1、精選課件12藥藥 物物 發發 現現 起始階段，尋找探索起始階段，尋找探索臨床前研究臨床前研究 制劑、藥效、毒理制劑、藥效、毒理 程序化研究程序化研究臨臨 床床 研研 究究 臨床資料臨床資料臨臨 床床 應應 用用 應用資料積累應用資料積累新藥研發技術路線新藥研發技術路線藥物靶點研究藥物靶點研究活活 性性 化化 合合 物物候候 選選 藥藥 物物化學結構優化化學結構優化臨床前研究臨床前研究I 期臨床研究期臨床研究IV臨床臨床 上上 市市新藥發現新藥發現新新 藥藥臨床研究臨床研究新藥上市新藥上市中藥成分配伍研究中藥成分配伍研究天然產物研究天然產物研究篩選模型研究篩選模型研究藥物活性篩選藥物活性篩選新藥

2、設計新藥設計藥物制劑研究藥物制劑研究藥物代謝研究藥物代謝研究藥物療效研究藥物療效研究藥物制備研究藥物制備研究質量標準研究質量標準研究藥物安全評價藥物安全評價II 期臨床研究期臨床研究III期臨床研究期臨床研究中藥新藥研究中藥新藥研究 具有具有優勢的領域；優勢的領域； 與國外同步發展的領域與國外同步發展的領域4方式方式途徑途徑舉例舉例偶然發現偶然發現 生產、生活生產、生活奎寧、強心甙、奎寧、強心甙、醫療實踐醫療實踐丙戊酸鈉、醋氨丙戊酸鈉、醋氨酚、酚、研究過程研究過程青霉素、青霉素、主動尋找主動尋找 （藥物篩選）（藥物篩選）理論指導理論指導扎那米韋、中藥扎那米韋、中藥 定向研究定向研究半合成抗生素

3、半合成抗生素藥物篩選藥物篩選全新藥物全新藥物 5方式方式特點特點優缺點優缺點偶然發現偶然發現 有效有效不可控過程不可控過程直接直接無規律可循無規律可循機遇機遇偶然事件偶然事件主動尋找主動尋找 （藥物篩選）（藥物篩選）發揮人類優勢發揮人類優勢隨機事件，規模效應隨機事件，規模效應借助有利條件借助有利條件過程可控、條件可控過程可控、條件可控選擇特定目標選擇特定目標績效績效/ /工作工作 比低比低6類型 創新特點 發現途徑 創新產品創新產品 新型制劑新型制劑 劑型研究劑型研究復方配伍復方配伍 理論研究理論研究 新適應癥新適應癥 藥物篩選藥物篩選部分部分創新藥物創新藥物 優化結構提高療效優化結構提高療效

4、 定向篩選定向篩選機理相同結構不同機理相同結構不同 定向研究定向研究同樣機制用途不同同樣機制用途不同 藥物篩選藥物篩選創新藥物創新藥物 新靶點，新化合物新靶點，新化合物 新靶點，已知化合物新靶點，已知化合物 隨機篩選隨機篩選已知靶點，新化合物已知靶點，新化合物 78 采用適當的方法，對可能作為藥物使用的采用適當的方法，對可能作為藥物使用的 物質（樣品）進行生物活性、藥理作用及物質（樣品）進行生物活性、藥理作用及 藥用價值的評價過程。藥用價值的評價過程。9神農嘗百草的傳說神農嘗百草的傳說 神農乃教民播種五谷神農乃教民播種五谷嘗嘗百草滋味百草滋味當此之時，一日而當此之時，一日而遇七十毒。遇七十毒。

5、淮南子淮南子 務修訓務修訓 神農氏以赭鞭鞭草木，始嘗神農氏以赭鞭鞭草木，始嘗百草百草始有百藥。始有百藥。史記史記 補三皇本紀補三皇本紀10 大約古人一有病，最初只好這樣大約古人一有病，最初只好這樣嘗一點，那樣嘗一點，吃了有毒的就嘗一點，那樣嘗一點，吃了有毒的就死，吃了不相干的就無效，死，吃了不相干的就無效， 有的竟吃有的竟吃到了對癥的好起來，于是知道這是對到了對癥的好起來，于是知道這是對于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃有草創的記錄，后來漸成龐大的書，有草創的記錄，后來漸成龐大的書，如如本草綱目本草綱目就是。就是。魯迅魯迅南腔北調集南腔北調集經驗經驗 11優勢和局

6、限性優勢和局限性擴大藥物篩選范圍和規模擴大藥物篩選范圍和規模 降低藥物研究的風險降低藥物研究的風險種屬差異和病理變化的特殊性種屬差異和病理變化的特殊性技術要求高，病理模型有限技術要求高，病理模型有限 實驗動物的應用實驗動物的應用正常動物模型正常動物模型病理動物模型病理動物模型 自發性病理動物模型自發性病理動物模型 實驗性病理動物模型實驗性病理動物模型12 組織器官實驗、分子藥理藥理學、細胞生物學組織器官實驗、分子藥理藥理學、細胞生物學機能實驗機能實驗藥物作用機理研究藥物作用機理研究病理機制研究病理機制研究 藥理作用選擇性研究藥理作用選擇性研究優勢和局限性優勢和局限性減少篩選藥物用量提高篩選效率

7、減少篩選藥物用量提高篩選效率 減少動物用量和實驗干擾減少動物用量和實驗干擾種屬差異和病理變化的特殊性種屬差異和病理變化的特殊性觀察指標局限和手工操作過程觀察指標局限和手工操作過程13 基本特點基本特點微量化（反應體系、樣品用量）微量化（反應體系、樣品用量）自動化（自動操作系統）自動化（自動操作系統）大規模（數千大規模（數千數萬數萬/日）日）分子細胞模型（分子靶點）分子細胞模型（分子靶點）計算機管理（生物信息、數據處理）計算機管理（生物信息、數據處理）樣品庫（大量樣品）樣品庫（大量樣品）優勢和局限性優勢和局限性高效、低耗自動化程度高高效、低耗自動化程度高 機理明確、結果誤差小機理明確、結果誤差小

8、信息量大、比較范圍大信息量大、比較范圍大藥理作用不明確藥理作用不明確14 原始方法原始方法現代方法現代方法高通量篩選高通量篩選觀察對象觀察對象人人動物動物細胞、分子細胞、分子篩選規模篩選規模零散零散小規模小規模100/1000/1000/日日篩選方向篩選方向隨機隨機定向定向隨機隨機/ /一藥多篩一藥多篩樣品用量樣品用量不定不定1 15 5克克1 15 5微克微克結果特點結果特點直接直接藥效明確藥效明確機理明確機理明確15 原始方法原始方法現代方法現代方法高通量篩選高通量篩選基本技術基本技術人體反應人體反應動物實驗動物實驗自動化自動化作用類型作用類型藥效學藥效學實驗藥效學實驗藥效學分子靶點分子靶

9、點理論基礎理論基礎臨床醫學臨床醫學藥理學藥理學反向藥理學反向藥理學篩選形式篩選形式不定不定簡單重復簡單重復系統篩選系統篩選結果評價結果評價治療作用治療作用藥理作用藥理作用作用機理作用機理16什么是高通量藥物篩選？什么是高通量藥物篩選？ 高通量藥物篩選就是應用分子細胞水平的藥物活性評高通量藥物篩選就是應用分子細胞水平的藥物活性評價方法（模型），通過自動化手段，對大量樣品進行價方法（模型），通過自動化手段，對大量樣品進行生物活性或藥理作用的檢測，發現新藥的過程。高通生物活性或藥理作用的檢測，發現新藥的過程。高通量藥物篩選的規模至少為每日篩選數千個樣品。量藥物篩選的規模至少為每日篩選數千個樣品。 1

10、7傳統藥理學研究傳統藥理學研究反向藥理學研究反向藥理學研究動物模型動物模型藥物作用分子靶點藥物作用分子靶點藥效學篩選藥效學篩選活性化合物活性化合物活性化合物活性化合物作用機理研究作用機理研究分子細胞水平研究分子細胞水平研究藥效學研究藥效學研究 作用機理研究作用機理研究疾病相關動物模型研究疾病相關動物模型研究藥藥 物物 開開 發發 研研 究究18藥理學與反向藥理學藥理學與反向藥理學l 傳統藥物的傳統理論傳統藥物的傳統理論l現代藥物的藥理學基礎指導新藥發現現代藥物的藥理學基礎指導新藥發現l基于靶點的藥物發現反向藥理學尚未基于靶點的藥物發現反向藥理學尚未成熟成熟由點到面的認識缺乏規律性認識由點到面的

11、認識缺乏規律性認識由靶點到效應的規律認識不足由靶點到效應的規律認識不足19藥物靶點的定義藥物靶點的定義 所謂藥物靶點，簡單的定義就是指那些能夠與特定藥物特所謂藥物靶點，簡單的定義就是指那些能夠與特定藥物特異性結合并產生特定作用（主要是指調節生理功能，改變異性結合并產生特定作用（主要是指調節生理功能，改變病理過程，緩解疾病癥狀，治療疾病等作用）的生物大分病理過程，緩解疾病癥狀，治療疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子結構。子或特定的生物分子結構。 在上述定義中有兩個重要的前提條件，即藥物和藥物作用。在上述定義中有兩個重要的前提條件，即藥物和藥物作用。沒有藥物存在或沒有認識藥物作用之前，利用上

12、述定義判沒有藥物存在或沒有認識藥物作用之前，利用上述定義判斷藥物靶點就不適用了。因此，發現新的藥物靶點需要在斷藥物靶點就不適用了。因此，發現新的藥物靶點需要在理論上和實驗方面給予全面的研究和認識。這也是當前許理論上和實驗方面給予全面的研究和認識。這也是當前許多研究人員面對人類基因組研究的成就盲目樂觀的主要原多研究人員面對人類基因組研究的成就盲目樂觀的主要原因。因。20藥物靶點數據庫： 21Drews J, Ryser S. The role of innovation in drug development. Nat Biotechnol. 1997 Dec;15(13):1318-9. 靶點

13、類型靶點類型 Types of drug targets Types of drug targets NoNoBacterial Infections Bacterial Infections （BACTERIABACTERIA）2424Blood and Bloodforming Organs Blood and Bloodforming Organs 2424Fungal Infection Fungal Infection （FUNGALFUNGAL）5 5Gastrointestinal Function Gastrointestinal Function 1414Hormones a

14、nd Hormone Antagonists Hormones and Hormone Antagonists 4646Immunomodulation Immunomodulation 1616Inflammation Inflammation 3636Neoplastic diseases Neoplastic diseases 3838Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) Parasitic Infections (malaria / protozoal/ helminthiasis) （PARASITICSP

15、ARASITICS）1919Renal and Cardiovascular Functions Renal and Cardiovascular Functions 3939Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System Synaptic and Neuroeffector Junctional Site and Contract Nervous System 4141The Vitamins The Vitamins 1010Uterine Motility Uterine Motility 8

16、8Viral Infections Viral Infections （VIRUSVIRUS）1010Total Total （microbe targets: 58 17.6%; human: 82.4% microbe targets: 58 17.6%; human: 82.4% ）33022lFigure 3. Molecular targets of drug therapy. Classification according to biochemical criteria. Based on a modern standard work of pharmacology, the m

17、olecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and effective have been collected and listed according to their biochemical nature (62). lJrgen Drews. Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 2000; 287 (5640): 1960-1964 23關于藥物靶點關于藥物靶點l概念錯誤概念錯誤 導致藥物研究投入增大。成功率降低導致藥物研究

18、投入增大。成功率降低 藥物靶點；候選靶點；潛在靶點；藥物靶點；候選靶點；潛在靶點； 功能蛋白功能蛋白l藥物靶點藥物靶點特異性靶點，主導靶點，優勢靶點，特異性靶點，主導靶點，優勢靶點，非特異靶點非特異靶點24藥物靶點藥物靶點根據目前已經認識的約根據目前已經認識的約500500種藥物靶點進行分析，藥物種藥物靶點進行分析，藥物靶點必須具備的生物學特征主要表現在以下方面：靶點必須具備的生物學特征主要表現在以下方面：a a、屬于生物學大分子（通常為蛋白質），可以單獨存、屬于生物學大分子（通常為蛋白質），可以單獨存在或形成聚合體存在；在或形成聚合體存在；b b、具有可以與其他物質（主要是外源性或內源性小分

19、、具有可以與其他物質（主要是外源性或內源性小分子物質）相結合的部位或位點；子物質）相結合的部位或位點；c c、該物質的結構可以發生變化，而且是在與小分子結、該物質的結構可以發生變化，而且是在與小分子結合后發生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的；合后發生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的；25藥物靶點藥物靶點d d、該大分子可以通過結構的變化，在生理條件下發揮、該大分子可以通過結構的變化，在生理條件下發揮生理調節功能，引起機體某些功能或表現的變化；生理調節功能，引起機體某些功能或表現的變化；e e、該物質結構狀態變化產生的生理效應在復雜調節過、該物質結構狀態變化產生的生理效應在復雜調節過

20、程或作用通路中具有主導作用；程或作用通路中具有主導作用； f f、病理條件下該物質的表達、活性、結構或特性可以、病理條件下該物質的表達、活性、結構或特性可以發生變化，這種變化可以是原發性，也可以是繼發性發生變化，這種變化可以是原發性，也可以是繼發性的。的。g g、在體內可能存在內源性與之結合的小分子（內源性、在體內可能存在內源性與之結合的小分子（內源性配基）或外源性配基，其配基的作用已經被認識。配基）或外源性配基，其配基的作用已經被認識。26藥物靶點的分類藥物靶點的分類藥物靶點：能夠與特定藥物特異性結合并產生治療疾藥物靶點：能夠與特定藥物特異性結合并產生治療疾病作用或調節生理功能作用的生物大分

21、子或生物分病作用或調節生理功能作用的生物大分子或生物分子結構。子結構。候選藥物靶點：符合藥物靶點的基本特點，但還沒有候選藥物靶點：符合藥物靶點的基本特點，但還沒有發現特異的藥物的生物大分子或生物分子結構。發現特異的藥物的生物大分子或生物分子結構。 潛在藥物靶點：部分符合候選靶點的條件。潛在藥物靶點：部分符合候選靶點的條件。27以上條件基本上擺脫藥物和作用的限制，可以通過對生理以上條件基本上擺脫藥物和作用的限制，可以通過對生理條件下的物質信息進行分析，然后判斷是否可以確定為條件下的物質信息進行分析，然后判斷是否可以確定為藥物靶點。但是仍然不能保證符合條件的位點就一定是藥物靶點。但是仍然不能保證符

22、合條件的位點就一定是藥物靶點，仍然需要對其進行多方面的研究。對于全部藥物靶點，仍然需要對其進行多方面的研究。對于全部或部分滿足以上要求的蛋白質或其他生物大分子，可以或部分滿足以上要求的蛋白質或其他生物大分子，可以作為候選藥物靶點進行研究，特別是需要進行生物學的作為候選藥物靶點進行研究，特別是需要進行生物學的實驗研究。實驗研究。以上藥物靶點的基本條件實際上并不能反映藥物靶點的生以上藥物靶點的基本條件實際上并不能反映藥物靶點的生物學特征，通過生物信息學技術和方法，對已知靶點的物學特征，通過生物信息學技術和方法，對已知靶點的規律性分析，發現更多新的靶點生物學特征，如結構特規律性分析，發現更多新的靶點

23、生物學特征，如結構特征，氨基酸序列特征等，將會有利于促進藥物靶點的發征，氨基酸序列特征等，將會有利于促進藥物靶點的發現?，F。28SupplierUnit醫科院藥物所Supplier徐世平SerialNumber6300AddressTutorPhoneNum.DeliverDateStructureONNNNSSONNOOOSourceSample_No.Beijing_No.XSP3-5AmountSolventStereoInformationStabilityRecrystalSolventFurtherSupplyC1 6H2 0N6O5S2SampleIndicatorAppeara

24、ncePuritySampleNum.Mp化化 合合 物物 數數 據據 庫庫中中國國醫醫學學科科學學院院 藥藥物物研研究究所所 國國家家藥藥物物篩篩選選中中心心440.5030Activity_IndicatorObjectMolName2996 孔微板384孔微板1536孔板3096384864 1536310 020204040606080801001001201201 15 510102020505010010020020050050010001000Volume (uL)Volume (uL)實驗成本實驗成本32模型優化模型優化Assay Optimization建立模型建立模型Ass

25、ay Development活性篩選活性篩選Screening分析技術分析技術Assay Technologies分析方法微量化分析方法微量化Assay Miniaturization篩選結果篩選結果Profiling活性化合物活性化合物Quality Leads樣品準備樣品準備Compound Archive33343536l篩選模型的基本要求：篩選模型的基本要求：與人類疾病相同和相近的病因、癥狀；與人類疾病相同和相近的病因、癥狀；有明確的觀察指標有明確的觀察指標良好的可操作性良好的可操作性l篩選模型的局限性篩選模型的局限性，種屬差異，病因差異，環境差異，癥狀差異，藥物反應差異種屬差異，病因

26、差異，環境差異，癥狀差異，藥物反應差異l篩選模型的研究方向篩選模型的研究方向反映人類疾病病因、癥狀的動物模型反映人類疾病病因、癥狀的動物模型反映藥物作用的動物模型反映藥物作用的動物模型非動物模型非動物模型37l以化合物為中心的藥物設計以化合物為中心的藥物設計（compound-centered drug design） l一個化合物通過多種方法中的一種進行鑒別，一個化合物通過多種方法中的一種進行鑒別，并探討其生物學特征，如果該化合物表現出理想并探討其生物學特征，如果該化合物表現出理想的藥物活性，即可進入進一步的開發。的藥物活性，即可進入進一步的開發。 38l以化合物為中心的藥物設計以化合物為中心的藥物設計l天然及合成的化合物天然及合成的化合物l天然配體的類似物天然配體的類似物39l以靶點為中心的藥物設計以靶點為中心的藥物設計（target-centered drug design）l是目前應用更為普遍的模式，其第一步是確定是目前應用更為普遍的模式，其第一步是確定假定的藥物靶點。潛在的靶點可能是一個參與病