1、藥物動力學參數估計的非線性加權最小一乘法 作者：李進文 孫燕 陳朝輝 曾平【摘要】 提出了藥物動力學(PK)參數估計的非線性加權最小一乘法(ML1)。目標函數意義為使加權絕對殘差和或相對平均絕對誤差(AARE)趨于最小。采用的遺傳算法(GA)對目標函數性質幾無要求，易得全局優化參數估計值，且穩健性好。應用GA作PK模型參數估計，效果較佳。 【關鍵詞】 藥物動力學參數估計 穩健性 權重 遺傳算法在目前的文獻14中，藥物動力學(PK)模型擬合時的目標函數Q一般為：minQ=Wi2i (i=1,2,3,n)(1) 式(1)中，Q為殘差或加權殘差平方和；Wi為權重(一般為1，1Ci或1C2i等)；i為

2、殘差即藥物濃度測定值與相應PK模型(參數為j,j=1,2,3,p,p為獨立參數個數)計算值或預測值之差，i獨立同分布，i的期望即均值為零，各點的i方差相等或近似相等均為2(此時不需加權或可認為需加權，只是Wi均為1)或不相等分別為2i(此時需加權處理)；n為樣本含量即藥(C)時(t)數據對個數。根據非線性最小二乘法(LS)及最優化原理，使Q趨于最小值，則得到欲求PK參數的LS估計值。 一般地，Ct曲線高低濃度相差較大，可相差數倍、數十倍乃至數百倍、在絕大多數情況下，各i方差2i不相等或差異較大，故PK模型擬合時必需作加權處理，否則，低濃度數據的作用將會被忽視，常會出現低濃度處的擬合結果失真，擬

3、合曲線與觀察點有較大差距。作加權處理后，不但可在一定程度上解決上述問題，而且增強了LS估計的穩健性5。這是PK模型參數辨識的一個顯著特點。在估算PK參數時，如何選擇Wi，在實踐和理論上都是一個重要問題，但目前尚無統一的辦法加以解決。只能按數據的實際情況，以及在不同權重下擬合后，考察并比較各自的一些統計學指標，擇優選取。 作者認為，以式(1)為目標函數，由于其固有的缺陷，無法統一Wi。因此，我們所用的目標函數(見式2)，意義明確，權重統一，而且用基于Matlab的遺傳算法(GA)6，7作參數估計，對目標函數的性質幾無要求，穩健性更強，易得全局優化的參數估計值，從而解決了式(2)的計算問題。1 原

4、理與方法 定義目標函數J為 J(j，t)=(Wi|i|)=(1Ci|i|)min (i=1,2,3,n,n為觀察點數)(2) 式(2)中，Wi及i含義 Wi為權重，因不能得到“最優”權重，故只能尋求“較優”權重。原則是：對大的|i|，應予小的權重；對小的|i|，應予大的權重。若Wi=1，則式(2)為最小絕對殘差和即最小一乘(L1)，該法未對|i|加權，實際上把各|i|的重要性同等看待，不盡合理；若Wi=|i|，則式(2)為最小殘差平方和即普通最小二乘(LS)，實際上是對大的|i|，予大的權重，對小的|i|，予小的權重，這顯然更不合理。結合藥物動力學及體內藥物測定的特點，一般地，藥物濃度高時，|

5、i|大；藥物濃度低時，|i|小。假定數據的誤差|i|與數據的大小Ci基本成比例變化，故取Wi=1Ci較為合理。 i為觀測值與似合值之差即殘差 i=Ci-F(j,t) (j=1,2,3,p,p為獨立參數個數)(3) 式(3)中，Ci-t為藥物實驗觀測值時間數據，F為一非線性函數即具有p個獨立參數j的已知PK模型的似合值或預測值，n為樣本含量即藥物(C)時間(t)實驗觀察點數。因i0，故每個i取其絕對值。 從權重的角度理解式(2)，|i|為誤差(殘差)i的絕對值，對于大的誤差，應給予小的權重；對于小的誤差，應給予大的權重。這樣|i|的權重為1Ci是恰當的。故式(2)可視為使加權絕對殘差和趨于最小(

6、加權最小一乘WL1)。F(j,t)為一非線性函數，因而式(2)為非線性WL1。 從誤差或預測精度角度理解式(2)，J為擬合值與觀測值的相對誤 差之和。J越小，則總相對誤差越小。由于對ct數據而言，實驗點數n已知，故平均相對誤差亦越小，表明擬合效果較佳。因此，式(2)亦可理解為使用相對平均絕對誤差(AARE)8，9趨于最小。 根據最優化原理，求得使J(j,t)趨于最小值時的j的估計值，即為欲求PK參數估計值。但對式(2)編程計算是困難的，應用基于Matlab的遺傳算法(GA)可較易解決所面臨的問題。 GA在解決優化問題時，具有許多優點如全局搜索與尋優、穩健性好、不受優化函數連續可微的約束、不依賴

7、于梯度信息、不要求優化函數導數必須存在、對目標函數的性質幾無要求、搜索具有探索性或啟發性等。因此，這里采用GA搜索目標函數式(2)的參數j的最優化估計值。方法 在P4計算機及Matlab 7.0平臺上，首先根據式(2)或(3)，編制適應度函數即目標函數，然后利用遺傳算法與直接搜索工具箱有關函數，設定適當運算參數值及PK參數的大致初始范圍。一般數分鐘內即可得到目標函數近似最小值及j估計值。2 結果2.1 實例 大鼠按30mg/kg靜脈注射鹽酸川芎嗪，體內PK過程呈開放2房室模型10。不同時間的血漿藥物濃度平均值及擬合結果見表1。表1 血藥濃度(C)時間(t)實驗數據及用遺傳算法按不同目標函數(O

8、BJ)擬合后結果（略） 由表1可見，以式(2)為目標函數，擬合后相對平均絕對誤差最小，表明本法預測精度高。2.2 數值模擬試驗 用常見靜脈注射2房室PK模型C=A*exp(-*t)+B*exp(-*t)，設定參數真值后擬合結果見表2。表2 模擬Ct數據及用遺傳算法按不同目標函數(略) 由表2可見，在只有一個異常點C(1.5)為+20%誤差時，本法擬合精度最高，參數估計值與設定真值最為接近，表明本法有較強的穩健性和可靠性。其他數值模擬試驗亦證明了這一點。3 討論 由上述分析及結果可知，本研究提出的PK參數估計的非線性WL1或最小AARE法，具有3個特點：首先，解決了PK參數估計時的權重選擇問題，即把權重Wi統一為1Ci；其次，本法在估計PK參數時LS或加權LS更具穩健性；最后，目標函數或評價函數尚具有更確切涵義即使殘差i的相對平均絕對誤差或加權絕對殘差和趨于