1、.綜述.輪狀病毒與細胞表面受體相互作用的分子機制研究張旭輝】綜述;周旭2,余黎I審校(1.蘭州生物制品研究所有限責任公司甘肅省疫苗工程技術研究中心，蘭州730046；2.上海生物制品研究所有限責任公司，上海200052)摘要：目的輪狀病毒是導致嬰幼兒重癥腹瀉的重要病因。輪狀病毒感染宿主細胞是一個多因素參與的復雜過程，包括病毒表面兩種外殼蛋白與細胞表面唾液酸、整合素、熱應激同源蛋白70等多種受體分子的相互作用。就輪狀病毒與細胞受體相互作用的分子機制作了簡要論述。關鍵詞:輪狀病毒;唾液酸;整合素;熱應激同源蛋白70;神經氨酸酶;相互作用中圖分類號：R512.5文獻標志碼：A文章編號：1005567

2、3(2012)06-0058-06ThestudyonmolecularmechanismofinteractionbetweenrotavirusandreceptorsoncellularsurfaceZHANGXu-hui*,ZHOUXu,YULi(*LanzhouInstituteofBiologicalProductsCo.,Ltd3CenterforGansuProvincialVaccineEngineeringResearch,Lanzhou730046,China)Abstract:Rotavirus(RV)istheleadingetiologicagentofsevere

3、dehydratingdiarrheaininfantsandyoungchildren.RotavirusentryforinfectionhostcellisacomplexmultistepprocessthatinvolvestheinteractionbetweentwosurfaceproteinsinHscandseveralreceptorsincells,includingsialicacids,integrinsandheatshockcognateprotein70.Inthispaper,thestudyonmolecularmechanismoftheinteract

4、ionbetweenrotavirusandcellularreceptorsisreviewed.Keyword：Rotavirus(RV)；Sialicacid(SA);Heatshockcognateprotein70(Hsc70);Neuraminidase(NA);Interaction病毒通過多種復雜的機制進入細胞內部，大多數病毒進入細胞并具有感染性需要特異性的細胞受體介導。盡管病毒與細胞表面受體的這種相互作用并不能確保病毒有效地進入細胞，但這種相互作用是必須的一個環節'3。輪狀病毒(Rotavirus,RV)屬呼腸孤病毒科，是引起嬰幼兒嚴重腹瀉的重要病原體之一，其發生流行

5、不受衛生狀況影響。由于目前尚無特效藥物治療RV引起的小兒腹瀉,疫苗接種仍是最有力的預防和控制措施。疫苗的研發進展很快，目前上市的用于預防輪狀病毒感染的疫苗為口服減毒活疫苗，提高病毒復制組裝效率,避免病毒組裝不完全現象的發生,是疫苗研發過程中必須解決的問題之一。病毒的吸附是病毒感染增殖的第一個環節，也是最為收稿日期：2012.10.19;修回日期：2012-11-15作者簡介:張旭輝(1984-),男，碩士研究生，主要從事病毒性疫苗的研發工作。通信作者:周旭,E-mail:kathzhou關鍵的環節之一。病毒的吸附取決于病毒表面蛋白與細胞表面受體的相互作用，因此要對RV的分子結構及RV與宿主細胞

6、間相互作用的分子機制進行深入研究，從而深刻理解影響輪狀病毒感染性的因素，為疫苗的研發奠定科學的理論基礎。從分子水平就RV的外殼蛋白VP4、VP7與宿主細胞表面分子的相互作用進行論述,為進一步研究RV感染細胞機制、研發安全有效疫苗提供依據。1輪狀病毒的基本結構RV是由3層同心蛋白質衣殼包被基因組無包膜的雙鏈RNA病毒，呈二十面體，電鏡下呈“車輪狀”。病毒基因組由11個分節段的雙股RNA組成,指導合成12種病毒蛋白質，包括6種結構蛋白(VP1VP4、6、7)和6種非結構蛋白(NSP1NSP6)。結構蛋白構成病毒衣殼。其中，VP1、VP2和VP3為病毒核心蛋白。VP1為核糖核酸依賴的核糖核酸聚合酶，

7、在病毒的復制中發揮重要作用。VP2位于內衣殼，可刺激病毒核糖核酸的復制。VP3為鳥昔酸轉移解,指導病毒基因組的復制與轉錄。中層衣殼VP6由260個三聚體構成，起連接VP7與VP2的作用，并影響內源性轉錄，為病毒內衣殼蛋白,是病毒分組的特異性抗原。外層衣殼由VP4與VP7兩種蛋白組成，二者皆為中和抗原cVP4是位于病毒表面的刺突，是病毒的受體結合蛋白，具有重要的生物學功能，決定著RV的P血清型與感染性。VP7為病毒的外衣殼蛋白,決定著RV的G血清型，可以促進病毒進入細胞其他非結構蛋白與致病性相關,共同作用參與病毒的復制。輪狀病毒的感染性依賴于病毒顆粒的完整性,鈣離子為穩定病再的重要離子，在乙二胺

8、四乙酸（EDTA）等鈣離子螯合劑的作用下病毒將失去外衣殼（VP4和VP7）而導致感染性度失。無感染性的雙層病毒顆粒DLPs（Doublelayerparticles）在VP4和VP7存在的條件下可重新裝配成為具有感染性的完整病毒顆粒。1.1外殼蛋白VP4VP4為輪狀病毒入侵細胞從而決定輪狀病再感染性的一個重要蛋白。VP4在胰蛋白悔的作用下裂解為VP5、VP8這種酮解作用可提高病毒感染性,更有利于細胞入侵。水解過程中，VP4（相對分子質量88（）00）被裂解為VP8*（相對分子質量28000,氨基酸殘基1231）和VP5*（相對分子質量6（）000,氨基酸殘基248776）2個片段，剪切位點位于

9、第231.241和248位的精氨酸殘基,剪切產物仍留在病毒顆粒表而。體外實羚證明,經胰蛋1?I酶處理的RV比未經處理的病毒更容易進入細胞,且進入速度更快。值得注意的是，VP4含有與流行性感V病毒血凝素相似的結構域這也許說明蛋白醉的水解作用是RV入侵的一個重要步驟，也解釋了為什么RV在小腸細胞內（一個富含蛋白酮的環境中）易于復制的現象。VP4的功能結構域如圖1所示。VP4VP5Trypsincleavage圖1VP4蛋白結構圖Fig.IThestructureofP4prolein1.2外殼蛋白VP7VP7為RV粒子外殼中最豐富的蛋白，是由326個氨基酸殘基組成的鈣結合糖蛋白，鈣離子能穩定外殼蛋

10、白2o研究發現病毒粒子的外殼蛋白VP7是由260個鈣依賴的VP7三聚體裝配而成,EDTA能誘導三聚體的解聚并促使病毒粒子脫殼音。在病毒粒子吸附至宿主細胞后VP7可以發揮作用協助病毒粒子進入細胞7o失去外殼蛋白的輪狀病毒DLPs不具備感染性，只有通過脂質體的轉染才能感染易感細胞，說明病毒的外殼蛋白是病毒結合和內化過程中所必需的xo不同株的RV其VP7蛋白含有不同的三肽及多肽基序結合區域，比如有LDV三肽（237239位氨基酸殘基）、GPR三肽（253255位氨基酸殘基）和CNP多肽（169位氨基酸殘基），分別與不同的細胞整合素受體岫31、ax陽和av/33相結合發揮相應的功能wa。2細胞表面受體

11、與輪狀病毒感染性RV感染宿主細胞是一個復雜的過程，包括病毒和敏感宿主細胞在分子水平上的相互作用,這種作用說明了病毒感染的宿七范圍和種屬差衣RV感染時多種細胞受體觸發了病毒入胞的一系列事件，這是成功引起病毒增值周期所必須的，并且在病毒感染的組織趨向性和致病性中具有重要的意義。為了進一步研究RV與細胞表面受體的相互作用，人們應用多種方法深入研究病毒感染所需的細胞受體的特性。Jolly等采用0.2%0G（辛基什D.毗喃葡萄糖昔）溶液去除了牛、猴、豬、人四株RV易感的MA104細胞和HT29細胞表面的受體成分，結果顯示顯著降低了RV的感染性。Guerrero等采用，環糊精去除MA104細胞表面的膽固醇

12、，再用RRV、nar3、Wa三株輪狀病毒感染處理后細胞，發現這三株RV的感染性降低了90%刃。糖昔神經鞘脂類、膽固醇、蛋白質類能特異性地參與細胞膜脂筏的形成，而這些微脂筏結構能介導病毒進入細胞內部，從而影響RV的感染性。2.1輪狀病毒感染的細胞表面受體RV感染具有特異的細胞嗜性,僅感染小腸絨毛頂端的腸細胞，說明存在特異性的細胞受體。在體外,RV也呈現了嚴格的組織細胞趨向性，它能結合不同的細胞系但是僅能有效地感染腎上皮細胞和腸上皮細胞2J1o雖然對病毒的分子生物學和結構生物學的研究都有了很大的發展，但是對于RV感染的細胞受體研究還不是很明確。通過對RV感染的敏感細胞表面受體分子進行研究，揭示了細

13、胞表面受體成分的另一個重要性質,即細胞表面影響病毒感染性的受體分子可以發生再生，如果在處理細胞后去除去垢劑，同時給予細胞生長的培養液，細胞可以在一定時間內逐漸地部分恢復以至完全恢復對輪狀病毒的感染性。在這段時間內，細胞自身完成了細胞膜表面受體分子的合成、轉運、聚集，從而有效地保證了病毒再次感染細胞。經研究發現,去垢劑處理后的細胞只需要8個小時就可完全恢復受體的再生，使得病毒重獲感染敏感細胞的能力。2.2輪狀病毒與細胞受體的相互作用許多細胞表面分子被認為是RV感染的受體成分,最新的研究顯示完整RV顆粒與受體間的相互作用是復雜的。一個普遍的共識是受體介導的病毒感染模式，并且可能是RV外殼蛋白與多種

14、受體分子順序性的并相互協調的細胞特異性方式介導的多階段過程這些受體成分包括了唾液酸（SA,病毒感染細胞時最初吸附階段的重要成分）、整合素（如a2gl、a4/3l、ax陽、av°3,在吸附后階段與病毒外殼蛋白相互作用的）以及熱應激同源蛋白70（Hsc70）o在RV與細胞受體的相互作用中，VP8*結構域被認為是與SA受體相結合的，而VP5*則與站81和Hsc70結合，VP7與a4/31、邳2和。昭3相互作用如。盡管對RV感染的細胞受體研究還存在一定的爭議，但目前的觀點認為動物株RV感染宿主細胞時需要細胞表面SA的存在才能有效地使病毒結合并感染細胞，而人株RV感染時則不需要SA的存在t4J

15、3-，4o在體外，研究者用神經氨酸酶（NA）處理MA104細胞，再用不同株RV感染細胞，通過間接免疫熒光實驗檢測病毒滴度，發現不同株的RV對細胞表面SA的依賴性是有區別的，借此可以將RV分為NA依賴型和非依賴型WE。然而，對于這樣僅憑單一標準的分類,許多研究者提出了一些疑問，對NA處理不敏感也不能意味著病毒感染就是SA非依賴性的，8_19o這些研究更進一步地指出NA敏感株RV能夠識別SA末端基序，而NA非敏感株RV則與SA中間基序相結合。對于大多數的RV而言，在病毒吸附階段是需要SA存在的，研究人員推薦用神經節昔脂特異性來代替神經氨酸酶敏感性的說法"I。基于對這樣的分類還沒有一個明確

16、的定論，目前依然選用最初的定義即NA敏感性來進行論述C最新的研究發現,SA非依賴型RV,如人輪狀病毒P4、P6和P8型能識別人類組織血型抗原（Humanhisto-bloodgroupantigens,HBGAs）oRV的VP8,蛋白參與識別HBGAs,該抗原作為RV吸附至宿主細胞的受體。HBGAs作為在輪狀病毒的物種交叉傳播中可能的因素，在輪狀病毒感染與進化中起著重要的作用：22'231o利用晶體學技術,Hu等發現HBGAs結合人株RV的VP8*位置與SA結合動物株RV的VP8*位置是相同的，并且證實RV的VP8結構發生的細微變化使得它能夠利用HB-GAs作為受體。這些研究提出了這樣

17、一種可能性,即全球不同人群中采用基因學手段可控地表達不同HBGAs,能夠影響一些特定人株RV對宿主的易感性和致病性。2.2.1的相互作用碳水化合物-蛋白質相互作用在病毒感染中具有重要的意義。宿主細胞糖蛋白、蛋白聚糖類和糖昔神經鞘脂類中的包含SA的糖基序被廣泛地認為是病毒感染的受體2】。不同家族的病毒都利用包含SA的分子作為吸附受體,包括流感病毒？、腺病毒互、仙臺病毒"和呼腸孤病毒等。在RV感染過程中,SA被認為是第一個而且是最重要的細胞受體之一，它通過與VP8,結合而發揮作用通過這種相互作用使得RV吸附至細胞表面，從而開始了RV感染細胞的第一步對于NA敏感型的RV（RRV和豬CRW-

18、8）來說，通過核磁共振光譜學的手段發現VP8*的核心部位與a-N-乙酰神經氨酸相結合，這個結合位點是高度保守的,不再需要其他糖基序的參與，而對于NA非敏感型的RV株（人DS.1和Wa）VP8,是否也能利用相同的位點還不是很明確頃。研究發現，通過不同濃度的神經氨酸酶處理RV感染敏感細胞，在NA敏感型的RV中病毒的感染性是降低的，而在NA非敏感型的RV中則不是很明顯，說明了還存在其他主導該種病毒株感染的因素。雖然這種RV株對神經氨酸酶是抵抗的，從感染性上來看似乎并不對病毒的感染性產生很大的影響，事實上是該株病毒結合SA殘基的位點與NA依賴型RV不同，不能被NA的處理所裂解，并不能確認SA對病毒的感

19、染性沒有作用oVP8'與SA的第一步相互作用使得病毒粒子錨定在細胞表面，VP8*與SA基序相互識別結合后，病毒外殼蛋白隨之發生構象改變，以利于搜尋后續更多的特異性受體分子從而介導病毒下一步的入胞過程5.IO.32。2.2.2VP5*與整合素的伍的相互作用NA依賴型RV通過VP8,與SA相結合后，病毒外殼蛋白發生微弱的構象改變，繼而通過VP5*的DGE-結合基序使病毒順序性地與第二個受體&發生相互識別并結合,結合位點位于VP5*的第308310位氨基酸殘基*。對于NA非依賴型RV而言,用是病毒感染中最重要的受體之一，比如nar3株RV對昆具有高的親和力。研究表明，包含DGE序列的

20、多肽和抗亞單位的抗體都能抑制RV的感染肉。%伙是RV感染的吸附受體還是吸附后受體，不同的研究者有不相同的結論。在對RV感染非敏感的CHO細胞上表達和缶亞單位后，使得RRV和WC3株RV的易感性提高了35倍。然而，整合素a2p.并沒有增強病毒與細胞的結合能力，可能在病毒的吸附后階段起作用O2.2.3VP7與展印、坤、坤的相互作用在RV吸附后階段，外殼蛋白VP7能與a4&l、坤和av保相互作用。這3個整合素受體分別能與VP73個不同的基序LDV、GPR和CNP相互識別并結合,結合位點分別為237239,252-255和161169位氨基酸殘基I""o抗a401、。必及叫

21、03單克隆抗體能有效地阻止病毒入侵細胞，但不能抑制病毒與細胞的結合，說明了挪1、Q瀏2、坤這3個受體與RV的相互作用發生于病毒結合后階段制。此外,通過在CHO細胞表面表達轉染的g和保兩個亞單位基因后，該細胞對輪狀病毒的感染性比未轉染前提高了34倍，而且將抗03的單克隆抗體與細胞孵育后，則這種感染性增強作用會得到抑制或。若聯合使用這3種受體的單克隆抗體作用于細胞，則發現能有效地阻止病毒與細胞的結合，說明這三種整合素在病毒侵入細胞的不同階段發揮著作用。2.2.4VP5.與Hsc70的相互作用Hsc70屬于分子伴侶，是熱休克蛋白（HSPs）家族成員之一，具有多種生物學功能，并且參與RV的感染539-

22、"。RV顆粒的VP5*與Hsc70特異性地相結合，結合位點位于該蛋白第642658位氨基酸殘基。研究發現抗Hsc70的單克隆抗體能特異地阻斷NA敏感型和NA非敏感型RV的感染性,使病毒感染性降低了80%。模擬VP5.的一段合成多肽（稱為KID基序）能夠抑制RRV的感染但不能阻斷與細胞的結合，說明VP5*與Hsc70的結合也是發生在病毒入胞的吸附后階段心。這種相互作用在NA敏感型和NA非敏感型RV的感染過程中都是存在的。通過不同的研究途徑，Jolly等發現了在CRW株的VP5*存在一個相似的區域（650657位氨基酸殘基）能夠與MA104細胞表面的受體相結合,也代表了該株RV與Hsc7

23、0的結合區域包含在K1D基序的區域在不同株的RV中并不是保守的，而且與Hsc70的作用也沒有序列特異性。令人可喜的發現是DLPs和合成肽（VP6氨基酸殘基280297）能夠在兩種不同的細胞系中，以劑量依賴方式抑制不同RV株的感染性M3。DLPs所呈現出來的這種與Hsc70的相互作用提示RV粒子VP6在病毒感染細胞中也伴有一些功能。3總結從分子水平探討并研究RV與敏感細胞表面受體的相互作用，進而深入研究RV的感染性質，對科學合理地指導輪狀病毒疫苗的研發具有重要的現實意義。不同來源的RV株通過外殼蛋白與不同的細胞受體相互作用，從而介導病毒進入細胞內部完成增殖周期，然而很多環節的作用機制還不是很清楚

24、，需要進一步更加深入的探索研究。通過對RV敏感細胞的研究，可以揭示影響病毒感染性的因素,為分析并解決RV疫苗研發當中如何提高病毒對細胞基質的感染率及復制效率等問題提供一種新的解決思路。不僅如此,在病毒性疫苗研發過程中選擇安全有效的細胞基質也是非常重要的環節和因素，這將會為其他更多病毒性疫苗的應用研發提供新穎的思路與理念。參考文獻1KnipeDM,HowleyPM.Fields'VirologyM.4thed.,Philadelphia:LippincottWilliamsandWilkins,2001:1787-1833.2FlemingFE,GrahamKL,TakadaY,etal

25、.DeterminantsoftheSpecificityofRotavirusInteractionswiththea2plIntegrinJ.JBiolChern,2011,286(8)：6165-6174._3GroveJ,MarshM.Thecellbiologyofreceptor-mediatedvirusen-tryJ,JCellBiol,2011,195(7)：1071-1082.LopezS,AriasCF.EarlystepsinrotaviruscellentryJ.Cun-TopMicrobiolImmunol,2006,309:39-66.5TaubeS,JiangM

26、,WobusCE.Glycosphingolipidsasreceptorsfornon-envelopedvirusesJ.Viruses,2010,2(4)：1011-1049.6SettembreEC,ChenJZ,DormitzerPR,etal.AtomicmodelofaninfectiousrotavirusparticleJ.EMBOJ,2010,30(2)：408-416.7_ZdrateS,RomeroP,EspinosaR,etal.VP7mediatestheinteractionofrotaviruseswithintegrinav|J3throughanovelin

27、tegrin-bindingsiteJ.JVirol,2004,78(20)：10839-10847.8 FengN,LawtonJA,GilbertJ,etal.Inhibitionofrotavirusreplicationbyanon-neutralizing,rotavirusVP6-specificIgAmAbJClinInvest,2002,109(9):1203-1213.9 GuerreroCA,ZdrateS,CorkidiG,etal.BiochemicalcharacterizationofrotavirusreceptorsinMAI04cellsJ.JVirol,20

28、00,74(20):9362-9371.：10BakerM,PrasadBV.RotaviruscellentryJ.CurrTopMicrobiolImmunol92010,343:121-148.11TraskSD,KimIS,HarrisonSC,etal.ArotavirusspikeproteinconformationalintermediatebindslipidbilayersJ,.JVirol,2010,84(4)：1764-1770.12JDimitrovDS.Virusentry:molecularmechanismsandbiomedicalapplicationsJ.

29、NatRevMicrobiol,2004,2(2)：109-122.13CiarletM,CrawfordSE,EstesMK.Differentialinfectionofpolarizedepithelialcelllinesbysialicacid-dependentandsialicacid-independentrotavirusstrainsJj.JVirol,2001,75(23):11834-11850.14：KaliaM,JameelS.VirusentryparadigmsJ.AminoAcids,2011,41(5):1147-1157.15：CiarletM,Estes

30、MK.HumanandmostanimalrotavirusdonotrequirethepresenceofsialicacidonthesurfaceforefficientinfectivityfJ1.JGenVirol,1999,80(Pt4)：943-948.16_CiarletM,LudertJE,Irriza-GomaraM,etal.InitialinteractionofrotavimsstrainswithN-acetylneuraminic(sialic)acidresiduesonthesurfacecorrelateswithVP4genotype,notspecie

31、soforiginJ.JVirol,2002,76(8)：4087-4095.17M&ndezE,I0pezS,CuadrasMA,etal.EntryofrotavirusesisamultistepprocessJ.JVirol,1999,263(2)：450-459.18HaselhorstT,FiebigT,DyasonJC,etal.RecognitionoftheGM3gangliosideglycanbyRhesusrotavirusparticlesJJ.AngewChemIntEDEngl,2011,50(5)：1055-1058.19HaselhorstT,Flem

32、ingFE,DyasonJC,etal.SialicaciddependenceinrotavirushostcellinvasionJ.NatChemBiol,2009,5(2):91-93.20BandaK,KangG,VarkiA.SialidasesensitivityofrotavirusesrevisitedJ.NatChemBiol,2009,5(2)：71-72.21 HuangP,XiaM,TanM,etal.SpikeproteinVP8*ofhumanrotavirusrecognizeshisto-bloodgroupantigensinatype-specificma

33、nnerJ.JVirol,2012,86(9)：4833-4843.22 LiuY,HuangP,TanM,etal.RotavirusVP8*:Phylogeny,HostRange,andInteractionwithHisto-BloodGroupAntigensJ.JVirol,2012,86(18):9899-9910.23 HuL,CrawfordSE,CzakoR,etal.CellattachmentproteinVP8*ofahumanrotavirusspecificallyinteractswithA-typehisto-bloodgroupantigenJ.Nature

34、,2012,485(7397):256-259.24 GeS,WangZ.AnoverviewofinfluenzaAvirusreceptorsJ.CritRevMicrobiol,2011,37(2)：157-165.L25BurmeisterWP,GuilligayD,CusackS,etal.CrystalstructureofspeciesDadenovirusfiberknobsandtheirsialicacidbindingsitesLJ.JVirol,2004,78(14)：7727-7736._26MarkwellMA,PaulsonJC.Sendaivirusutiliz

35、esspecificsialyloli-gosaccharidesashostcellreceptordeterminantsJ.PNAS,1980,77(10):5693-5697._27JAriasCF,GuerreroCA,MendezE,etal.Earlyeventsofrotavirusinfection：thesearchforthereceptor(s)J.NovartisFoundSymp,2001,238：47-63.28IsaP,AriasCF,L6pezS.Roleofsialicacidsinrotavirusinfec-tionJ.JGlycoconj,2006,2

36、3(1/2)：27-37.29DoiinitzerPR,SunZYJ,Blixt0,etal.SpecificityandaffinityofsialicacidbindingbytherhesusrotavirusVP8'coreJ.JVirol,2002,76(20)：10512-10517.30KraschnefskiMJ,BugarcicA,FlemingFE,etal.Effectsonsialicacidrecognitionofminoacidmutationsinthecarbohydrate-bindingcleftoftherotavirusspikeprotein

37、iJ.Glycobiology,2009,19(3)：194-200.31DelormeC,BrussowH,SidotiJ,etal.Glycosphingolipidbindingspecificitiesofrotavirus:identificationofasialicacid-bindingepitopeJ.JVirol,2001,75(5)：22762287.32jSugiyamaM,GotoK,UemukaiH,etal.AttachmentandinfectiontoMA104cellsofavianrotavirusesrequirethepresenceofsialica

38、cidonthecellsurfacefj.JVetMedSci,2004,66(4)：461-463.：33KimIS,TraskSD,BabyonyshevM,etal.EffectofmutationsinVP5*hydrophobicloopsonrotaviruscellentryJJVirol,2010,84(12)：6200-6207.34YoderJD,TraskSD,VoPT,etal.VP5'RearrangeswhenRotavirusUncoatsJ.JVirol,2009,83(21)：11372-11377.35WolfM,VoPT,GreenbergHB.

39、RhesusrotavirusentryintoapolarizedepitheliumisendocytosisdependentandinvolvessequentialVP4conformationalchangesfJ.JVirol,2011,85(6)：2492-2503.363738CoulsonBS,LondriganSL,LeeDJ.Rotaviruscontainsintegrinligandsequencesanddisintegrin-likedomainthatareimplicatedinvirusentryintocellsJ.ProcNatlAcadSciUSA,

40、1997,94:5389-5394.GrahamKL,HalaszP,TanY,etal.Integrin-usingrotavirusesbindot2plintegrina2IdomainviaVP4DGEsequenceandrecognizeaXp2andaVp3byusingVP7duringcellentryJ.JVirol,2003,77(18):9969-9978.GuerreroCA,MendezE,ZdrateS,etal.Integrinotv03mediatesrotaviruscellentryJ.ProcNatlAcadSciUSA,2000,97(26):14644-14649.39 GuerreroCA,MorenoLP.RotavirusreceptorproteinsHsc70andintegrinavp3arelocatedinthelipidmicrodomainsofa