑素及其類似物治療中獲益有關。雖然對大多數GEP-NET的診斷而言，SRS是一種高度有效的影像學技術，但也受一些因素的影響。例如，克

11、羅恩（Crohn）病患者也可出現生長抑素受體（SSTR）表達升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能表達足夠檢測的SSTR 水平，也不能檢出。其他未能檢出病灶的原因包括在高背景區（如肝臟）信號較弱、技術問題（掃描時間太短）等。4）正電子發射體層攝影（PET）-CT ：PET功能顯像是一種基于腫瘤代謝活性的相對較新的影像學技術，常常采用多種放射性底物進行檢測。盡管18F-脫氧葡萄糖（FDG）-PET是一種公認的腫瘤成像技術，但除侵襲性腫瘤外，對大多數GEP-NET價值不大。新近，采用68鎵標記物(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide可有效檢出轉移性GEP

12、-NET。臨床研究發現，68Ga標記物PET顯像較SRS對NET的檢出率和敏感性更高。5）消化內鏡檢查：作為消化道常用的檢查手段，內鏡的使用日漸普遍，有利于提高胃腸道NET的檢出率。內鏡檢查雖然不能直接判斷NET，但結合活檢可以在術前發現而不是等到術后的病理檢測。筆者所在醫院消化內科所發現的GEP-NET病例中，半數以上是內鏡檢查首先發現的，這部分患者可能沒有典型的臨床癥狀。雙氣囊小腸鏡能對小腸病變進行有限的目視檢查，但其優勢是能確定小腸NET的位置及通過活檢確定腫瘤的組織學來源。雖然這種技術診斷的敏感性僅在21%52%之間，但對確定NET導致的小腸出血有一定的應用價值。與小腸鏡相比，膠囊內鏡

13、具有無痛苦和更安全的優點，其缺點是定位不十分準確和無法取活檢。因此，有人主張懷疑小腸NET的患者先接受膠囊內鏡檢查，初步判斷病變部位，然后有針對性地進行小腸鏡檢查及取活檢。6）血管造影技術：雖然單純性血管造影在很大程度上已經被MRI血管成像或CT三維血管重建取代，選擇性或超選擇性血管造影在判斷腫瘤血供情況、鑒定血供來源及腫瘤與毗鄰血管的關系等方面仍然很有價值。總體而言，借助血管造影技術可以對腫瘤或腫瘤相關血管進行更為精確的形態學勾勒，有利于確定手術方式及病灶切除。選擇性激發血管造影可通過將胰泌素（懷疑胃泌素瘤）或鈣劑（懷疑胰島素瘤）選擇性注入特定的腸系膜動脈進行操作，同時可測得肝臟和外周靜脈血樣中胃泌素或胰島素水平。選擇性血管造影是一種有創性檢查，但在其他檢查手段難于解決的情況下更有價值。我們對GEP-NET的診斷需要對其臨床癥狀進行早期識別，然后進行CgA等生化檢測。一般而言，內鏡檢查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的檢查手段，但最終確診仍依賴病理及免疫組化檢查。SRS可鑒定腫瘤細胞表面的SSTR，也是診斷無功能GEP-NET的最有效技術之一。總之，GEP-NET的診斷需要臨床、生化、影像學及病理的有機結合，才能真正做到早發現和提高診斷率。5、治療：（1）早期的神經內分泌腫瘤：可行內鏡下黏膜切除、外科切除