1、關于腫瘤的分子化學第一頁，共52頁幻燈片基本內容基本內容細胞細胞細胞的基本特征細胞的基本特征真核細胞的基本結構真核細胞的基本結構信號傳導信號傳導基本傳導途徑基本傳導途徑生長信號傳導途徑生長信號傳導途徑 基因表達調控基因表達調控真核細胞基因表達調控的特征真核細胞基因表達調控的特征癌基因與抑癌基因癌基因與抑癌基因 細胞轉化細胞轉化癌基因的活化癌基因的活化抑癌基因的失活抑癌基因的失活第二頁，共52頁幻燈片Section I細胞細胞第三頁，共52頁幻燈片細胞是生物體結構與功能的基本單位細胞是生物體結構與功能的基本單位地球上所有的生命，除病毒外都是由細胞構成的細胞是生物體結地球上所有的生命，除病毒外都是

2、由細胞構成的細胞是生物體結構與功能的基本單位。沒有細胞，生命將無法延續。低等生物體構與功能的基本單位。沒有細胞，生命將無法延續。低等生物體的細胞結構簡單，而高等生物體的細胞結構復雜、種類繁多、功的細胞結構簡單，而高等生物體的細胞結構復雜、種類繁多、功能各異。能各異。 生命活動是以細胞為單位的分子水平的生命現象與細胞水生命活動是以細胞為單位的分子水平的生命現象與細胞水平的生命現象緊密聯系，協調統一。平的生命現象緊密聯系，協調統一。細胞生物學（細胞生物學）是以形態觀察，功能定位和分子調控細胞生物學（細胞生物學）是以形態觀察，功能定位和分子調控等為研究手段，以細胞結構與功能等為研究手段，以細胞結構與

3、功能, , 增殖與分裂為主要研究內增殖與分裂為主要研究內容，力求全面揭示生命的本質與奧秘的科學。容，力求全面揭示生命的本質與奧秘的科學。第四頁，共52頁幻燈片第五頁，共52頁幻燈片細胞的基本特征細胞的基本特征 細胞擁有一套獨特的遺傳密碼及使用方法細胞擁有一套獨特的遺傳密碼及使用方法細胞能自我復制細胞能自我復制 細胞需要能量供應才能生存細胞需要能量供應才能生存細胞是一個加工廠細胞是一個加工廠細胞是一個細胞是一個“栩栩如生栩栩如生”的世界的世界 細胞具有應激反應細胞具有應激反應 細胞能夠自我調節細胞能夠自我調節第六頁，共52頁幻燈片真核細胞的結構特征真核細胞的結構特征 擁有細胞核是真核細胞有別于原

4、核細胞的最明顯區別；擁有細胞核是真核細胞有別于原核細胞的最明顯區別； 真核細胞擁有分化良好的細胞器與內膜系統；真核細胞擁有分化良好的細胞器與內膜系統； 擁有特異蛋白組裝的細胞骨架系統；擁有特異蛋白組裝的細胞骨架系統；以線粒體為代表的有氧代謝體系。以線粒體為代表的有氧代謝體系。第七頁，共52頁幻燈片第八頁，共52頁幻燈片第九頁，共52頁幻燈片第十頁，共52頁幻燈片第十一頁，共52頁幻燈片第十二頁，共52頁幻燈片Section II信號傳導信號傳導第十三頁，共52頁幻燈片信號傳導系統信號傳導系統信號分子信號分子激素、神經遞質、局部介質激素、神經遞質、局部介質受體受體膜受體、胞內受體、核內受體膜受體

5、、胞內受體、核內受體信號途徑信號途徑G 蛋白偶聯受體信號通路蛋白偶聯受體信號通路酪氨酸蛋白激酶受體信號通路酪氨酸蛋白激酶受體信號通路細胞因子受體信號通路細胞因子受體信號通路細胞信號傳導的特點細胞信號傳導的特點收斂作用收斂作用波散作用波散作用相互講通相互講通第十四頁，共52頁幻燈片三種膜受體三種膜受體第十五頁，共52頁幻燈片第十六頁，共52頁幻燈片G G 蛋白活化步驟蛋白活化步驟第十七頁，共52頁幻燈片磷脂酰信號通路磷脂酰信號通路第十八頁，共52頁幻燈片NONO通過通過cGMPcGMP信號引發血管舒張信號引發血管舒張第十九頁，共52頁幻燈片RTKRTK受體活化步驟受體活化步驟第二十頁，共52頁幻

6、燈片細胞信號傳導的特點細胞信號傳導的特點第二十一頁，共52頁幻燈片Section III基因表達調控基因表達調控第二十二頁，共52頁幻燈片病毒基因組病毒基因組 結構簡單，基因組小；結構簡單，基因組小； 基因組可由基因組可由DNADNA、也可由、也可由RNARNA組成；組成；基因重疊；基因重疊；重復順序少；重復順序少； 非編碼區少；非編碼區少；相關基因叢集；相關基因叢集； 基因組是單倍體。基因組是單倍體。典型病毒基因組：典型病毒基因組：SV40、噬菌體、噬菌體13第二十三頁，共52頁幻燈片細菌基因組細菌基因組 基因組常由一條環狀雙鏈基因組常由一條環狀雙鏈DNADNA組成；組成； 具有操縱子（具有

7、操縱子（operonoperon）結構；）結構； 基因組中結構基因多為單拷貝；基因組中結構基因多為單拷貝； 具有編碼同工酶的不同基因（具有編碼同工酶的不同基因（isogeneisogene）；）； 不出現基因重疊現象；不出現基因重疊現象； 在在DNADNA分子中具有各種功能的識別區域分子中具有各種功能的識別區域。*大腸桿菌染色體基因組大腸桿菌染色體基因組* * *質粒質粒DNADNA第二十四頁，共52頁幻燈片真核生物染色體基因組真核生物染色體基因組真核生物基因組的本質均為真核生物基因組的本質均為DNADNA，除配子細胞外，體細胞內的染，除配子細胞外，體細胞內的染色體基因組是二倍體（色體基因組是

8、二倍體（diploiddiploid），即有兩份同源的基因組；），即有兩份同源的基因組；基因組遠大于原核生物的基因組，結構復雜，基因數目龐大，具基因組遠大于原核生物的基因組，結構復雜，基因數目龐大，具有許多復制起點，但每個復制子的長度較小；有許多復制起點，但每個復制子的長度較小；真核基因的轉錄產物為單順反子；真核基因的轉錄產物為單順反子； 基因組中非編碼區域多于編碼區域，占基因組中非編碼區域多于編碼區域，占90%90%以上的以上的DNADNA序列；序列；第二十五頁，共52頁幻燈片真核生物染色體基因組真核生物染色體基因組 真核生物真核生物DNADNA中含有大量的重復序列；中含有大量的重復序列；真

9、核基因大多是不連續的，特別是高等脊椎動物的基因由外顯子真核基因大多是不連續的，特別是高等脊椎動物的基因由外顯子和內含子鑲嵌排列而成；和內含子鑲嵌排列而成； 某些具有一定同源性而又不完全相同的基因簇，組成一個基因某些具有一定同源性而又不完全相同的基因簇，組成一個基因家族。家族。* *果蠅基因組果蠅基因組* * *人類基因組人類基因組第二十六頁，共52頁幻燈片基因組的復雜性（基因組的復雜性（1 1） 基因組的復雜性不是由基因數目決定的，而是其他相關因基因組的復雜性不是由基因數目決定的，而是其他相關因素決定的：素決定的：RNARNA的選擇性剪切的選擇性剪切：一旦：一旦RNARNA從基因序列中轉錄下來

10、后，不編從基因序列中轉錄下來后，不編碼的內含子序列被剪掉，把編碼的外顯子序列一段段連接起來。碼的內含子序列被剪掉，把編碼的外顯子序列一段段連接起來。通過在不同的地方跳過一個外顯子，通過在不同的地方跳過一個外顯子，剪切機制剪切機制就產生了新的就產生了新的蛋白產物。蛋白產物。人類中有人類中有60%60%以上的基因有兩個或多個選擇性剪切的以上的基因有兩個或多個選擇性剪切的RNARNA。所以。所以每個人類基因平均生成幾個蛋白質，而不是一個。每個人類基因平均生成幾個蛋白質，而不是一個。第二十七頁，共52頁幻燈片基因組的復雜性（基因組的復雜性（2 2） 轉錄因子的過量表達轉錄因子的過量表達，它控制基因表達

11、的開或關。通過基因的開，它控制基因表達的開或關。通過基因的開和關、表達量的多和少等非常微妙的調節，就構成了基因和蛋白質和關、表達量的多和少等非常微妙的調節，就構成了基因和蛋白質的復雜性和精細性的控制。的復雜性和精細性的控制。 蛋白質還可以被修飾蛋白質還可以被修飾，某些蛋白質在肽鏈合成結束后，還需加工，某些蛋白質在肽鏈合成結束后，還需加工才能轉變為具有生理功能的蛋白質。才能轉變為具有生理功能的蛋白質。如無活性的酶原轉變為有活性的酶，常需要去掉一部分如無活性的酶原轉變為有活性的酶，常需要去掉一部分肽鏈。如：胰島素、甲狀旁腺素、清蛋白。肽鏈。如：胰島素、甲狀旁腺素、清蛋白。如蛋白質前體物需在細胞內經

12、一定的修飾成為成品參與正常生如蛋白質前體物需在細胞內經一定的修飾成為成品參與正常生理活動。如棠蛋白的前體需帶上糖鏈，脂蛋白前體需加脂類、理活動。如棠蛋白的前體需帶上糖鏈，脂蛋白前體需加脂類、或乙酰化、甲基化等。或乙酰化、甲基化等。第二十八頁，共52頁幻燈片基因表達的概念基因表達的概念不同的生物基因組所含基因多少不同，在某一特定時期，基因組中不同的生物基因組所含基因多少不同，在某一特定時期，基因組中只有一部分基因處于表達狀態；且不同時期基因組的表達是有差異只有一部分基因處于表達狀態；且不同時期基因組的表達是有差異的。的。平時與蛋白質生物合成有關的編碼延長因子的基因表達活躍，平時與蛋白質生物合成有

13、關的編碼延長因子的基因表達活躍，與與DNADNA損傷修復有關的酶分子的編碼基因卻極少表達；損傷修復有關的酶分子的編碼基因卻極少表達；當有紫外線照射引起當有紫外線照射引起DNADNA損傷時，這些修復酶的編碼基因損傷時，這些修復酶的編碼基因表達異常活躍。表達異常活躍。基因表達基因表達是在一定調節機制控制下進行的，生物體隨時調整不同基是在一定調節機制控制下進行的，生物體隨時調整不同基因的表達狀態，以適應環境、維持生長和發育的需要。因的表達狀態，以適應環境、維持生長和發育的需要。第二十九頁，共52頁幻燈片基因表達的時間性及空間性基因表達的時間性及空間性 基因表達具有嚴格的規律性；生物物種愈高級，基因表

14、達基因表達具有嚴格的規律性；生物物種愈高級，基因表達規律愈復雜、愈精細，這是生物進化的需要及適應環境的規律愈復雜、愈精細，這是生物進化的需要及適應環境的需要。需要。 基因表達的時間、空間特異性由特異基因的啟動子和增強基因表達的時間、空間特異性由特異基因的啟動子和增強子與調節蛋白相互作用決定。子與調節蛋白相互作用決定。時間特異性（時間特異性（temporal specificitytemporal specificity）按功能需要，某一按功能需要，某一特定基因的表達嚴格按一定的時間順序發生，即基因表達特定基因的表達嚴格按一定的時間順序發生，即基因表達的時間特異性。的時間特異性。空間特異性（空間

15、特異性（spatial specificityspatial specificity）在個體生長、發育全在個體生長、發育全過程，一種基因產物在個體的不同組織或器官表達，即在個過程，一種基因產物在個體的不同組織或器官表達，即在個體的不同空間出現，即基因表達的空間特異性。體的不同空間出現，即基因表達的空間特異性。第三十頁，共52頁幻燈片基因表達調控的基本原理基因表達調控的基本原理基因表達的多級調控基因表達的多級調控在一個活細胞中，某種物質分子的濃度與該分子在一個活細胞中，某種物質分子的濃度與該分子合合成及降解成及降解的動態平衡有關。的動態平衡有關。對蛋白質來說，有幾個環節可調節蛋白質在細胞內的濃度

16、，對蛋白質來說，有幾個環節可調節蛋白質在細胞內的濃度，即基因激活、轉錄起始、轉錄后加工、即基因激活、轉錄起始、轉錄后加工、mRNAmRNA降解、蛋白降解、蛋白質翻譯、翻譯后加工修飾即蛋白質降解等。質翻譯、翻譯后加工修飾即蛋白質降解等。基因表達調控的控制點：基因結構活化、轉錄起始、轉基因表達調控的控制點：基因結構活化、轉錄起始、轉錄后加工及轉運、翻譯及翻譯后加工等。錄后加工及轉運、翻譯及翻譯后加工等。轉錄起始轉錄起始使基因表達的基本控制點。使基因表達的基本控制點。第三十一頁，共52頁幻燈片真真核核基基因因表表達達調調控控第三十二頁，共52頁幻燈片基因表達調控的基本原理基因表達調控的基本原理 基因

17、表達的調節與基因結構、性質，生物個體或細胞所處基因表達的調節與基因結構、性質，生物個體或細胞所處的內外環境，以及細胞內所存在的轉錄調節蛋白有關。的內外環境，以及細胞內所存在的轉錄調節蛋白有關。基因轉錄激活調節相關因素基因轉錄激活調節相關因素：特異特異DNADNA序列序列：某種基因特異的表達方式與基因結構有關，指：某種基因特異的表達方式與基因結構有關，指具有調節功能的具有調節功能的DNADNA序列。序列。原核生物大多數基因表達調控是通過原核生物大多數基因表達調控是通過操縱子操縱子機制實現的。機制實現的。操縱子（操縱子（operatoroperator）通常有兩個以上的編碼序列與啟動通常有兩個以上

18、的編碼序列與啟動序列、操縱序列以及其他調節序列在基因組中成簇串聯序列、操縱序列以及其他調節序列在基因組中成簇串聯組成。組成。基因表達調控的基本原理第三十三頁，共52頁幻燈片Section IV癌基因與抑癌基因癌基因與抑癌基因第三十四頁，共52頁幻燈片癌基因癌基因基本概念：基本概念：癌基因（癌基因（OncogenOncogen）凡是編碼生長因子及其受體，細胞信息）凡是編碼生長因子及其受體，細胞信息傳遞分子以及轉錄因子的基因均可屬于傳遞分子以及轉錄因子的基因均可屬于原癌基因原癌基因（preoncogenpreoncogen）。）。 19761976年發現第一個病毒癌基因（年發現第一個病毒癌基因（v

19、-oncv-onc）病毒癌基因來源于細胞癌基因（病毒癌基因來源于細胞癌基因（c-oncc-onc），是變異的基因；未變），是變異的基因；未變異的癌基因稱為原癌基因（異的癌基因稱為原癌基因（pre-oncpre-onc），是細胞內的一群正常），是細胞內的一群正常基因；即原癌基因是人類基因組中的正常基因，只有被異常激基因；即原癌基因是人類基因組中的正常基因，只有被異常激活時才表現為癌基因。活時才表現為癌基因。第三十五頁，共52頁幻燈片原癌基因的功能原癌基因的功能 參與細胞增殖、生長調節；參與細胞增殖、生長調節； 參與細胞分化調節參與細胞分化調節核內第二信使；核內第二信使；參與細胞凋亡參與細胞凋亡。

20、第三十六頁，共52頁幻燈片細胞增殖調控細胞增殖調控 細胞增殖受正、負兩類信號調控，前者促進細胞增殖，后細胞增殖受正、負兩類信號調控，前者促進細胞增殖，后者抑制細胞增殖；者抑制細胞增殖；癌基因屬于前者，抑癌基因則屬于后者；癌基因屬于前者，抑癌基因則屬于后者； 抑癌基因與癌基因是一對矛盾的統一體，相互制約，控制著細抑癌基因與癌基因是一對矛盾的統一體，相互制約，控制著細胞的生長于分化。胞的生長于分化。第三十七頁，共52頁幻燈片主要癌基因的細胞內定位主要癌基因的細胞內定位第三十八頁，共52頁幻燈片抑癌基因抑癌基因 抑癌基因（抑癌基因（AntioncogenAntioncogen）：凡能抵消癌基因的作用

21、，阻止細：凡能抵消癌基因的作用，阻止細胞癌變的基因，稱為抑癌基因（胞癌變的基因，稱為抑癌基因（antioncogenantioncogen），也叫做腫），也叫做腫瘤抑制基因（瘤抑制基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene）。）。包括癌基因產物拮抗物基因，細胞生長抑制基因，包括癌基因產物拮抗物基因，細胞生長抑制基因，誘導細胞分化的基因和抵消致癌物作用的基因等。誘導細胞分化的基因和抵消致癌物作用的基因等。 主要抑癌基因主要抑癌基因RbRb（retinoblastomaretinoblastoma），與視網膜母細胞瘤相關基因。），與視網膜母細胞瘤相關

22、基因。P53P53，與多種腫瘤發生有關。，與多種腫瘤發生有關。其它抑癌基因：其它抑癌基因：p16, p15, PTEN, BRCA, DCC, APCp16, p15, PTEN, BRCA, DCC, APC等。等。第三十九頁，共52頁幻燈片抑癌基因的基本特征抑癌基因的基本特征在相應的正常組織中有正常的表達；在相應的正常組織中有正常的表達；在該組織類型的癌瘤中有缺失或突變；在該組織類型的癌瘤中有缺失或突變；導入該基因缺陷的癌瘤細胞中，可以抑制惡性表現。導入該基因缺陷的癌瘤細胞中，可以抑制惡性表現。第四十頁，共52頁幻燈片Section V細胞轉化細胞轉化第四十一頁，共52頁幻燈片體外培養細胞

23、的轉化體外培養細胞的轉化 真核細胞有真核細胞有固有壽命（固有壽命（life spanlife span）原代細胞原代細胞（primary cellprimary cell）-臨界點（臨界點（crisiscrisis） 穩定的細胞系穩定的細胞系（established cell lineestablished cell line）和）和永生化永生化（immortalizationimmortalization） 越過臨界點細胞（越過臨界點細胞（ bypass crisis cell bypass crisis cell ）的特征）的特征：（1 1）貼壁依賴性（）貼壁依賴性（anchorage d

24、ependenceanchorage dependence）（2 2）血清或生長因子依賴性（）血清或生長因子依賴性（serum or growth factor serum or growth factor dependencedependence）（3 3）接觸抑制作用（）接觸抑制作用（contact inhibitioncontact inhibition）（4 4）細胞骨架（）細胞骨架（cytoskeletoncytoskeleton）結構變化）結構變化第四十二頁，共52頁幻燈片轉化細胞的特征轉化細胞的特征 轉化細胞系轉化細胞系（transformed celltransformed c

25、ell）的特征：）的特征：（1 1）失去了真核細胞系所表現的性狀，失去了對血清及）失去了真核細胞系所表現的性狀，失去了對血清及生長因子的依賴；生長因子的依賴；（2 2）失去了貼壁依賴性和接觸抑制作用，當相鄰的細胞彼）失去了貼壁依賴性和接觸抑制作用，當相鄰的細胞彼此接觸時，仍繼續生長，彼此發生重疊，堆積成細胞灶此接觸時，仍繼續生長，彼此發生重疊，堆積成細胞灶（focusfocus）（3 3）在裸鼠體內可以長成腫瘤；）在裸鼠體內可以長成腫瘤；（4 4）細胞性狀可以穩定遺傳。）細胞性狀可以穩定遺傳。第四十三頁，共52頁幻燈片腫瘤細胞系的特征腫瘤細胞系的特征 在體外，原代細胞在體外，原代細胞穩定的細胞

26、系穩定的細胞系轉化細胞，其發展過程轉化細胞，其發展過程伴隨著基因調控、細胞生長周期的調控和信號傳導等變化。伴隨著基因調控、細胞生長周期的調控和信號傳導等變化。 在體內，腫瘤細胞的發生經歷更為復雜的過程，還可又進在體內，腫瘤細胞的發生經歷更為復雜的過程，還可又進一步的變化，它們可逃逸起源組織的限制，獲得侵襲其他一步的變化，它們可逃逸起源組織的限制，獲得侵襲其他正常組織的能力，轉移并建立新的腫瘤集落（正常組織的能力，轉移并建立新的腫瘤集落（colonycolony）。）。在體內腫瘤細胞相對于正常細胞有三個特征：在體內腫瘤細胞相對于正常細胞有三個特征：生長控制的減弱或無限制；生長控制的減弱或無限制；

27、局部組織浸潤；局部組織浸潤；蔓延或轉移到身體的其他部位。蔓延或轉移到身體的其他部位。第四十四頁，共52頁幻燈片細胞轉化的分子機制細胞轉化的分子機制腫瘤的形成是一個非常復雜的過程，包括多因素、多途徑。但其中腫瘤的形成是一個非常復雜的過程，包括多因素、多途徑。但其中心環節是由于遺傳物質的改變導致細胞表型改變，最終形成腫瘤細心環節是由于遺傳物質的改變導致細胞表型改變，最終形成腫瘤細胞胞 致癌病毒的轉化作用致癌病毒的轉化作用 原癌基因的激活原癌基因的激活抑癌基因的失活抑癌基因的失活第四十五頁，共52頁幻燈片致癌性病毒引起細胞轉化的機制致癌性病毒引起細胞轉化的機制腺病毒腺病毒宿主宿主DNA抗原腺病毒抗原

28、腺病毒E1A,E1B第四十六頁，共52頁幻燈片原癌基因的激活原癌基因的激活（一）原癌基因的結構改變（一）原癌基因的結構改變點突變點突變LTRLTR插入插入基因重排基因重排基因缺失基因缺失基因擴增基因擴增（二）基因領域效應（二）基因領域效應（三）（三）DNADNA的甲基化程度降低：的甲基化程度降低：甲基化與基因表達；甲基化與基因表達；甲基化與腫瘤發生甲基化與腫瘤發生（四）原癌基因產物的影響（四）原癌基因產物的影響 （五）抑癌基因產物的影響（五）抑癌基因產物的影響第四十七頁，共52頁幻燈片抑癌基因抑癌基因RbRb的突變規律的突變規律正常個體含兩個正常個體含兩個RBRB等位基因等位基因體細胞等位基因體細胞等位基因缺失沒有表型；缺失沒有表型；生殖細胞等位基生殖細胞等位基因缺失表現為野因缺失表現為野生型潛在表型生型潛在表型體細胞中第二等體細胞中第二等位基因缺失則誘位基因缺失則誘導腫瘤形成導腫瘤形成第四十八頁，共52頁幻燈片基因突變（基因突變（gene mutationgene mutation）基因突變（基因突變（gene mutation）可遺傳突變可遺傳突變致死性突變