1、第九章藥物的體內(nèi)動力學(xué)過程第一節(jié)藥動學(xué)基本概念、參數(shù)及其臨床意義一、房室模型房室是一個假設(shè)的結(jié)構(gòu)，在臨床上它并不代表特定的解剖部位。如體內(nèi)某些部位中藥物與血液建立動態(tài)平衡的速率相近，則這些部位可以劃為一個房室。給藥后，同一房室中各個部位的藥物濃度變化速率相近，但藥物濃度可以不等。單室模型：當(dāng)藥物進(jìn)入體循環(huán)后，能迅速向體內(nèi)各組織器官分布，并很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動態(tài)平衡的都屬于這種模型。單室模型并不意味著身體各組織藥物濃度都一樣，但機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化。雙室模型假設(shè)身體由兩部分組成，即藥物分布速率比較大的中央室與分布較慢的周邊室。二、藥動學(xué)參數(shù)1.速率常

2、數(shù)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程大多屬于一級速率過程，即過程的速度與濃度成正比。速率常數(shù)的單位是時間的倒數(shù)，如min-1或h-1。藥物從體內(nèi)消除的途徑有肝臟代謝、經(jīng)腎臟排泄和膽汁排泄等。藥物消除速率常數(shù)是代謝速率常數(shù)kb、排泄速率常數(shù)ke及膽汁排泄速率常數(shù)kbi之和：k=kb+ke+kbi+（9-1）但在臨床上，一些藥物存在主動轉(zhuǎn)運或載體轉(zhuǎn)運，當(dāng)藥物濃度大到一定程度后，載體被飽和，藥物的轉(zhuǎn)運速度與濃度無關(guān)，速度保持恒定，此時為零級速度過程。2.生物半衰期生物半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度降低一半所需要的時間，常以t1/2表示，單位取“時間”。t1/2是藥物的特征參數(shù)，不因藥物劑型、給

3、藥途徑或劑量而改變。但消除過程具零級動力學(xué)的藥物，其生物半衰期隨劑量的增加而增加。3.表觀分布容積表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，用“V”表示。它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積。V=X/C（9-2）式中，X為體內(nèi)藥物量，V是表觀分布容積，C是血藥濃度。V是藥物的特征參數(shù)，對于具體藥物來說，V是個確定的值，其值的大小能夠表示出該藥物的分布特性。從臨床角度考慮，分布容積大提示分布廣或者組織攝取量多。一般水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較小；親脂性藥物在血液中濃度較低，表觀分布容積通常較大，往往超過體液

4、總體積。在多數(shù)情況下表觀分布容積不涉及真正的容積。4.清除率臨床上主要體現(xiàn)藥物消除的快慢，計算公式為Cl=kV（9-3）Cl具有加和性，多數(shù)藥物以肝的生物轉(zhuǎn)化和腎的排泄兩種途徑從體內(nèi)消除，因而藥物的Cl等于肝清除率Clh與腎清除率Clr之和：Cl=Clh+Clr（9-4）第二節(jié)單室模型靜脈注射給藥一、血藥濃度分析1.血藥濃度與時間的關(guān)系單室模型藥物靜脈注射給藥后，能很快隨血液分布到機(jī)體各組織、器官中，藥物的消除速度與該時刻體內(nèi)的藥物量成正比。其體內(nèi)過程的動力學(xué)模型如圖9-1所示。圖9-1中，X0為靜脈注射的給藥劑量，X為時間t時體內(nèi)藥物量。單室模型靜脈注射給藥后，藥物的消除按下列一級速度進(jìn)行。

5、式中，dX/dt為藥物的消除速度，k常數(shù)，負(fù)號表示體內(nèi)藥量X隨時間t的減少。從（9-5）式可推出下面的公式：X=X0e-kt（9-6）C=C0e-kt（9-7）其中C0為時間是零時的初始血藥濃度。（9-7）式表示單室模型靜脈注射給藥，血藥濃度隨時間變化的指數(shù)函數(shù)表達(dá)式，血藥濃度時間曲線如圖9-2所示。2.基本參數(shù)的求算當(dāng)靜脈注射給藥以后，測得不同時間ti的血藥濃度Ci，根據(jù)（9-8）式，以lgC對t作圖，可得一條直線，如圖（9-3）所示。采用最小二乘法作直線回歸，可求得斜率b和截距a,根據(jù)直線斜率（-k/2.303）和截距（lgC0）求出k和C0。k=-2.303b（9-9）C0=lg-1a（

6、9-10）濃度對時間的半對數(shù)圖3.其他參數(shù)的求算（1）半衰期（t1/2）從上式可見，藥物的半衰期與消除速度常數(shù)成反比。除藥物本身的特性外，生理及病理狀況能夠影響藥物的半衰期，腎功能不全或肝功能受損者，均可使半衰期延長。（2）表觀分布容積（V）：式中，X0為靜注劑量，C0為初始濃度，可由（9-8）式回歸直線方程的截距求得，代入上式即可求出V。（3）血藥濃度-時間曲線下面積：以給藥后測得的血藥濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度-時間曲線（簡稱藥-時曲線），血藥濃度-時間曲線與橫坐標(biāo)軸之間所圍成的面積稱血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）。AUC可由一些參數(shù)計算得到：當(dāng)給藥劑量X0，表觀

7、分布容積V和消除速度常數(shù)k已知時，利用上式即可求出AUC。（4）清除率（Cl）：藥物體內(nèi)總清除率是消除速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。也可換算后根據(jù)下式求得：二、尿藥排泄數(shù)據(jù)分析采用尿排泄數(shù)據(jù)求算動力學(xué)參數(shù)須符合以下條件，大部分藥物以原形從尿中排泄，并且藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級速度過程，即尿中原形藥物出現(xiàn)的速度與體內(nèi)的藥量成正比。第三節(jié)單室模型靜脈滴注給藥一、血藥濃度與時間關(guān)系在滴注時間T之內(nèi)，以恒定速度k0增加藥量，同時又以一級速度過程從體內(nèi)消除。當(dāng)?shù)巫⑼瓿珊螅w內(nèi)才只有消除過程。體內(nèi)過程的模型如下圖所示。在0tT時間內(nèi)，體內(nèi)藥物量一方面以k0恒速增加，另一方面從體內(nèi)消除，藥物從體內(nèi)的消除速度

8、與當(dāng)時體內(nèi)藥物量成正比，體內(nèi)藥物的變化速度是這兩部分的代數(shù)和，用微分方程表示為：式中，dX/dt為體內(nèi)藥物量的瞬時變化率，k0為零級靜脈滴注速度，k為以及消除速度常數(shù)。式（9-22）、（9-23）即為單室模型靜脈滴注給藥。體內(nèi)藥量X或血藥濃度C與時間t的關(guān)系式。二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜脈滴注開始的一段時間內(nèi)，血藥濃度逐漸上升，然后趨近于恒定水平，此時的血藥濃度值稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度，用Css表示。達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，藥物的消除速度等于藥物的輸入速度。從式中可以看出，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與靜滴速度k0成正比。達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss則為：從式（9-25）可見，k越大，趨近于1越快，達(dá)到坪濃度越快，即藥物的t1/2越

9、短，到達(dá)坪濃度越快。以t1/2的個數(shù)n來表示時間，則：式中，n表示靜脈滴注給藥達(dá)到坪濃度某一分?jǐn)?shù)所需t1/2的個數(shù)。由此式即可求出任何藥物達(dá)Css某一分?jǐn)?shù)fss所需的時間（即半衰期的個數(shù)），見表9-1。如達(dá)到Css的90%需3.32個t1/2，達(dá)到Css的99%需6.64個t1/2。表9-1靜脈滴注半衰期個數(shù)與達(dá)坪濃度分?jǐn)?shù)的關(guān)系半衰期個數(shù)（n）達(dá)坪濃度（CSS%）半衰期個數(shù)（n）達(dá)坪濃度（CSS%）150.00596.88275.00698.44387.506.6499.003.3290.00799.22493.75899.61三、負(fù)荷劑量在靜脈滴注之初，血藥濃度距穩(wěn)態(tài)濃度的差距很大，藥物的半

10、衰期如大于0.5小時，則達(dá)穩(wěn)態(tài)的95%，就需要2.16小時以上。為此，在滴注開始時，需要靜注一個負(fù)荷劑量，使血藥濃度迅速達(dá)到或接近Css，繼之以靜脈滴注來維持該濃度。負(fù)荷劑量亦稱為首劑量，可由式（9-27）求得。X0=CssV（9-27）第四節(jié)單室模型血管外給藥一、血藥濃度與時間的關(guān)系血管外給藥存在吸收過程，藥物逐漸進(jìn)入血液循環(huán)。藥物的吸收和消除用一級過程描述，如圖9-6所示。圖中，X0是給藥劑量，F(xiàn)為吸收系數(shù)，Xa為吸收部位可吸收的藥量，ka為吸收速度常數(shù)，X為體內(nèi)藥量，k為消除速度常數(shù)。在血管外給藥的模型中，體內(nèi)藥物的變化速度dX/dt應(yīng)等于吸收速度與消除速度之差，即：由上式導(dǎo)出的其他相關(guān)

11、公式包括：其中F為吸收系數(shù)（0F1），表示吸收占劑量的分?jǐn)?shù)值，或稱其為“生物利用度”。二、藥動學(xué)參數(shù)的計算假設(shè)ka>k，若t充分大時，e-kat首先趨于零，則式（9-31）簡化為：此式描述血藥濃度-時間曲線的吸收后相（即此時吸收已不再存在），兩端取對數(shù)，得：血藥濃度曲線由多項指數(shù)式表示時，可采用殘數(shù)法求出各指數(shù)項中的參數(shù)，上式中吸收速率常數(shù)ka的計算即可用殘數(shù)法。殘數(shù)濃度的方程：三、峰濃度、達(dá)峰時間與曲線下面積的計算單室模型血管外途徑給藥，藥物按一級速度吸收進(jìn)入體內(nèi)時，血藥濃度-時間關(guān)系為單峰曲線，如圖9-8所示。在該曲線中，峰左邊稱為吸收相，此時吸收速度大于消除速度，曲線呈上升狀態(tài)，主

12、要體現(xiàn)藥物的吸收過程。峰的右邊稱為消除相，反映了藥物的消除情況，此時的吸收速度小于消除速度；在到達(dá)峰頂?shù)乃查g，吸收速度等于消除速度，其峰值就是峰濃度（Cmax），這個時間稱為達(dá)峰時間（tmax）。由（9-37）式可知，藥物的tmax由ka、k決定，與劑量大小無關(guān)。而Cmax與X0成正比。藥物制劑的達(dá)峰時間和峰濃度能夠反映制劑中藥物吸收的速度。血藥濃度-時間曲線下面積求算方法與靜脈注射給藥時相同，對式（9-32）從時間為零至無窮大間作定積分可得：第五節(jié)雙室模型給藥一、靜脈注射血藥濃度與時間的關(guān)系雙室模型藥物經(jīng)中央室進(jìn)入系統(tǒng)，并從中央室消除，在中央室與周邊室之間藥物進(jìn)行著可逆性的轉(zhuǎn)運，其體內(nèi)過程模

13、型如圖9-9所示。圖中，X0為靜脈注射給藥劑量，XC為中央室的藥量，XP為周邊室的藥量，VC為中央室分布容積，VP為周邊室分布容積，k12為藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的速度常數(shù)，k21為藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運的速度常數(shù)，k10為藥物從中央室消除的速度常數(shù)。雙室模型藥物血藥濃度與時間的關(guān)系為：簡化后為：二、靜脈滴注血藥濃度與時間的關(guān)系在雙室模型中，當(dāng)靜脈滴注給藥時，藥物以恒定速度k0逐漸進(jìn)入中央室，藥物同時也在中央室與周邊室轉(zhuǎn)運及從中央室消除。滴注時間內(nèi)血藥濃度與時間的關(guān)系為：當(dāng)時間趨向于無窮大時，血藥濃度趨近于一個恒定水平即穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：三、血管外給藥血藥濃度與時間的關(guān)系第六節(jié)多劑量給藥

14、一、多劑量給藥血藥濃度與時間關(guān)系多劑量給藥又稱重復(fù)給藥，在重復(fù)給藥時，由于前一次給藥的藥物尚未完全消除，體內(nèi)藥物量在重復(fù)給藥后逐漸蓄積。隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，同時消除也相應(yīng)加快，經(jīng)過一定時間能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)時，一個給藥間隔范圍內(nèi)消除一個劑量藥物。對于符合單室模型按一級過程處置的藥物，連續(xù)多次靜脈注射給藥后，血藥濃度呈現(xiàn)出有規(guī)律的波動，如圖9-12所示。多劑量給藥時每次劑量相同，給藥間隔時間也不變，則多劑量函數(shù)r為：n為給藥次數(shù)，ki為一級速度常數(shù)，為給藥間隔時間。重復(fù)給藥后的血藥濃度-時間關(guān)系，可在單劑量給藥后的血藥濃度-時間方程式中，將每一個指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)即可。多劑量函數(shù)

15、的速率常數(shù)與指數(shù)項的速率常數(shù)相同。如單室模型靜脈注射重復(fù)給藥血藥濃度與時間的關(guān)系為：式中，Cn為n次給藥后的血藥濃度。單室模型血管外重復(fù)給藥血藥濃度與時間的關(guān)系為：二、多劑量給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度多次重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)n的增加，血藥濃度不斷增加，但增加的速度逐漸減慢，當(dāng)n充分大時，血藥濃度不再升高，達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。此時若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，隨每次給藥作周期性變化。此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，或稱坪濃度，記為Css。單室模型靜脈注射給藥穩(wěn)態(tài)時血藥濃度的經(jīng)時變化過程為：三、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度重復(fù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個給藥間隔時間內(nèi)血藥濃度-時間曲線下的面積除以給藥間隔時間的商值，它用

16、符號“”表示。式中，是達(dá)穩(wěn)態(tài)時，在一個給藥間隔范圍內(nèi)（即0）血藥濃度曲線下的面積。具單室模型特征藥物靜脈注射給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時，其平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為：從上式可以看出，可以通過調(diào)整給藥劑量及給藥間隔時間來獲得需要的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。口服給藥時的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為：四、多劑量給藥體內(nèi)藥量的蓄積當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，則體內(nèi)蓄積量保持一個定值。不同藥物，在體內(nèi)蓄積程度不同，蓄積程度用蓄積系數(shù)表示。蓄積系數(shù)又稱蓄積因子或積累系數(shù)，以R表示，為穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 與第一次給藥后的最小血藥濃度（C1）min比值：對于單室模型重復(fù)靜脈注射給藥：對于單室模型重復(fù)血管外給藥：若ka>>k，且值較大，則e-ka0：蓄積

17、系數(shù)與消除速率常數(shù)（生物半衰期）和給藥間隔時間有關(guān)。如給藥間隔時間與生物半衰期相等，則R=2，即穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量為單劑量給藥的二倍，如=1/2t1/2，則R=3.4，如=2t1/2，則R=1.33。若已知藥物的半衰期，則可計算出任一給藥間隔時間時該藥在體內(nèi)的蓄積系數(shù)。越小，蓄積程度越大，半衰期較大的藥物容易產(chǎn)生蓄積。五、多劑量給藥血藥濃度的波動程度波動程度是評價緩控釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。第七節(jié)非線性藥動學(xué)一、非線性藥動學(xué)意義1.藥物體內(nèi)過程的非線性現(xiàn)象當(dāng)有些過程有酶或載體參與，在高濃度時酶或載體可能被飽和，這些藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程不能用一級速度過程或線性過程表示，這種藥動學(xué)特征稱為非線性動

18、力學(xué)。具非線性藥動學(xué)特征的藥物，在較大劑量時的表觀消除速率常數(shù)比小劑量時的要小，因此不能根據(jù)小劑量時的動力學(xué)參數(shù)預(yù)測高劑量下的血藥濃度。一旦消除過程在高濃度下達(dá)到飽和，則血藥濃度會急劇增大；當(dāng)血藥濃度下降到一定值時，藥物消除速度與血藥濃度成正比，表現(xiàn)為線性動力學(xué)特征。非線性藥動學(xué)對于臨床用藥的安全性和有效性有著較大的影響。當(dāng)體內(nèi)某一過程被飽和，產(chǎn)生非線性藥動學(xué)，會導(dǎo)致臨床效應(yīng)和毒副作用的顯著變化。如消除過程被飽和，藥物向體外的消除速度明顯減慢，血藥濃度增加，可導(dǎo)致毒副作用產(chǎn)生，這在臨床使用上應(yīng)引起注意。2.非線性藥動學(xué)的特點具非線性動力學(xué)特征藥物的體內(nèi)過程有以下特點：（1）藥物的消除不呈現(xiàn)一級

19、動力學(xué)特征，即消除動力學(xué)是非線性的。（2）當(dāng)劑量增加時，消除半衰期延長。（3）AUC和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比。（4）其他可能競爭酶或載體系統(tǒng)的藥物，影響其動力學(xué)過程。3.非線性藥動學(xué)的識別常用的識別非線性藥動學(xué)方法是靜脈注射高、中、低三個劑量，得到各劑量的一系列血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，可按如下方法識別：（1）不同劑量的血藥濃度-時間曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性動力學(xué)過程，反之則為非線性動力學(xué)過程。（2）以劑量對相應(yīng)的血藥濃度進(jìn)行歸一化，以單位劑量下血藥濃度對時間作圖，所得的曲線如明顯不重疊，則可能存在非線性過程。（3）AUC分別除以相應(yīng)的劑量，如果所得比值明顯不同，則可能存在非線

20、性過程。（4）將每個劑量的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)按線性動力學(xué)模型處理，若所求得的動力學(xué)參數(shù)（t1/2、k、Cl等）明顯地隨劑量大小而改變，則可能存在非線性過程。二、非線性藥動學(xué)方程 Michaelis-Menten方程非線性藥動學(xué)過程通常用米氏方程來表征。其方程式如下：式中，-dC/dt為藥物濃度在t時間的下降速度，Vm為藥物消除過程的理論最大速度，Km為Michaelis常數(shù)，簡稱米氏常數(shù)，是指藥物消除速度為Vm一半時的血藥濃度。三、血藥濃度與時間關(guān)系及參數(shù)的計算1.血藥濃度與時間關(guān)系血藥濃度的經(jīng)時過程可表示如下：2.Km與Vm值估算利用體內(nèi)試驗得到的血藥濃度時間數(shù)據(jù)，可用不同方法來估算非線性藥

21、動學(xué)參數(shù)Km及Vm。可根據(jù)下式求Km與Vm。以1/-（C/t）對1/Cm作圖得一條直線，其斜率為Km/Vm，截距為1/ Vm。故從各點的回歸直線求得其斜率及截距，即可求得Km及Vm。3.生物半衰期在線性動力學(xué)中，生物半衰期為定值，僅與消除速率常數(shù)有關(guān)，與體內(nèi)藥物量無關(guān)。非線性消除的藥物靜脈注射后，其生物半衰期為：當(dāng)血藥濃度下降到很低時，即C<<Km，t1/2與血藥濃度無關(guān)，表現(xiàn)為線性動力學(xué)特征；當(dāng)血藥濃度較高時，即C>>Km，表明生物半衰期隨血藥濃度的增加而延長。由上式可見，非線性動力學(xué)藥物由初濃度消除一半所需時間與初濃度成正比，隨著血藥濃度增大，其生物半衰期延長。4.

22、血藥濃度-時間曲線下面積若藥物靜脈注射后，體內(nèi)消除按非線性過程進(jìn)行，則其血藥濃度-時間曲線下面積可按下式計算上式表明，血藥濃度-時間曲線下面積與劑量不呈正比關(guān)系。當(dāng)劑量低到X0/（2V）<<Km時，式（9-60）可簡化為：即曲線下面積直接與劑量成正比，相當(dāng)于一級消除過程。當(dāng)X0/（2V）>>Km，即劑量較大，濃度較高時，則（9-60）式簡化為：表明曲線下面積與劑量平方成正比，此時劑量少量增加，會引起血藥濃度-時間曲線下面積比較大的增加。5.穩(wěn)態(tài)血藥濃度具有非線性藥動學(xué)性質(zhì)的藥物，當(dāng)多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時，其藥物消除速度和給藥速度相等，則：式（9-63）表明，當(dāng)增加劑量時

23、，將使穩(wěn)態(tài)血藥濃度的升高幅度高于正比例的增加。第八節(jié)統(tǒng)計矩分析在藥動學(xué)中的應(yīng)用一、統(tǒng)計矩的基本概念用統(tǒng)計矩分析藥物體內(nèi)過程，主要依據(jù)血藥濃度-時間曲線下面積。藥物體內(nèi)過程是一個隨機(jī)過程，血藥濃度-時間曲線可以看成是一種統(tǒng)計分布曲線，不論哪種給藥途徑，從統(tǒng)計矩理論可定義三個矩量。1.零階矩 血藥濃度-時間曲線下面積2.一階矩 藥物在體內(nèi)的平均滯留時間（MRT）3.二階矩 平均滯留時間的方差（VRT）為二階矩，表示藥物在體內(nèi)滯留時間的變異程度零階矩代表藥物的血藥濃度隨時間的變化過程，一階矩是在藥物臨床應(yīng)用中非常重要的一個參數(shù)，代表了藥物在體內(nèi)的滯留情況，與其作用時間等許多性質(zhì)有關(guān)，二階矩則代表了藥

24、物在體內(nèi)滯留的變異程度。通常零階矩與一階矩用于藥動學(xué)研究，而二階矩因誤差較大，應(yīng)用不多。二、用矩量估算藥動學(xué)參數(shù)1.半衰期 通常用統(tǒng)計矩法計算平均滯留時間，MRT代表給藥劑量或藥物濃度消除掉63.2%所需的時間，即：對于靜脈注射后具單室模型特征的藥物，其半衰期t1/2=0.693/k，則從式（9-69）推得：即半衰期為平均滯留時間的69.3%。平均滯留時間與給藥方法有關(guān)，非瞬時給藥的MRT值總是大于靜脈注射時的MRTiv。如靜脈滴注時：其中T為輸液時間。2.清除率與穩(wěn)態(tài)表觀分布容積 清除率定義為靜脈注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度-時間曲線的零階矩量的倒數(shù)。藥物靜脈注射后，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vs

25、s）為清除率與平均滯留時間的乘積。三、矩量法硏究吸收動力學(xué)口服固體制劑時，在吸收進(jìn)入體循環(huán)前需要先崩解成顆粒，后經(jīng)溶出，成為溶解在液體中的藥物，再被吸收進(jìn)入體循環(huán)。因此，固體制劑藥物在體內(nèi)的平均滯留時間（MRT）應(yīng)包括固體制劑的平均崩解時間（MDIT），藥物的平均溶出時間（MDT），溶出藥物的平均吸收時間（MAT）和藥物在體內(nèi)的平均處置（分布、代謝、排泄）時間（MRTiv）。如果同一藥物制成不同固體制劑，如片劑、散劑、溶液劑與注射劑同時進(jìn)行體內(nèi)試驗，求出它們的MRT，則可獲得這個藥物不同劑型的MDIT、MDT、MAT。如片劑的平均崩解時間為：第九節(jié)給藥方案設(shè)計與個體化給藥一、給藥方案設(shè)計1.給

26、藥方案設(shè)計的一般原則給藥方案設(shè)計的目的是使藥物在靶部位達(dá)到最佳治療濃度，產(chǎn)生最佳的治療作用和最小的副作用。安全范圍廣的藥物不需要嚴(yán)格的給藥方案。對于治療指數(shù)小的藥物，要求血藥濃度的波動范圍在最低中毒濃度與最小有效濃度之間，因為患者的吸收、分布、消除的個體差異常常影響血藥濃度水平，因而需要制定個體化給藥方案。對于在治療劑量即表現(xiàn)出非線性動力學(xué)特征的藥物，劑量的微小改變，可能會導(dǎo)致治療效果的顯著差異，甚至?xí)a(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用，此類藥物也需要制定個體化給藥方案。2.根據(jù)半衰期確定給藥方案當(dāng)給藥間隔=t1/2時，按一定劑量多次給藥后，體內(nèi)藥物濃度大約經(jīng)57個半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。根據(jù)式，即，藥物在體內(nèi)不會

27、造成很大積累。當(dāng)>t1/2時，血藥濃度波動大；當(dāng)<t1/2時，藥物可能有較大積累。臨床上常采用首次劑量加大，即采用負(fù)荷劑量使血藥濃度迅速達(dá)到有效治療濃度。維持劑量（X0）與首劑量（）的關(guān)系為：若維持量X0為有效劑量，且=t1/2時，將k=0.693/t1/2代入上式，求得負(fù)荷劑量：這也是為何一些藥品說明書中注明首劑加倍的原因，即當(dāng)首劑量等于維持劑量的2倍時，血藥濃度迅速能夠達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。根據(jù)半衰期制定給藥方案較簡單，但該法不適合半衰期過短或過長的藥物。3.根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥劑量X0和給藥間隔的關(guān)系為：例1 已知普魯卡因酰胺膠囊劑的F為0.85

28、，t1/2為3.5h，V為2.0L/kg。（1）若患者每4h口服一次，劑量為7.45mg/kg時，求。（2）若保持為6g/ml，每4h口服一次，求給藥劑量X0。（3）若體重為70kg的患者，口服劑量為500mg，要維持為4g/ml，求給藥間隔和負(fù)荷劑量。解：（1）根據(jù)（9-77）式，則：（2）11.18（dmg/kg）（3）根據(jù)（9-78）式，則：因為=4t1/2，所以 X0* =2X0=2×500=1000（mg）。從式（9-76）可見，只要保持給藥速度X0/的比值不變，則平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度不會改變，但給藥后的穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和最小血藥濃度會隨著X0和的變化而改變。給藥間隔越長，穩(wěn)態(tài)

29、血藥濃度的峰谷波動性越大，對于治療窗較窄的藥物應(yīng)用不利。因此根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案必須選擇最佳給藥間隔，一般藥物給藥間隔為12個半衰期。對于治療窗非常窄的藥物，必須以小劑量多次給藥，或采用靜脈滴注方式給藥。臨床上對治療指數(shù)很小的藥物，常常采用使其穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度控制在一定范圍內(nèi)的給藥方案設(shè)計。4.使穩(wěn)態(tài)血藥濃度控制在一定范圍內(nèi)的給藥方案單室模型藥物重復(fù)靜脈注射時，與之間的關(guān)系為：則：因此將血藥濃度的上下限分別代入和，即可求出最佳給藥間隔時間。例2 某抗生素藥物半衰期為3小時，表觀分布容積為體重的20%，有效治療濃度為515g/ml。當(dāng)血藥濃度超過20g/ml時，臨床

30、上可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。試計算使血藥濃度保持在515g/ml的靜脈注射給藥方案。解：（1）確定給藥間隔。（2）確定給藥劑量X0，因為k=0.693/3=0.231/h，V=200ml/kg（20%體重），C0=X0/V。（3）檢查給藥方案的治療效果，計算和。5.靜脈滴注給藥方案設(shè)計對于具有單室模型特征的藥物，靜脈滴注給藥后穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）為：上式整理后得為達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css所需要的滴注速率：例4 體重為75kg的患者用利多卡因治療心律失常，利多卡因的表觀分布容積V=1.7L/kg，消除速率常數(shù)k=0.46h-1，希望治療一開始便達(dá)到2g/ml的治療濃度，請確定靜滴速率及靜注的負(fù)荷劑量。解：

31、靜注的負(fù)荷劑量X0=C0V=2×1.7×75=255（mg）靜滴速率k0=CsskV=2×0.46×1.7×75=117.3（mg/h）二、個體化給藥1.血藥濃度與給藥方案個體化2.給藥方案個體化方法（1）比例法（2）一點法（3）重復(fù)一點法3.腎功能減退患者的給藥方案設(shè)計肌酐清除率是判斷腎小球濾過功能的指標(biāo)三、治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（TDM）主要任務(wù)是通過靈敏可靠的方法，檢測患者血液或其他體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥動學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。并不是所有

32、藥物都需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，在血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，有下列情況需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測：（1）個體差異很大的藥物，即患者間有較大的藥動學(xué)差異，如三環(huán)類抗抑郁藥。（2）具非線性動力學(xué)特征的藥物，尤其是非線性特征發(fā)生在治療劑量范圍內(nèi)，如苯妥英鈉。（3）治療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強的藥物，如強心苷類藥、茶堿、鋰鹽、普魯卡因胺等。（4）毒性反應(yīng)不易識別，用量不當(dāng)或用量不足的臨床反應(yīng)難以識別的藥物，如用地高辛控制心律失常時，藥物過量也可引起心律失常。（5）特殊人群用藥，患有心、肝、腎、胃腸道疾病者，嬰幼兒及老年人的動力學(xué)參數(shù)與正常人會有較大的差別，如腎功能不全的患者應(yīng)用氨基糖苷類抗生素。（6）常規(guī)劑量

33、下沒有療效或出現(xiàn)毒性反應(yīng)，測定血藥濃度有助于分析原因。（7）合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)，藥物之間的相互作用使藥物在體內(nèi)的吸收或消除發(fā)生改變，因此需要通過監(jiān)測血藥濃度對劑量進(jìn)行調(diào)整。（8）長期用藥，血藥濃度可受各種因素的影響而發(fā)生變化，有的可在體內(nèi)逐漸蓄積而發(fā)生毒性反應(yīng)；也有的血藥濃度反而降低，導(dǎo)致無效；需測定血藥濃度，調(diào)整劑量。（9）診斷和處理藥物過量或中毒。治療藥物監(jiān)測其臨床意義簡單歸納如下：（1）指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平。（2）確定合并用藥的原則。（3）藥物過量中毒的診斷。（4）作為醫(yī)療差錯或事故的鑒定依據(jù)及評價患者用藥依從性的手段。第十節(jié)生物利用度與生物等效性一、生物利用度的概念生物

34、利用度（BA）是指藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是衡量制劑療效差異的重要指標(biāo)。生物利用度包括兩方面的內(nèi)容：生物利用速度與生物利用程度。 生物利用速度即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的快慢。常用血藥濃度-時間曲線的達(dá)峰時間比較制劑間的吸收快慢，達(dá)峰時間短，藥物吸收快。 生物利用程度，即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的多少，可用血藥濃度-時間曲線下的面積表示，因為它與藥物吸收總量成正比。藥物的療效不但與吸收量有關(guān)，而且也與吸收速度有關(guān)。 如果一種藥物的吸收速度太慢，在體內(nèi)不能產(chǎn)生足夠高的治療濃度，即使藥物全部被吸收，也達(dá)不到治療效果。 制劑的生物利用度應(yīng)該用峰濃度Cmax、達(dá)峰時間tmax和血藥濃度-時間曲線下面積AUC三個指標(biāo)全面地評價，它們是制劑生物等效性評價的三個主要參數(shù)。二、生物利用度的研究方法生物利用度的研究方法有血藥濃度法、尿藥數(shù)據(jù)法和藥理效應(yīng)法等。血藥濃度法是生物利用度研究最常用的方法。試驗制劑（T）與參比制劑（R）的血藥濃度-時間曲線下的面積的比率稱相對生物利用度。當(dāng)參比制劑是靜脈注射劑時，則得到的比率稱絕對生物利用度，因靜脈注射給藥藥物全部進(jìn)入血液循環(huán)。三、生物等效性研究生物等效性（BE）是指一種藥物的不同制劑在相同試驗條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥動學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。通常制劑生物等效的標(biāo)準(zhǔn)為：供試制劑與參比制劑的AUC的幾何