1、多發性硬化診療指南【概述】多發性硬化(multiple sclerosis , MS)是一種最常見的中樞神經系統脫髓鞘性疾病，主要臨床特征為反復緩解發作的 腦、脊髓和(或)視神經受損。常于青壯年發病。西北歐、北 美洲發病率高達 50/10萬100/10萬，亞洲屬低發區。MS的病因不清。自身免疫為本病的重要發病機制，病毒或不明原因的感染可能為誘發因素。【臨床表現】起病急驟或隱襲。發病年齡以2045歲多見，偶可見于兒童和中年后期。女性略多于男性。(一)病程的臨床類型MS的病程變異很大，但按臨床發展過程，MS可分為4種臨床類型(表5 1),這種分類對指導治療和臨床試驗是很重要 的，如所有改善疾病的藥

2、物 (disease modifying drugs) 只 對復發一緩解型 MS有效，而對原發性進行性 MS無效。表51多發性硬化的I臨床分類疾病分類定義復發一緩解型(RRMS)發作性急性惡化但 JI荻復，和復發問隔期呈穩定病程繼發性進行性(SFMS)先前有RRV患者，出現逐漸進展性神經系統癥狀惡化，伴有或不伴有附加的急性復發原發性進行性(PFMS)從發病始病程即呈逐漸不斷白勺神經系統癥狀惡化進行性復發性(PFMS)從發病病程呈逐漸進展性神經系統癥狀惡化，但其后有附加復發發作1. 復發一緩解型 MS(relapsing-remitting MS , RRMS) RRMS是 MS最常見的類型，約

3、占 85%的患者。以自限性神經系 統功能障礙發作為特征，發作為急性或亞急性發病，急性進 展，病情進展持續幾天到幾周，于其后幾周到幾個月癥狀或 完全或部分恢復。其后，以不規律的間隔出現多次復發發作。 發作間隔期神經系統癥狀和體征穩定。假如從復發中恢復不 完全，患者的神經缺損和殘廢可積累。高達42%的患者在多次復發后殘留的神經系統缺損和殘廢逐漸增加，說明復發對 神經功能缺損的影響。RRMS勺發病年齡為2030歲，女性多見，男：女一1: 2,典型患者癥狀和體征在幾天內發展完全，隨后在幾周內病情 經歷穩定和其后改善的過程，改善可以是自發性的或經皮質 類固醇治療后。皮質類固醇促進復發病程恢復的效果隨時間

4、 的推移而減小。2. 繼發性進行性 MS(secondary progressive MS , SPMS)發病和RRMSi同，但在病程的某一階段發作頻率降低，神經功能障礙呈穩定性惡化，與急性發作無關。RRMS&者隨著時間的發展，可轉化為逐漸進展的形式，不可逆的神經功能缺損和殘廢積累增加。隨訪的時間越長，患者發展成為進行性疾病的比例也越高。加拿大的研究表明，在MS發病后610年，41 %的RRMS患者發展為繼發性進展相， 發病后1115年問約58%的患者發展咸為 SPMSSPMS患者 仍可有復發發作添加于進行性病程中。3. 原發性進行性 MS(primary progressive MS

5、 , PPMS)特征是從發病后即呈進行性惡化病程，無復發和緩解出現，神 經功能缺損或殘廢隨病程積累增加。 PPMS占 MS患者的10%15%，發病年齡約為 40歲，較RR MS發病晚，男女 陛發病率相等。發病年齡和進展速度與SPMSS展相相似。4. 進行性復發性：MS(progressive-relapsing MS PRMS)PRMS 定義為自發病時病程呈進行性，在進展病程中偶可添加急性復發發作，但疾病主要和突出的特點是進展性惡化，PRMS被認為和PPMS極為相似。約10%15%的P: PMS患者有累加 的復發。5. 其他分類和命名 良性 MS(benign multiple scleros

6、is) : 15%的 RRMS&者發病后15年具有緩和的病程和很少的殘廢，稱為良性多 發性硬化。(2) 臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome):是相對于臨床確診 MS(clinically definite multiplesclerosis ，CI)MS)而言，是指在單次發作后經改善疾病的 藥物治療后，第一個脫髓鞘事件轉化為CDMS勺情況，這名詞見于臨床試驗和治療討論時。有臨床試驗發現當接受某藥 物治療后，很少患者發生第2次發作，但還不能肯定長期效果，即H多少患者在更長時期后轉化為有第2次發作CDMS現有結果證實多數患者在首次發作后，轉化為 CI)

7、MS在頭5 年，特別是頭2年。(二)常見癥狀和體征臨床表現以硬化斑累及的解剖部位不同而異(表5 2)。表5-2 MS常見的癥狀和體征癥狀抑郁頭暈或眩暈疲乏對熱敏感征體 征動作性震顫疼痛，震顫或位置覺減退肌力減退反射亢進，痙攣狀態，Baoinski共濟失調和平衡障礙視力喪失或紅色感知障礙，伴Lhemitte 征麻木，麻剌感 有視盤蒼白和瞳孔反排尿和膀胱功能障礙射缺陷視覺損傷（單眼或復視） 眼球共軛運動障礙 無力典型RRMS勺首發癥狀為感覺紊亂，單側視神經炎，復視（核間性眼肌麻痹）,Lhermitte 征，肢體無力，笨拙，步態共濟 失調和神經源性膀胱和腸道癥狀。多數患眷主訴有疲勞，疲 勞特征是午后

8、惡化，且伴有體溫的生理性增高。產后出現癥 狀，癥狀惡化并伴有體溫增高 （Uhthoff癥狀）以及因發燒出 現的假惡化提示MS的診斷。一些患者有復發性和短暫性刻 板性現象（陣發陛疼痛或感覺異常，三又神經痛，發作性笨拙或構音障礙和強直肢體姿態一toniclimb posturing）或精神異常等也高度提示 MS的診斷。突出的皮質癥狀和體征（失語，失用，復發發作癲癇發作，視野喪失和早發性癡呆），錐體外系癥狀（舞蹈癥和僵直）罕 有成為突出的臨床表現。最終患者會出現認知功能障礙，抑 郁，情感不穩，吞咽困難，眩暈，進行性四肢輕癱，感覺喪失，共濟失調和震顫，疼痛，性功能障礙，痙攣狀態和其他CNS功能障礙的表

9、現。原發性進行性MS患者，常表現為雙下肢進行性上運動神經 元綜合征（慢性進行性脊髓病），但這型變異會逐漸惡化和發 展為四肢輕癱，認知功能障礙，視覺喪失，腦干綜合征，小 腦、大小便和性功能障礙。【診斷要點】（一）診斷原則I . MRI的診斷應結合臨床和其他輔助診斷手段，放射學和化驗室檢查包括MRI、CSF分析和VEP有輔助診斷價值；特別 是MRI的輔助診斷價值，當臨床表現單獨不能診斷時，這些 檢查對診斷至關重要。這些檢查可提供不同類型的信息，其 價值按所作的診斷情況而定。每項檢查都有各自的敏感性和 特殊性。2. 應強調客觀的證實病變在時間和空間的散播性（多發性）（dissernina tion

10、of lesions in both tillle andspace），是診斷典型 MS的根本。以及排除其他臨床表現相 似的疾病，3. 臨床證據主要依賴客觀確定的臨床體征。但其本身不足以診斷MS靠純臨床證據診斷的 MS若病變在時間和空間（病 變部位）上是分離的，仍屬“可能MS。4. 更新或明確相關名詞的定義發作（attack）:發作（惡化，復發）是指臨床病理確定的 炎性和脫髓鞘性質的 MS病變的神經紊亂發作。為一般臨床 診斷目的，發作定義為主觀報告或客觀發現的神經功能紊 亂，持續時間不能少于 24小時。但應排除“假發 作”（pseudoattack），如因發熱或感染所造成的癥狀惡化。 主觀病史

11、提供懷疑MS的線索，發現客觀的病變方可診斷MS單次陣發性發作（如緊張性肌痙攣）不構成復發，但不少于24 小時的多7欠發作則可診斷復發。（2）發作間隔時間：在時間上，分隔兩次發作應從第1次發作開始時間到第2次發作開始的間隔時間至少為 30天。用 以替代原Poser的不明確定義（從恢復開始的時間到第 2次 發作開始的時間）。（二）輔助檢查1. MRI對診斷MS最具有高度敏感性和特殊性。（1）MRI :MRI為診斷MS可提供多發性部位和時問不同的病變， 為此目的至少需符合下列標準，見表53、4、5、6。表5 3 MS病變的MRI診斷標準（采用Barkhof和,rintore）1. 1個釓增強，或9個

12、不增強的T2wl高信號病灶2. 至少1個幕下病灶3. 至少1個白質接合部的病灶（累及皮質下U纖維）4. 至少3個腦室旁病灶 注：MRI的病灶應大于3mm1 個脊髓病變可替代1個腦病變表5 4 Ms脊髓病變的 MRI診斷標準1. 無脊髓腫脹或很輕2. T2w】呈高信號，其長度少于 3mm不超過3個椎體。在 橫斷面病變僅占部分脊髓3. 在某些情況下（如臨床孤立綜合征，或疾病從發病就呈進 行性病程）,MRl發現的脊髓病變能從腦 MRI補充不完全的信 息4 .在缺少腦病變時，在時間和 （或）空間上能確切分清的2 個或更多脊髓病變與滿足診斷標準，但有待前瞻性研究最終 確定脊髓影像學診斷 MS的敏感性和特

13、異性表5-5 MS病變在時間分布的不同（時間的散布）MRI診斷標準1. 假如在臨床發病后3個月作的MRI檢查，發現1個釓增 強病變貝U足以證實時間的散布（d' lasernl -nation in time），但增強病變不應位于原始臨床癥狀或體征的責任部 位。若此時無增強發現，應隨訪復查增強MRI，隨訪時間無嚴格規定，但推薦3個月。此時若能發現1個新T2wI病變 或是1個釓增強病變，就符合時間散布的診斷標準2 .假如在ll缶床發病后3個月作的MR檢查，應于臨床 發病后3個月再作MRI檢查，若發現1個新 的釓增強病變，則為時間散布提供充足證據。然而，若第2次MR J未能發現增強病變，則應

14、于第 1次MRI檢查后3個月再次MRI檢 查（第3次），若此時能發現1個新的T2wl病變或增強病變， 則符合時間散布的診斷標準表5 6 MS病變的MRI特征表現1 .腦病變T2加權和FLAIR序列的高信號（多于10個）當病變呈活性炎性時，常被釓造影劑所增強緊鄰腦室的位置（常和腦室垂直）皮質并列位置（灰一白結合部）（juxtacotical position）累及腦干、小腦和胼胝體2. 脊髓病變長度為12個錐體節段橫斷面呈不完全累及（常為背外側）少為釓造影劑所增強無脊髓水腫以 STIR 序列看得清楚（STIR=short tau inversionrecovery）（2）CSF :可提供有關炎癥

15、和免疫紊亂的信息，故其臨床表現 不典型或影像學表現不符合診斷標準時有助于診斷。(3) VEP :可提供附加支持信息，特別在 MRI的異常很少(如 進行性脊髓病)，或當MRI異常的特異性較小時(如老年人有 血管性危險因素，或異常的 MRI發現不符合 MS的MRI特殊 性診斷標準)。2. 腦脊液分析(1) 腦脊液(CSF)異常能為臨床提供支持病變是免疫和炎癥 性質的證據，特別是在影像學診斷標準不達標或臨床表現不 典型時更適用。(2) CSF分析不能為病變的時間或空間散播性提供任何信息。 為診斷MS CSF異常的定義(等電聚焦電泳最佳)為：1) 存在寡克隆IgG帶，與血清中存在的寡克隆IgG帶的差數

16、。2) 和(或)IgG指數增高：其計算方法為：CSF IgG/血清 Igg腦脊液(csF) IgG 指數=CSF白蛋白/血清白蛋白其正常值小于0. 7。3) 淋巴細胞增高必須50/mm 。 不同實驗室的CSF分析的質量不盡相同，不可靠的測定可導致不正確的診斷。3. VEP(1) 典型的MS異常VEP表現為P100伏期延長，但波形保持 完好。（2）異常VEP能為臨床提供第2病變的客觀證據，但只適用于臨床上無視覺通路受累的情況。 與MRI和CSF樣，VEP的檢查質量和結果正確，以及專業化的解釋至關重要。 其他類型的誘發電位（BAEP和體感誘發電位），對診斷MS 無任何幫助。（三）診斷標準在排除診斷

17、的基礎上按診斷標準進行診斷。2001年國際MS診斷組制訂的 McDonald診斷標準（方案）（表5 7）。表 5-7 McDonRId 的 Ms診斷標準（2001）臨床表現診斷MS尚需附加的資料2次或更多次發作無須；臨床證據足夠2個或更多個客觀的臨床病變(最好有符合MS的輔助資料）2次或更多次發作多部位的播散性病變，由下列之一證實：1個客觀的臨床病變(1)MRl標準所見(2)MlRI有2個或更多個符合MS的病變附加陽性腦脊液（3）等待不同部位再出現臨床發作變，由下列之一證實2個或更多個客觀的臨床病變(2)21次發作1變，由下列之一證實MRI次臨床發作.多部位的播散性病1次發作不同時間的播散性病

18、1個客觀臨床病變(1)MRI(單癥狀臨床表現；臨床孤立綜合征)(2)MRI有2個或更多個符合MS的病變，附加陽性腦脊液2 .不同時間的播散性病變，由下列之一證實:(1) MRI(2) 2次臨床發作1 .陽性腦脊液發現.多部位的播散性病腦MRI的T2WI發現9隱襲起病緩慢進展的神經系統癥狀 和體征，懷疑為MS2變，由下列之一證實：(1)個或更多的MS病變(2)2個或更多個脊髓病變(3) 48個腦和1個脊髓的MS病變(4) VEP異常和48個MRf的MS病變(5) VEP異常和4個腦病變加1個脊髓的MRI顯示MS病變3. 不同時間的播散性病變，由下列之一證實：MRI(2)持續性進展超過1年注：(1

19、)能滿足診斷標準者，可診斷 MS若診斷標準不能完 全滿足，則診斷為“可能 MS" (possible MS);若診斷標準 完全不能滿足，則診斷為“非 MS'' (not MS);(2) 若MRI和腦脊液檢查結果皆陰性，則無須其他輔助檢查，這種情況下診斷MS需特別小心，應考慮和排除其他疾病和鑒別診斷；(3) MRI表明的空間散播必須滿足上述Barkhof和Tintore 的MS病變的MRI診斷標準(表5 4)；(4) CSF陽性是指上述等電聚焦電泳發現的寡克隆帶和增高的IgG指數；(5) MRI表明的時間散播需滿足上述MS病變在時間分布的不同(時間的散布)MRI診斷標準

20、(表56)；(6) 異常VEF指P100的潛伏期延長，波形保持完好；(7) 該標準主要適用于1059歲的患者(四) 鑒別診斷多發性硬化的診斷應與急性播散性腦脊髓炎、血管性腦白質 疏松癥、單純皰疹病毒腦炎、腦寄生蟲病、腦血管炎以及原 發性中樞神經淋巴瘤、肺癌轉移等相鑒別。【治療方案及原則】(一) 治療目的1. 預防由于疾病進展造成的殘廢。2. 降低復發的頻率、嚴重性和間隔時間。3. 緩解癥狀。4. 促進修復過程和恢復功能。(二) 治療策略1. 急性復發高劑量的糖皮質激。2. 臨床孤立綜合征，有發展為臨床確定MS的危險3. 復發一緩解型MS(1) 一線藥物： B -干擾素，glatiramer a

21、cetate 。(2) 二線藥物：靜脈注射免疫球蛋白，咪唑硫嘌呤(azathiopi 。 ine)，米托蒽醌(mitoxant : rone)。(3) 嚴重復發和進展：米托蒽醌。4. 繼發性進行性 MS(1) 進展：B干擾素，米托蒽醌。(2) 二線藥物：環磷酰胺(cyclophosphamide)。5. 原發性進行性MS未確定。藥物的6. 進行性復發性MS米托蒽醌。(三) 調整疾病治療 (disease modilying therapies)評價1 .糖皮質激素(glucocorticoids)(1) 糖皮質激素對多發性硬化急性發作期有加速功能恢復的短期效果，故對所有 MS急性發作的患者，應

22、用糖皮質激素 是適當的。(2) 短期應用糖皮質激素對長期的功能障礙無任何效益。(3) 目前，沒有肯定的證據表明糖皮質激素的給藥途徑和劑量(至少目前曾使用的劑量)。(4) 對復發一緩解型 MS長期規律脈沖樣間斷(定期)給予糖 皮質激素可能有益(甲基潑尼松龍常用劑量為，靜脈滴注， 500mg/d，共5天。或每日1g，共3天。在靜脈治療結束后， 可服用小劑量片劑 23周。口服大劑量甲基潑尼松龍片劑 治療也有效)。2. B 干擾素(interferon beta, IFN B )(1)對MS患者或臨床孤立綜合征但有發展為 MS的高危患者， 使用IFN B被證實能減低發作的頻率(無論從臨床或從 MRI

23、評定)。IFN B治療產生的療效表現在 MRI T2WI病變測定的 疾病嚴重性，可能也減慢持續進展的功能殘廢。 在任何有發展成為臨床確定MS(clinical definite MS ,CDMS的高危患者，或已經是 RRMS或 SPMS和仍然處于復發 的患者給予IFN B都是恰當的。IFN B對沒有復發的SPMS患 者的效應尚未肯定。(3) MS的某些患者(如多次發作或疾病的早期階段)可能比其 他患者更適合治療，但證據不足。(4) 應用IFN B治療MS可能存在劑量一反應曲線，然而，部 分表面的劑量一效果是由于應用IFN B的頻率，而不是由于劑量。IFN B的給藥途徑可能無臨床的重要性，至少和

24、療效無關。但副作用與用藥途徑有關。不同類型的IFN B無臨床差別，但有待進一步研究。(6) IFN B用于治療MS患者會產生中和抗體(nel-ltralizing antibody, NAb), IFN B -1a 的：Nab產生率要比IFN B 1b少。Nab的生物效應尚無定論，可能會減 低IFN B的療效。皮下和肌內注射給藥是否有區別尚不清楚。應用IFN B的MS患者測定Nab的臨床價值不肯定。3. Glatiramel acetate(1)glatiramer 用于RRMS患者被證實可減少發作率 (臨床和 MRI評定)，如MRI rr2wI測定的疾病嚴重性，以及減慢持續 殘廢的進展。 任

25、何RRMS&者應用glatiramer 。治療是適當的。對進行 性MS使用glatiramer 可能有幫助，但證據不足。4. 環磷酰胺(cyclophosphamide)(1) 脈沖(pulse)環磷酰胺治療似不能改變進行性MS的病程。(2) 年輕進行性MS患者應用脈沖加環磷酰胺作增強治療，可 能有些許效果。5. 甲氨蝶呤(methotrexate) 甲氨蝶呤治療 MS的臨床證據有限，有一臨床試驗考慮甲氨蝶呤對進行性MS的病程有改善效應。6. 硫唑嘌呤(azathioprine)(1) 有限的幾個臨床研究資料結果不一致，硫唑嘌呤有可能 減低.MS患者的復發率。(2) 硫唑嘌呤對殘廢進展

26、的效應還未被證實。7. cladribinecladribine可減低復發性進行性MS患者的MRt增強病灶。cladribine處理不能改變疾病的預后，既不能改變發作的頻率也不能延緩疾病的進展。8 .環孢素(cyclosporine)(1) 環孢素可能對進行性 MS提供一些治療效應。(2) 然而環孢素治療經常出現不良反應，特別是腎毒性，與有限的療效相比，危險/效益比值(risk / benefit ratio)超過可接受作為治療手段的范圍。9.米托蒽醌(mitoxantrone , novantrone)(1) 米托葸醌可能減低復發性MS患者的發作頻率。在疾病早期米托蒽醌的潛在毒性可能超過其臨

27、床效益。(2) 米托蒽醌可能對控制疾病的進展有益，但其臨床效益尚 未確定。米托蒽醌的不良反應和注意事項:1) 米托蒽醌常見的和容易處理的不良反應包括暫時性白細胞減少和肝酶增高，惡心、脫發、尿藍染和尿路感染；更嚴 重的不良反應包括閉經、嚴重感染、心臟毒性和毒性白血病，發病率雖低，但危及生命。2) 目前，美國 FDA和生產廠家(Serono , Inc .for novantrone) 已更新該藥的說明書，強調使用該藥時必須進行心臟監護。3) 心臟監護應使用超聲心動圖(echocardiogram)或多通路放射性核素血管造影 (multiple gated radionuclide angiography , MUGA)特別應監測左心室射血系數(1eftventricular ejection fraction, LVEF)。4) 見于以上情況，從危險/效益比 (risk /benefit ratio)和效益/費用比 (cost-effectiveness benefit/ costratio)以及需心臟科協助處理增加工作難度，所以該藥不適 合國情，不宜試