1、穩心顆粒治療心律失常穩心顆粒治療心律失常專家共識專家共識中國心律學會中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會共識起草專家共識起草專家郭繼鴻(北京大學人民醫院) 楊杰孚（衛生部北京醫院）顧復生（首都醫科大學附屬北京友誼醫院） 昃 峰（北京大學人民醫院） 郭靜萱（國家藥品監督管理局藥品評審專家） 丁燕生（北京大學第一醫院） 楊新春（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院） 邢雁偉（廣安門中醫院）吳 林（北京大學第一醫院） 張海澄（北京大學人民醫院） 張 萍（北京大學第三醫院） 周玉萍（中國中醫科學院廣安門醫院） 魯衛星（北京中醫藥大學東直門醫院） 劉紅旭 （北京中醫醫院）序言序言n藥物治療心律失常近20年來，先

2、后證明I、III類藥物在有效治療心律失常的同時，發現增加死亡率，尖端扭轉型室速等副作用。n穩心顆粒問世近30年以來，治療心律失常有較好的療效，且安全，副作用小。在治療機制方面，明確的中醫中藥理論基礎，在現代心臟及細胞電生理的研究取得了滿意成果。n為更好的臨床應用及穩心顆粒深入研究，由中國心律學會、中國中西醫結合腦心同治委員會相關專家達成共識，撰寫了并發表了穩心顆粒治療心律失常專家共識。共識包括共識包括一、穩心顆粒的藥效作用及毒理學二、穩心顆粒的作用機制三、穩心顆粒的臨床應用四、穩心顆粒的用藥方法一、中醫臨床研究 （80年代初-1996）組方及中醫理論組方及中醫理論n應用中醫理論的篩選 1987

3、年由中國中醫科學院借鑒古方“心動悸，脈結代，炙甘草湯主之”，以調節機體氣血，穩定心悸之法，益氣寧心，活血復脈，并注意虛實兼顧，同時結合多年的臨床經驗，反復篩選研制而成的臨床驗方，即穩心顆粒，同時列為中國中醫科學院科研課題n穩心顆粒的組方 黨參、黃精、三七、琥珀、甘松 穩心顆粒組方科學穩心顆粒組方科學心悸不寧，氣短乏力，頭暈心煩，胸悶胸痛心悸不寧，氣短乏力，頭暈心煩，胸悶胸痛穩心顆粒研究發展史穩心顆粒研究發展史 19911991年年 穩心顆粒被列為穩心顆粒被列為國家國家“八五八五”科技攻關課題科技攻關課題，在，在8080年代的研究基礎上加快了穩心顆粒現代專利中藥的研究年代的研究基礎上加快了穩心顆

4、粒現代專利中藥的研究歷程；歷程； 19921992年年 穩心顆粒榮獲穩心顆粒榮獲“中國中醫科學院科技進步獎中國中醫科學院科技進步獎”； 19981998年年 穩心顆粒被列入穩心顆粒被列入國家基本藥物目錄國家基本藥物目錄； 20002000年年 穩心顆粒被列入穩心顆粒被列入國家醫療保險藥物目錄；國家醫療保險藥物目錄；同同年穩心顆粒受批準成為國家中藥保護品種；年穩心顆粒受批準成為國家中藥保護品種；二、臨床與基礎研究 （2004-20102004-2010年）年） 預防實驗性心律失常預防實驗性心律失常 膜片鉗離子通道作用的研究膜片鉗離子通道作用的研究研究結果顯示研究結果顯示: : 穩心顆粒對藥物所致

5、大鼠心律失常有明顯的作用。能明顯延遲烏穩心顆粒對藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用。能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開始時間并能顯著縮短烏頭堿、頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開始時間并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發的心律失常的持續時間。氯化鋇、腎上腺素誘發的心律失常的持續時間。中國中醫研究院廣安門醫院中國中醫研究院廣安門醫院 王彥云王彥云 任德麟任德麟 鄭鄭 君君穩心顆粒抗實驗性心律失常作用研究穩心顆粒抗實驗性心律失常作用研究 研究一：穩心顆粒對烏頭堿誘發的大鼠心律失常的作用研究一：穩心顆粒對烏頭堿誘發的大鼠心律失常的作用研究二：穩心顆粒對氯化鋇引起的大鼠心律失常的作用研究二：

6、穩心顆粒對氯化鋇引起的大鼠心律失常的作用研究三：穩心顆粒對腎上腺素引起大鼠心律失常的改善作用研究三：穩心顆粒對腎上腺素引起大鼠心律失常的改善作用穩心顆粒抗實驗性心律失常作用研究穩心顆粒抗實驗性心律失常作用研究不同濃度的甘松對兔心室肌細胞鈉電流鈉電流的阻滯作用 a.對照組對照組b.5g/Lc.10g/L穩心顆粒作用的離子機制穩心顆粒作用的離子機制不同濃度甘松對兔心室肌細胞鈣電流鈣電流的影響00 . 10 . 20 . 30 . 40 . 5- 4 0- 3 0- 2 0- 1 001 02 03 04 05 0v （m v ）Ik.tail（pA/pF）c t r l5 g / l1 0 g /

7、 la.對照組對照組b.5g/Lc.10g/L對心室肌細胞延遲整流鉀電流鉀電流I Ik k的影響 結論結論穩心顆粒對烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素引發的心律失常有明顯的預防作用，給藥后心律失常出現的時間推遲，心律失常持續的時間明顯縮短。 穩心顆粒對心肌細胞膜的鈉、鉀、鈣離子通道均有明顯的劑量依賴性的抑制作用，屬于一種廣譜抗心律失常的藥物，兼有、類抗心律失常藥物的作用。 三、穩心顆粒循證研究三、穩心顆粒循證研究（2010-20122010-2012）穩心顆粒循證臨床試驗方案穩心顆粒循證臨床試驗方案n研究目的：進一步評價步長穩心顆粒治療心律失常（研究目的：進一步評價步長穩心顆粒治療心律失常（房性早搏、室

8、性早搏房性早搏、室性早搏） 的安全性和有效性。的安全性和有效性。n研究設計：研究設計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照優效性設計，競爭性入組。優效性設計，競爭性入組。 （全國（全國60余家醫院）余家醫院）n樣本量：樣本量：共共2400例例 房性早搏 穩心顆粒組：600例 安慰劑組：600例 室性早搏 穩心顆粒組：600例 安慰劑組：600例n試驗療程：4周。n用藥方法： 試驗組：服用穩心顆粒， 每次1包（9g），每日3次； 對照組：服用安慰劑， 每次1包（9g），每日3次。注：FAS分析和PPS分析的結果均表明：經Wilcoxon檢驗，室性早搏次數療效分布，

9、穩心顆粒組和安慰劑組組間差異均有統計學意義(P0.05)。穩心顆粒對室早、房早穩心顆粒對室早、房早2424小時動態心電圖小時動態心電圖有效率改善非常明顯（有效率改善非常明顯（PPSPPS）穩心顆粒對癥狀改善非常明顯穩心顆粒對癥狀改善非常明顯注：穩心顆粒組與安慰劑組用藥后的評分均比用藥前降低，經配對t檢驗，差異均有統計學意義(P0.001)，用藥后及前后差值組間差異均有統計學意義(P0.05)。穩心顆粒循證臨床試驗結論穩心顆粒循證臨床試驗結論四、國際穩心顆粒的最新研究 （2005-2013）穩心顆粒的研究機構穩心顆粒的研究機構Charles Antzelevitchn醫學博士，FACC，FAHA

10、，FHRSnMMRL （共濟會醫學研究實驗室）的執行董事，研究所主任，首席教授（Gordon K. Moe學者）n紐約州立大學健康科學中心藥理學教授n發表論文350多篇，并著有4部專著nPacing and Clinical Electrophysiology（起搏與臨床電生理學）副主編，美國循環、心律、心血管電生理等雜志編委n國際公認的心臟電生理學領域、心律失常尤其是遺傳性心律失常領域的學術權威嚴干新教授簡介n醫學博士，FACC。世界著名心臟病及電生理學家,美國Main Line Health心臟中心基礎研究主任，美國Lankenau醫學研究所教授n嚴干新教授首創了冠狀動脈灌注楔形組織塊技術

11、，對研究心律失常發生機制具有杰出貢獻n他的心電生理研究成果被寫入美國醫科大學教材，成為心臟科醫生必須掌握的知識，他被美國心臟學界稱為心臟電生理領域的巨人。 嚴干新嚴干新 教授教授第一項研究第一項研究穩心顆粒抑制晚鈉電流穩心顆粒抑制晚鈉電流心室肥厚,心室衰竭, 心肌缺血等使晚(Late)鈉電流增強晚晚(Late)(Late)鈉電流增強的有害作用鈉電流增強的有害作用1.內質網內質網(SR)鈣超鈣超負荷會發生自發性負荷會發生自發性鈣釋放進而引起鈉鈣釋放進而引起鈉鈣交換鈣交換(內向電流內向電流):遲后除極遲后除極 (DAD)2. 2.晚晚(Late)(Late)鈉電流鈉電流增強本身可使動增強本身可使動

12、作電位復極延長作電位復極延長: :早后除極早后除極 (EAD)(EAD) 3.細胞內鈣調節異細胞內鈣調節異常可產生常可產生交替交替T波波穩心顆粒對晚鈉電流的抑制作用穩心顆粒對晚鈉電流的抑制作用穩心顆粒電生理實驗觀察抑制晚鈉電流T波的電交替減少早后除極減少遲后除極減少穩心顆粒對晚鈉電流的抑制作用穩心顆粒對晚鈉電流的抑制作用第二項研究第二項研究穩心顆粒對房顫的治療和預防作用穩心顆粒對房顫的治療和預防作用臨床上導致死臨床上導致死亡率增加亡率增加2倍倍致殘率致殘率(腦卒腦卒中中)增加增加5-7倍倍降低患者心臟降低患者心臟功能，增加了功能，增加了住院率，降低住院率，降低生活質量生活質量穩心顆粒對房顫的治

13、療和預防作用穩心顆粒對房顫的治療和預防作用n心房選擇性鈉快鈉通道阻滯劑的研究中，目前發現了8個藥物：穩心顆穩心顆粒粒作為中藥，選擇性僅次于抗心律失常王牌西藥胺碘酮，遠遠優于心作為中藥，選擇性僅次于抗心律失常王牌西藥胺碘酮，遠遠優于心律平與利多卡因。律平與利多卡因。穩心顆粒高選擇性表現在穩心顆粒高選擇性表現在 經研究表明，穩心顆粒的選擇性表現在以下幾個方面： 不應期延長：心房大于心室不應期延長：心房大于心室 傳導性：心房大于心室傳導性：心房大于心室 興奮性：心房大于心室興奮性：心房大于心室 動作電位時程：心房小于心室。動作電位時程：心房小于心室。 正是以上，證明穩心顆粒有較強的心房選擇性，使復極

14、后不應期大大延長，治療作用強，副作用較小。穩心顆粒終止和預防持續性房顫穩心顆粒終止和預防持續性房顫圖1. 穩心顆粒(5克/升)可有效終止乙酰膽堿（Ach）介導的持續性房顫，并預防其被再次誘發。圖中所示為心電圖和動作電位記錄圖。（1）上圖：單用乙酰膽堿時誘導的持續性心房顫動（AF）；（2）左下圖：穩心顆粒終止乙酰膽堿（Ach）介導的持續性房顫；（3）右下圖：共同灌注乙酰膽堿和穩心顆粒時，快速起搏不能誘發房顫。20122012穩心顆粒作用機制新突破穩心顆粒作用機制新突破 選擇性心房鈉電流抑制作用選擇性心房鈉電流抑制作用穩心顆粒選擇性抑制心房鈉電流可有效抑制房顫Heart Rhythm（心律） 20

15、12,9(1):125-131IF（影響因子）：4.246結論結論 穩心顆粒的浸出液能明顯產生心肌復極后不應期，而且該作用具有心房選擇性。進一步研究證實，對乙酰膽堿誘發的動物房顫模型，穩心顆粒有明顯預防和終止房顫的作用。 第三項研究第三項研究穩心顆粒對于穩心顆粒對于BrugadaBrugada綜合癥綜合癥- -遺傳性遺傳性心律失常的治療與預防心律失常的治療與預防 易發生猝死，而且具有明顯的遺傳性 分布特點為主要集中于東南亞和我國的南方 男性發病特別多，男女發病比率約為10:1，原因可能與人體內的睪丸素水平的增高和作用的增強有關。Brugada綜合癥綜合癥猝死的年齡大概在20-40歲之間常常是發

16、生在夜間和人休息的時候，所以使猝死防不勝防。西班牙的Brugada三兄弟提出的一個綜合癥，該綜合癥的特點為，其心電圖有一個三聯征的表現。易引發二項折返和多形性室速。治療靶點Ito電流電流Brugada綜合癥并無很好的預防方式。除了給病人安裝體內除顫器（ICD）以外，沒有很好的藥物治療手段。但是Antzelevitch的研究顯示，穩心顆粒對于心肌細胞的Ito電流有抑制作用，Ito電流是一種鉀電流，其增強能引發Brugada綜合癥。Ito電流刺激NS5806WW5g/l低劑量低劑量WW10g/l高劑量高劑量 研究對象：采用研究對象：采用冠狀動脈灌注犬右心室楔形組織塊冠狀動脈灌注犬右心室楔形組織塊，

17、記錄通過心外膜，記錄通過心外膜和心內膜動作電位及跨壁心電圖進行研究和心內膜動作電位及跨壁心電圖進行研究。 制備模型：選用制備模型：選用Ito激動劑激動劑NS5806（10-15M）藥理性）藥理性制備制備Brugada綜合征模型，綜合征模型，模型成功的標準是，模型成功的標準是，心電圖三聯征心電圖三聯征； 給予電刺激，可以給予電刺激，可以在在13/19只標本中誘發只標本中誘發2相折返（相折返（P2R），在，在11/19只標本中誘發只標本中誘發多型性多型性室速（室速（pVT）。穩心顆粒穩心顆粒10g/L10g/L可可100%100%抑制模型標本的抑制模型標本的2 2相折返相折返和多型性室速和多型性室

18、速圖5.穩心顆粒（10g/L）抑制 NS5806 引起的 BrS 綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動脈灌注右心室外膜側二個位點、內膜側一個位點的跨膜動作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對照。B：瞬間外向 K 通道激 動劑 NS5806（15 M）加大外膜側動作電位切跡和心電圖 J 波，引起外膜側位點 2 動作電位穹隆消失，而 位點 1 穹隆仍存在。不均勻的穹隆消失可引起 P2R 并引起 pVT。C：穩心顆粒（10g/L）消除 NS5806 引起 的 P2R 和多形性室速/室顫，并恢復動作電位穹隆和一致性，并終止所有心律失常活動。Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles An

19、tzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.結論：穩心顆粒對于Brugada綜合癥在低濃度的時候就可以發揮作用，并且在高濃度時作用非常明顯。WW5g/lWW10g/l 穩心顆粒（穩心顆粒（5g/L5g/L）合用低濃度奎尼丁（）合用低濃度奎尼丁（5M5M）則可則可100%100%的抑制的抑制 P2R P2R 和和 p

20、VT pVT圖6.穩心顆粒(5g/L) (5g/L) 和奎尼丁(5M)(5M)抑制 NS5806 NS5806 引起的 BrS BrS 綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動脈灌注右心室外膜側二個位點、內膜側一個位點的跨膜動作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對照。B：瞬時外向K通道激動劑 NS5806（15M）加大外膜側動作電位切跡和心電圖J波，引起外膜側位點2動作電位穹隆消失，而位點1穹隆仍存在。非均一性穹窿丟失引起短聯律間期P2R異位激動和多形性室速。C：穩心顆粒（5g/L）可抑制室顫但不能抑制P2R的發生。D：穩心顆粒(5g/L) 和奎尼丁(5M)恢復穹窿均一性，并終止所有心律失常活動。Yosh

21、ino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.“Heart Rhythm”雜志雜志2013年第年第7期期 Antzelevitch發表發表穩心顆粒治療試驗性穩心顆粒治療試驗性Brugada綜合征多形性室速綜合征多形性室速2013年第年第7期期結論結論 穩心

22、顆粒可以抑制Ito電流，具有著治療或協助奎尼丁治療Brugada綜合征的作用。穩心顆粒的作用機制穩心顆粒的作用機制1. 1. 對心肌細胞離子通道的作用對心肌細胞離子通道的作用（1 1）鈉通道阻滯作用）鈉通道阻滯作用 抑制快鈉電流抑制快鈉電流 抑制晚鈉電流抑制晚鈉電流 （2 2）鈣通道阻滯作用）鈣通道阻滯作用 （3 3）鉀通道阻滯作用）鉀通道阻滯作用2. 2. 對心肌電生理特性的影響對心肌電生理特性的影響（1 1）對心肌不應期的影響：）對心肌不應期的影響：AntzelevitchAntzelevitch在研究中發現，在研究中發現，穩心顆粒穩心顆粒優先阻滯心房肌的優先阻滯心房肌的快鈉電流快鈉電流，

23、產生心，產生心房肌細胞房肌細胞復極后不應期復極后不應期，進而阻斷折返，進而阻斷折返抑制房顫抑制房顫發生。發生。（2 2）對心肌傳導的影響：）對心肌傳導的影響：穩心顆粒可迅速從鈉通道蛋白解離，穩心顆粒可迅速從鈉通道蛋白解離，不增加使用依賴性不增加使用依賴性。（3 3）對心房肌電生理選擇性的特性：）對心房肌電生理選擇性的特性：心房選擇性的方式使心房動作電位時程（心房選擇性的方式使心房動作電位時程（APDAPD）縮短，并產生復極）縮短，并產生復極后不應性。因此，后不應性。因此，穩心顆粒延長心房肌的有效不應期，但不延長動作電位時程。穩心顆粒延長心房肌的有效不應期，但不延長動作電位時程。3.3.對心肌收

24、縮力的作用：對心肌收縮力的作用：穩心顆粒有穩心顆粒有“酪胺樣酪胺樣”正性肌力作用正性肌力作用，其作用與兒茶酚胺分泌有關，這也是，其作用與兒茶酚胺分泌有關，這也是穩心顆粒治療心衰患者伴發心律失常的理論基礎。穩心顆粒治療心衰患者伴發心律失常的理論基礎。穩心顆粒的臨床應用穩心顆粒的臨床應用1.1.房性早搏、室性早搏（循證醫學）：房性早搏、室性早搏（循證醫學）：穩心顆粒明顯減少室性早搏和房性早搏的發生，有效率分別穩心顆粒明顯減少室性早搏和房性早搏的發生，有效率分別為為83.00% 83.00% 和和83.60%83.60%。2. 2. 房顫：房顫：少量單中心的使用與研究結果表明，加服穩心顆粒少量單中心

25、的使用與研究結果表明，加服穩心顆粒1 12 2袋，每日袋，每日3 3次后，能夠提高患者正在次后，能夠提高患者正在服用的心律平、乙嗎噻嗪等藥物治療陣發性房顫的療效；穩心顆粒與其他藥物聯合治療房顫時，加服服用的心律平、乙嗎噻嗪等藥物治療陣發性房顫的療效；穩心顆粒與其他藥物聯合治療房顫時，加服穩心顆粒組比單服其他藥物治療組的療效更高；與其他藥物合用時，可相應減少其他藥物的服用劑量，穩心顆粒組比單服其他藥物治療組的療效更高；與其他藥物合用時，可相應減少其他藥物的服用劑量，并減少服藥時伴發的合并癥。并減少服藥時伴發的合并癥。3.3.治療心律失常時中醫癥候學的改善治療心律失常時中醫癥候學的改善：可改善氣陰

26、兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、頭可改善氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、頭暈心悸、胸悶胸痛，不寐；主治功效是益氣養陰、活血化瘀。暈心悸、胸悶胸痛，不寐；主治功效是益氣養陰、活血化瘀。4. 4. 其他其他：穩心顆粒治療老年人心律失常的療效與其他抗心律失常藥物的療效無明顯區別，但安全性、穩心顆粒治療老年人心律失常的療效與其他抗心律失常藥物的療效無明顯區別，但安全性、副作用方面明顯優于倍他樂克、胺碘酮、心律平等對照藥物（副作用方面明顯優于倍他樂克、胺碘酮、心律平等對照藥物（4% vs 16.3%4% vs 16.3%）。對于合并）。對于合并高血壓高血壓，合并，合并心心衰衰，合并，合并肺心病肺心病，合并，合并心肌病心肌病，合并，合并甲亢甲亢，合并，合并肺栓塞肺栓塞等患者伴發的心律失常穩心顆粒均有一定的治療等患者伴發的心律失常穩心顆粒均有一定的治療作用。作用。更年期綜合征更年期綜合征和和焦慮癥焦慮癥患者合并的心律失常也都有較好的療效。患者合并的心律失常也都有較好的療效。穩心顆粒用藥方法穩心顆粒用藥方法1.