1、藥學前沿討論課文獻總結和心得體會 題目：利用合成致死作用研究抗癌藥物 姓名： 范民霞 專業： 中藥學 學號： 201428012250020 單位： 西北高原生物研究所 學院： 生命科學院 一，文獻清單文獻標題：Harnessing synthetic lethal interactions in anticancer drug discovery 利用合成致死作用研究抗癌藥物文獻作者： Denise A. Chan，Amato J. Giaccia期刊名稱： DRUG DISCOVERY 期10 年份：2011頁碼：351-364二文獻摘要 腫瘤可通過靶向治療的特征是當前腫瘤研究的一個關鍵因

2、素，其中合成致死篩選法就是方法之一。這種方法涉及到篩選兩種突變體的遺傳相互作用，這種相互作用是單個突變體存在對細胞活性沒有影響，但是兩種突變體相互作用會導致細胞死亡。癌細胞的遺傳突變涉及基因的失活及表達放大，存在于癌細胞而不存在于正常細胞的的特性可以創造機會通過利用靶向治療模仿第二突變的影響來殺死細胞。文章中，總結了用來識別合成致死作用的策略來發現抗癌藥物，這種相互作用例子的描述是目前在靶向抗癌治療臨床前和臨床研究比較熱門的，并討論了實現這種療法的全部潛力面臨的挑戰。三研究背景癌癥的治療方法有手術、化療、放療、靶向療法、和免疫療法，化療最初被人們所接受是因為它可以殺死快速分裂的細胞，但是由于對

3、正常組織的毒性，它們也有許多常見的副作用，掉發，惡心，免疫抑制。基于識別更有療效和更少副作用的的目的，在過去20年中，腫瘤研究焦點在發現腫瘤特異性的特點，可以用來開發靶向治療。 目前有許多靶向抗癌藥物可以影響細胞信號通路，如受體酪氨酸激酶，這種療法的發展是其中的一個藥物發展最活躍的區域，雖然目前為止只有一些已經證明臨床療效的藥物獲得監管機構驗收。但是由于該方法可以增加患者壽命，任被作為一線療法。這一細胞殺傷的形式取名自酵母這樣的模式有機體的典型基因研究，并且基于兩相互作用基因的貢獻，貢獻往往是非線性的。四研究過程4.1合成致死作用原理a圖中，當細胞中兩個基因A,B，都不發生突變；A發生突變，B

4、不突變；或者B發生突變，A不發生突變，均不會是細胞死亡，但是A，B同時發生突變時，細胞死亡。 b圖中，當藍色部分只有其中A，B，C突變，或者黃色部分中1，2，3突變時不會致死，但是當藍色和黃色交界處，即A，B，C和1，2，3同時發生突變時致死。這一過程被稱作合成致死，因為存在兩個基因突變的細胞致死，所以不能直接分離出來，但是可以使用不同的方法來評估潛在合成致死作用。在最簡單的概念的情況下，兩個平行的通路都有助于基本過程。因此，一個基因中斷一個途徑是非致命的，作為替代途徑能充分保持必要的過程正常進行，而這兩個途徑的破壞是致命的細胞。在DNA損傷修復過程中，這些合成致死是可以預測，不許用大量的篩選

5、。4.2哺乳動物合成致死的篩選 對于這樣一種篩選的可行性驗證，重點是遺傳不穩定作為藥物發現的基礎。因為遺傳不穩定性是許多腫瘤的一種常見特征，基于腫瘤細胞遺傳不穩定性的遺傳變化，尤其是DNA損傷反應和修復途徑中，可以使腫瘤細胞比正常細胞對某些藥物更加敏感。已經證明了癌細胞對順鉑和米托蒽醌有很好的敏感性，順鉑在酵母菌株復制后缺陷修復可以增強其特異性。而可以抑制拓撲異構酶II的米托蒽醌導致酵母菌株在雙鏈缺陷敏感性DNA斷裂修復中增強特異性。現在的努力是在尋找腫瘤驅動通路的過程中不再局限于模式生物，如那些參與基因組不穩定性或DNA損傷修復。相當大的技術進步是哺乳動物中合成致死篩選成為可能篩選合成致死基

6、因可能。合成致死的篩選可以用來識別基因或小分子化合物專門針對特異的腫瘤細胞同時保留正常的組織。第一個基因突變對癌癥的發展是必不可少的（例如，腫瘤抑制基因功能的喪失癌基因突變的增益）。第二基因能夠確定通過RNA干擾（RNAi）庫或通過小分子化合物將直接被抑制。第二個基因通過RNAi或小分子被抑制不會干擾腫瘤的生長，但是它可以對腫瘤細胞選擇性殺傷。只有一個原癌基因不同的等基因細胞被熒光標記后等數混合在一起。這些細胞被添加到96板上用RNA干擾和小分子復合物庫的處理。幾天內熒光可被觀測到。一些化合物不會對任何一種細胞類型的有毒；有些會對正常細胞和腫瘤細胞產生選擇毒性；有的對兩種基因類型都有毒。4.3

7、合成致死案例研究4.3.1DNA修復和合成致死：PARP抑制劑和BRCA1 / 2不足 PARP的抑制劑是其中的一個小分子化合物，PARP已經被證明合成致死方式與DNA修復的基因編碼蛋白突變相互作用，。PARP的功能是作為一個傳感器來識別和招募DNA修復蛋白對單鏈DNA 斷裂。腫瘤抑制蛋白BRCA1和BRCA2基因的雙鏈修復很重要。4.3.2DNA修復和合成致死：MSH和DNA聚合酶二氯乙酸（DCA）在線粒體中抑制丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）的作用，減輕（PDH）。PDH催化丙酮酸轉化為乙酰輔酶A，這是檸檬的重要基酸循環。當PDH活性，檸檬酸循環利用氧，增加氧消費，從而導致缺氧。缺氧的條件下，可

8、以通過合成致死性。五個人看法 屬于綜述性文章，總體難度不大，其中對實驗的涉及太少，缺乏一定的說服力，實驗技術也很少提到，在寫綜述的時候可以尋找一些實驗技術方面的支撐，個人認為，在抗癌理念提出的過程中，從表觀狀態上的治療只是治標不治本，從基因，分子方面的切入才是未來的一個發展方向。六總結 藥學前沿課程的開設讓我有了很大的進步，相信它對我的影響是長遠的，它使我不再懼怕閱讀文獻，英語文獻的閱讀不在那么吃力，通過課上老師對我們訓練。讓我掌握到了看圖，看數據去分析文章的能力。課堂中新的研究方法，新概念，新思路，新技術的提出拓寬了我的視野，由于課程的特殊性，課堂所讀文章都是最新的研究，最新的動態，讓我能較早了解到前沿的東西，在以后的學習中將繼續保持對前沿知識的學習，開闊視野，帶來靈感。在這個課程中學到最多的就分享，和大家分享自己的想法，分享自己的資料，讓我知道了科研不是閉門造車，而是要和大家交流學習。 七參考文獻1 Denise A. Chan，Harnessing synthetic lethal interactions in anticancer drug discovery J.DRUG DISCOVERY 10,2011,351-3642