1、耐較嚀TM NitrostatTM核準日期：2008年02月20日修改日期：2009年04月16日；2011年03月23日；2013年02月16日硝酸甘油舌下片說明書請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用【藥品名稱】通用名稱：硝酸甘油舌下片商品名稱：耐較嚀TM（NitrostatTM）英文名稱：Nitroglycerin sublingual tablets漢語拼音：Xiaosuan Ganyou Shexia Pian【成份】本品主要成份為硝酸甘油?；瘜W名稱：1，2，3-丙三醇三硝酸脂化學結構式： NO2 OO2N-O-CH2CHCH2-O-NO2分子式：C3H5N3O9分子量：227.09【性

2、狀】本品為白色片【適應癥】用于預防和迅速緩解因冠狀動脈疾病引起的心絞痛發作。【規格】 0.6mg【用法用量】 在心絞痛急性發作時，應舌下或在口腔頰粘膜處含化一片本品?？擅?分鐘重復一次直至癥狀緩解。如果15分鐘內給藥3片胸痛仍不緩解或者如果疼痛較之前加劇，應立即采取其他醫療措施。如果應用本品作為預防性治療，應在進行有可能導致心絞痛發作的活動之前5到10分鐘用藥。建議靜息狀態用藥，最好取坐位。腎功能不全的患者不需要進行劑量調整?！静涣挤磻?用藥后可能立即出現劇烈和持久的頭痛。偶而出現眩暈、頭暈、無力，心悸和其他體位性低血壓的癥狀，特別是在直立體位的患者中。對硝酸酯類藥物降壓效應特別敏感的反應（

3、如惡心、嘔吐、無力、出汗、蒼白和虛脫等）可在治療劑量下發生。已有因硝酸酯類藥物擴張血管導致暈厥的報道。接受硝酸酯類藥物治療的患者中曾有潮紅、藥疹和剝脫性皮炎的報道。 【禁忌】有機硝酸酯類藥物的過敏反應極為罕見，但確有發生。對有機硝酸酯類過敏者禁用本品。早期心肌梗死、嚴重貧血、顱內壓升高患者及已知對硝酸甘油高度敏感者，禁用本品。正在服用磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑（如枸櫞酸西地那非，他達拉非，鹽酸伐地那非）的患者禁用本品。因為已證明這些化合物可增強硝酸酯類藥物的降壓作用?！咀⒁馐马棥烤妫荷嘞潞跛岣视蛯毙孕募」Ｈ虺溲孕牧λソ呋颊叩寞熜形创_定?？紤]到發生低血壓或心動過速的可能，如

4、果應用本品，必須密切監測患者的血液動力學狀態和臨床情況。一般注意事項：盡量使用最小劑量的藥物達到有效緩解心絞痛發作的治療目的。過量用藥可致耐藥性。本品應舌下含化或頰部給藥，而不應吞服。小劑量的硝酸甘油也可能導致嚴重低血壓（特別是在直立體位時）。血容量不足的患者或不論何種原因已經伴有低血壓的患者應慎用硝酸甘油。伴隨硝酸甘油導致的低血壓，還可能發生反常的心動過緩和心絞痛程度加重。硝酸酯類藥物可加重由肥厚性心肌病引起的心絞痛。當對其他硝酸酯類藥物已發生耐藥性時，雖然舌下含化硝酸甘油仍能改善運動耐量但其作用已減弱。在長時間接觸有機硝酸酯類藥物（具體劑量不詳，估計為大量）的工人中，耐藥性很少發生。但當他

5、們突然不接觸硝酸酯類藥物時，曾有胸痛、急性心肌梗死甚至猝死的發生，也證實了機體依賴性的存在。幾個心絞痛患者使用硝酸甘油貼劑或靜注硝酸甘油的臨床試驗評價了間隔10-12小時的用藥方案。部分試驗顯示，少數患者在給藥間隔期間心絞痛發作頻率增高。在其中的一項試驗中，患者在給藥間隔末期出現運動耐量降低。血液動力學指標的反彈很少見，但另一方面，即使反彈發生，也很少有試驗在設計上能保證發現這種反彈。因舌下含化硝酸甘油而導致耐藥的可能性雖不能除外，但這僅發生于血漿硝酸酯水平持續增高超過10或12小時的患者。只有每日應用大量舌下片才會導致此種情況，而這種用法是不被推薦的。如果患者出現視物模糊或口干，應予停藥。過

6、量硝酸甘油可致嚴重頭痛?；颊唔氈罕酒窞樯嘞缕?，不可以咀嚼、壓碎或吞服。如果可能，患者應于坐位含化本品并且恢復站立體位時應小心，以避免由于頭暈或頭昏而跌倒。一旦有心絞痛急性發作的跡象，應在舌下或在口腔頰粘膜處含化一片本品?？擅?分鐘重復一次直至癥狀緩解。如果15分鐘內給藥3片胸痛仍不緩解，或者如果疼痛較之前加劇，應立即采取其他醫療措施。如果應用本品作為預防性治療，應在進行有可能導致心絞痛發作的活動之前5到10分鐘用藥。在舌下含化本品時，可能有燒灼或刺痛感。但是不能用是否發生燒灼感或麻刺感來判斷藥物作用的強弱。硝酸甘油治療有時會伴有頭痛。對于有頭痛反應的患者，頭痛可能是藥物產生效力的標志。應用硝

7、酸甘油的患者在站立位時可能會出現頭暈，尤其是在剛由坐位或臥位站起來時。飲過酒的患者出現頭暈的頻率更高。硝酸甘油應保存于原包裝瓶中，并且每次用藥后必須蓋緊瓶蓋，以避免藥效損失?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠期：尚未進行過硝酸甘油片的動物生殖毒性和致畸試驗。給大鼠和兔使用硝酸甘油膏，劑量分別為80mg/kg/day和240mg/kg/day，進行致畸試驗。沒有發現對母鼠或胎仔有毒性作用。懷孕婦女應用硝酸甘油的研究尚不充分。懷孕婦女只有在明確需要情況下才能應用硝酸甘油。【兒童用藥】尚無硝酸甘油在兒童中的安全性和有效性方面的研究?！纠夏暧盟帯繉δ挲g65歲老人沒有足夠臨床試驗資料證實老年患者使用本品與年輕

8、患者臨床效果的差異。其他臨床報告也未發現老年患者與年輕患者臨床療效的差異。老年患者的劑量選擇應謹慎，由于老年發生肝、腎、心臟功能減退、并發癥和并用其他藥物治療的頻率更高，通常從低劑量開始用藥。【藥物相互作用】應用硝酸酯類藥物的患者同時服用抗高血壓藥物、受體阻滯劑或酚噻嗪類藥物，應注意觀察可能出現的疊加低血壓反應。已有報道，同時服用鈣通道拮抗劑和有機硝酸酯類藥物出現了明顯的體位性低血壓。同時服用硝酸鹽和飲酒可導致低血壓。阿斯匹林可增強硝酸甘油的血管擴張和血液動力學效應。靜脈給予硝酸甘油可降低阿替普酶(alteplase)的溶解血栓的作用。（通過增加肝臟的血流量而加速血漿中纖溶酶原激活劑的清除）因

9、此使用阿替普酶(alteplase)治療的患者，應慎用硝酸甘油片。靜脈給予硝酸甘油會降低肝素的抗凝血作用，應監控接受肝素和靜脈輸注硝酸甘油患者的活化部分凝血活酶時間（APTT）。單純舌下含化硝酸甘油是否會產生此種效果還不清楚。由于三環抗抑郁藥（阿米替林，地昔帕明，多塞平等）和乙酰膽堿拮抗劑可導致口干及唾液分泌減少，因而使得硝酸甘油片溶解困難。咀嚼口香糖以增加唾液分泌或使用人工唾液制品能有效幫助硝酸甘油片的溶解?？诜跛岣视蜁黠@降低雙氫麥角胺的首過代謝，因此能提高其口服生物利用度。已知麥角胺可誘發心絞痛，舌下含化硝酸甘油的患者應避免使用麥角胺和類似藥物。如不能避免，應注意麥角中毒癥狀。正在服用

10、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑（如枸櫞酸西地那非，他達拉非，鹽酸伐地那非）的患者禁用本品。已證明這些化合物可增強有機硝酸酯類藥物的降壓作用。服用長效硝酸酯類藥物制劑可導致硝酸甘油片的療效降低。藥物/實驗室檢查的相互作用：硝酸酯類藥物可干擾Zlatkis-Zak顯色反應而出現低血清膽固醇的假相?！舅幬镞^量】血液動力學影響：硝酸甘油藥物過量的反應起因于硝酸甘油的血管擴張作用、靜脈擴張、心臟輸出血量降低和低血壓。血液動力學的改變有多種表現，包括顱內壓升高，可伴有持續搏動性頭痛、意識模糊或中度發燒、眩暈；心悸；心動過速；視力障礙；惡心、嘔吐（可有腹部絞痛甚至血性腹瀉）；暈厥（尤其是直立位）；呼吸困

11、難，隨后伴有換氣減弱；出汗、皮膚潮紅或濕冷；心臟傳導阻滯和心動過緩；癱瘓；昏迷；癲癇發作；死亡。目前尚無針對硝酸甘油血管擴張的拮抗藥，也沒有治療硝酸甘油過量的對照研究。由于硝酸甘油過量導致的低血壓是靜脈擴張和動脈低血容量引起，因此治療時應直接采取擴大中心血容量的方法，抬高患者下肢即可能有效，但也可能需靜脈輸注生理鹽水或類似液體。應用腎上腺素或其它動脈血管收縮藥物可能弊大于利。對于伴有腎臟疾病或充血性心力衰竭的患者，擴大中心血容量的方法可能會有危險。此時處理硝酸甘油過量的難度較大，可能需要有創性血液動力學監測。高鐵血紅蛋白血癥：與有機硝酸酯類藥物相關的高鐵血紅蛋白血癥的報道比較罕見。患者在心輸出

12、量和動脈PO2都充足時，出現供氧不足的體征，應考慮診斷高鐵血紅蛋白血癥。通常，高鐵血紅蛋白血癥患者的血液呈巧克力色且暴露于空氣中不變色。如果出現高鐵血紅蛋白血癥，應予1-2mg/kg的亞甲藍靜脈注射治療?！舅幬锒纠怼?硝酸甘油為有機硝酸類藥物，其主要作用是擴張血管。臨床藥理學： 硝酸甘油主要的藥理學作用是松弛血管平滑肌。盡管其對靜脈血管作用占主導地位，硝酸甘油對動脈和靜脈血管床產生劑量依賴性的擴張作用。毛細血管后血管（包括大靜脈）擴張后，外周血容量增加，靜脈回心血量減少，左心室舒張末壓（前負荷）下降。動脈擴張后，外周血管阻力下降，動脈壓力（后負荷）下降。硝酸甘油也可擴張心外膜的大冠狀動脈，但是

13、這一作用機制在硝酸甘油緩解心絞痛的效應中所占的比重尚不明確。治療劑量的硝酸甘油可降低收縮壓、舒張壓和平均動脈壓力。在一般情況下可保證冠狀動脈有效灌注壓力不受影響。但是如果血壓下降過于顯著或增快的心率影響了心室舒張充盈時間，則可能會使冠狀動脈的灌注壓力降低。硝酸甘油還可降低升高的中心靜脈壓和肺毛細血管楔壓，也降低肺血管阻力和全身血管阻力。心率通常會輕度加快，這主要是機體對血壓下降的補償反應。心臟指數可能會增加、下降或不變。心肌耗氧量或需氧量（以血壓-心率乘積、張力-時間指數和心搏-做功指數測算）下降，并達到更為有利的供求平衡。如果患者在左心室充盈壓力較高，全身血管阻力較大，同時伴有心臟指數較低，

14、硝酸甘油可能會使心臟指數有所升高；反之，如果左心室充盈壓力和全身血管阻力正常，給予硝酸甘油可能會使心臟指數輕度下降。作用機制：硝酸甘油產生一氧化氮（NO）自由基，激活鳥苷酸環化酶，增加平滑肌和其他組織中3，5，單磷酸鳥苷（cGMP），使調節平滑肌收縮狀態的肌球蛋白輕鏈去磷酸化，從而導致血管擴張。藥效學：與心絞痛癥狀的緩解一致，數字體積描記法顯示舌下含化硝酸甘油約13分鐘可起舒張血管作用，服藥后5分鐘達最大藥效。藥效可持續至少25分鐘。致癌作用、致突變作用、對生育力的影響：尚未進行動物舌下含化硝酸甘油以評估其致癌性的試驗。大鼠于進食時434mg/kg/day硝酸甘油兩年，肝臟出現與劑量相關的纖維

15、化或腫瘤性改變，包括癌，以及睪丸間質細胞腫瘤。劑量高時，雄性大鼠中肝細胞癌的發生率為48%，雄性為33%，對照組為0%。睪丸腫瘤的發生率為52%，對照組為8%。終生服用1058mg/kg/day硝酸甘油對小鼠無致癌作用。在兩個不同實驗室進行Ames實驗顯示，硝酸甘油有輕度的致突變作用。然而，不論口服劑量高達363mg/kg/day的雄性大鼠的體內實驗，還是大鼠及狗的組織細胞體外細胞遺傳實驗，均沒有本品致突變性的證據。在一項三代大鼠生殖毒性實驗中，F0代大鼠交配前6個月攝食劑量高達434mg/kg/day的硝酸甘油，所產F1代和F2代大鼠同樣給予硝酸甘油。在所有的交配季節雌雄兩性都有進食減少和體

16、重增加。沒有發現F0代的生育能力受到特殊影響。但在后代中發現了不育癥，其原因是雄性大鼠的間質細胞組織增多和精子生成缺乏。該實驗沒有本品致畸性的證據。【藥代動力學】 吸收：舌下含化后硝酸甘油迅速被吸收。平均給藥后6-7分鐘硝酸甘油血漿濃度達峰值（見下表）。Camx及AUC隨藥量由0.3mg至0.6mg成比例增長。本品的絕對生物利用度約為40%，但可隨影響藥物吸收的因素如舌下水化作用和粘膜代謝而變化。 表 硝酸甘油舌下片的藥代動力學參數藥代動力學給藥劑量參數2×0.3mg1×0.6mgCamx（ng/ml）2.3（1.7）2.1（1.5）Tamx（min）6.4（2.5）7.2

17、（3.2）AUC（0-）（min）14.9（8.2）14.9（11.4）T1/2（min）2.8（1.1）2.6（0.6）分布：靜脈給藥硝酸甘油的分布容積為3.3L/kg，血漿濃度為50-500ng/ml時，其血漿蛋白結合率約為60%，而1，2-二硝酸甘油和1，3-二硝酸甘油則分別為60%和30%。代謝：一種肝臟還原酶在硝酸甘油代謝為二硝酸甘油和單硝酸甘油并最終代謝為甘油和有機硝酸鹽的過程中起主要作用。已知的肝外代謝場所包括血紅細胞和血管壁。在血漿中除硝酸甘油外還發現其二個主要活性代謝產物1，2-二硝酸甘油和1，3-二硝酸甘油，平均血漿濃度峰值約出現在用藥后15分鐘，消除半衰期分別為36分鐘和32分鐘。據報道，1，2-二硝酸甘油和1，3-二硝酸甘油分別約占硝酸甘油藥理活性的2%和10%。二硝基代謝產物的較高血漿濃度和近10倍于硝酸甘油的長半衰期對維持藥效時間可能起到重要作用。硝酸甘油的代謝產物單硝酸甘油在心血管作用方面不具有活性。排泄：硝酸甘油的平均半衰期為2-3分鐘，所以其血漿濃度下