1、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族FATPsFATPs1I HAVE A QUESTION 脂質(zhì)的消化吸收與利用食物中的脂質(zhì)小腸腔長(zhǎng)鏈（1226C）脂肪酸、2-甘油一酯、膽固醇、溶血磷脂重新合成甘油三酯組裝成乳糜微粒肝、脂肪組織、心臟、骨骼肌小腸粘膜上皮細(xì)胞脂肪酸、甘油、溶血磷脂LPL脂酰CoA？長(zhǎng)鏈脂肪酸如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？長(zhǎng)鏈脂肪酸如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？自由擴(kuò)散 相似相溶 擴(kuò)散小腸對(duì)脂質(zhì)的消化吸收能力有很大的可塑性大多數(shù)組織均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最強(qiáng)脂肪酸分子是親脂性的,直接穿過磷脂雙分子層，不需要膜蛋白協(xié)助依靠分子運(yùn)動(dòng)從濃度高的一側(cè)通過細(xì)胞膜向濃度低 的一側(cè)擴(kuò)散？葡萄糖在小腸上皮

2、的轉(zhuǎn)運(yùn)方式：主動(dòng)運(yùn)輸長(zhǎng)鏈脂肪酸如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？目前已發(fā)現(xiàn)幾種協(xié)助長(zhǎng)鏈脂肪酸吸收的蛋白，包括脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族(fatty acid transport proteins，F(xiàn)ATPs) 、脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(fatty acid translocase，F(xiàn)ATcD36)膜脂肪酸結(jié)合蛋白(plasma membrane fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP pm)現(xiàn)在關(guān)于長(zhǎng)鏈脂肪酸吸收過程中同時(shí)存在簡(jiǎn)單擴(kuò)散和蛋白介導(dǎo)兩種機(jī)制的觀點(diǎn)已被廣泛接受, 但是也有研究者認(rèn)為蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式在長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝活躍的組織中占主要地位目前研究普遍認(rèn)為蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主要在底物濃度較低時(shí)以及長(zhǎng)

3、鏈和超長(zhǎng)鏈脂肪酸( 18 碳以上) 的跨膜運(yùn)輸中發(fā)揮主要作用2FATPs的研究進(jìn)展FATPs的研究進(jìn)展2最近 10多年來, 對(duì) FATPs 的結(jié)構(gòu)特性、轉(zhuǎn)運(yùn)功能及與疾病的相關(guān)性等方面進(jìn)行了研究, 結(jié)果表明 FATPs參與細(xì)胞的脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)代謝脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族(fatty acid transport proteins, FATPs), 又稱溶質(zhì)運(yùn)載蛋白家族 27 (solute carrier family 27, Slc27)最初由 Schaffer 等通過克隆表達(dá)技術(shù)在小鼠的 3T3-L1 脂肪細(xì)胞 cDNA文庫(kù)中發(fā)現(xiàn). 迄今為止, 已在人和鼠等物種中確定了該蛋白家族的 6 個(gè)成

4、員 (FATP16). FATPs的組織分布1FATPs 在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的表達(dá)具有組織特異性 FATPS表達(dá)組織表達(dá)組織FATP1主要在脂肪組織和肌肉組織中表達(dá), 在心臟、腦和腎臟等組織器官中也有發(fā)現(xiàn);FATP2主要在肝臟腎臟中表達(dá)FATP3在肺和肝臟中的表達(dá)量較高, 在胰腺中也有表達(dá)FATP4組織表達(dá)也很廣,在小腸、腦、腎臟、肝臟、皮膚、肺、心臟、肌肉組織中均有表達(dá)FATP5只在肝臟中表達(dá)FATP6在心臟中特定表達(dá)FATPs的結(jié)構(gòu)2FATPs是一類結(jié)構(gòu)完整的跨膜蛋白 FATP1是 FATP 家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究較多的一個(gè)蛋白人的FATP1(NC 000019.9)定位于19號(hào)染色體,全長(zhǎng)35

5、 678 bp,含12個(gè)外顯子,編碼646個(gè)氨基酸;相對(duì)分子質(zhì)量為 63 kDLewis 等提出 FATP1 至少有一個(gè)跨膜區(qū)和多個(gè)膜相關(guān)結(jié)構(gòu)域 其中包含一個(gè) AMP 結(jié)合基序 (陰影矩形)對(duì) FATP 介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)是十分重要的，：因?yàn)樾∈?FATP1 的 AMP 結(jié)合區(qū)域的 Ser250 和 Thr252 位點(diǎn)突變會(huì)使該蛋白不能與 ATP 結(jié)合，從而失去脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的活性模型一FATPs 可能與其他蛋白如長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A 合成酶(long-chain acyl-CoA synthetases,ACSL) 有密切聯(lián)系, 從而兩者相互作用促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)FATPs的作用機(jī)制相關(guān)證據(jù)FATP1

6、 在脂肪細(xì)胞中與 ACSL1 形成異源二聚體這種模式與經(jīng)過廣泛研究的大腸桿菌的脂肪酸吸收系統(tǒng)是類似的模型二FATPs 本身就是與膜結(jié)合的極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A合成酶，誘導(dǎo)脂肪酸通過擴(kuò)散跨膜進(jìn)入細(xì)胞FATPs的作用機(jī)制相關(guān)證據(jù)純化的 FATPs 本身具有極長(zhǎng)鏈酰基輔酶 A 合成酶的活性FATPACSVL motif模型三FATPs 既能轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸又具有酰基輔酶 A合成酶的活性, 以到達(dá)最佳的脂肪酸吸收方式FATPs的作用機(jī)制相關(guān)證據(jù) 在缺乏內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白 FATP1 的 酵 母 菌 株 中 分 別 導(dǎo) 入 小鼠 的FATP1、FATP2 和 FATP4 都能恢復(fù)其脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和 ACSL 的活性模型四

7、FATPs 是一種多功能蛋白, 能區(qū)分介導(dǎo)脂肪酸的吸收和酯化作用FATPs的作用機(jī)制相關(guān)證據(jù)研究表明在某些情況下長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收可能并沒有耦FATPs 的酶活性綜合模型FATPs的作用機(jī)制3FATPs與人類疾病FATP4 與魚鱗病早產(chǎn)綜合癥分子機(jī)制魚鱗病早產(chǎn)綜合癥 (ichthyosis prematuritysyndrome, IPS) 常染色體隱性遺傳病, 特點(diǎn)：羊水過多引起胎兒的早產(chǎn), 早產(chǎn)的新生兒具有厚的干酪樣脫落表皮, 并出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和暫時(shí)性嗜伊紅血球增多編碼 FATP4 蛋白的基因突變成纖維細(xì)胞中極長(zhǎng)鏈脂肪酸輔酶 A 合成酶的活性降低, 進(jìn)入細(xì)胞合成脂質(zhì)的極長(zhǎng)鏈脂肪酸減少這些

8、患者的皮膚脂質(zhì)并不是被均勻地分布在皮膚的不同層面而是累積在顆粒層說明 FATP4 的缺失可能影響脂質(zhì)在皮膚中的分布和平衡FATP5 與非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征分子機(jī)制隨著 NAFLD 程度的加重, 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇, FATP4 表達(dá)明顯增高, 這說明患有非酒精性脂肪肝大鼠的肝細(xì)胞 FATP4 的表達(dá)變化與脂肪肝引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及肝臟損害程度密切相關(guān)FATP4FATP5Doege 等通過高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生 NAFLD 的小鼠， 利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的 RNA 干擾技術(shù)抑制它們肝臟 FATP5 的表達(dá), 使得肝中膳食脂肪酸明顯減少, 同時(shí)能量攝取也降, 更重要的是能改善肝脂肪變性和高血糖, 從而促進(jìn)全身的的血糖平衡謝謝聆聽謝謝聆聽1齊仁立,黃金秀,