1、血管重構和血管外膜與冠狀動脈介入后再狹窄的關系         冠狀動脈（冠脈）球囊擴張后36個月再狹窄發生率大約為35%40%。再狹窄機制研究進展表明，血管球囊成形術后血管對損傷反應而發生新生內膜增生（包括平滑肌細胞激活、增生和遷移以及細胞基質分泌）14。最近研究表明再狹窄尚與血管重構（vascular remodeling）有關46。收縮性血管重構指血管球囊成形處血管管徑或體積減少，血管外膜成纖維細胞浸潤和分泌對此起一定作用10。再狹窄過程可能是細胞增生所致內膜增生和血管幾何改變所致血管重構的總和。以往文獻常忽

2、視了血管損傷后血管重構和外膜改變作用，本文主要綜述血管重構概念及其在血管損傷后再狹窄形成中的意義，血管外膜改變在血管重構和再狹窄過程中的作用。 再狹窄的基本病理過程  血管成形術后血管損傷過程類似于一般傷口愈合，分3個重疊的血管修復階段6，11：早期血栓期：血管壁彈性成分由于血管成形術中牽拉撕裂致內膜分離，并延伸到血管中層和外膜層，撕裂平面因內皮剝脫使內膜下成分暴露，血小板粘附和聚集形成血栓，并有炎癥表現，中性細胞、單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞浸潤4，6，11。細胞顆粒期：涉及細胞遷徙至血管損傷區域，內膜撕裂和血栓機化處可見犬牙交錯著HHF-35染色（-肌動蛋白單克隆抗體染色）平滑

3、肌細胞，膠原纖維和彈力纖維少，泡沫細胞可見11。平滑肌細胞在堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）和血小板原生長因子（platelet derived growth factor, PDGF）等生長因子激活下，遷徙到損傷部位增生，并分泌細胞外蛋白基質4，6，11。血管重構期：特點是內膜平滑肌細胞不再增生，平滑肌細胞和外膜成纖維細胞分泌細胞外基質。可見中層纖維變性、外膜層纖維變性增加和外彈性纖維層周圍厚帶11。膠原蛋白構成了再狹窄病變血管壁蛋白成分的50%，葡糖胺聚糖透明質酸（glycosaminoglycan hyaluronan）等

4、其他蛋白質也是血管壁主要組成。 目前大多數抗再狹窄藥物試驗是通過抗血小板和抗血栓形成或抑制平滑肌增生進行，大多不能顯著減少再狹窄。許多學者在尋找新藥的同時，意識到血管重構也是再狹窄的一種關鍵性過程。 血管重構的定義及其與再狹窄的關系  重構根據不同場合有不同的含義，嚴格是指大小和形態改變。對動脈血管而言，血管成形術后可有急性重構（過度擴張和被動彈性回縮）和晚期重構（慢性擴張或收縮）13。晚期血管重構意味著慢性血管直徑和動脈壁構成改變，可伴有血管大小和形態改變。它是血管對血液動力學應力、動脈損傷和細胞增生的反應5，6。血管壁結構改變包括四方面細胞生物學過程即細胞生長、細胞死亡、細胞移動

5、以及細胞外基質產生和降解。血管壁局部產生的生長因子、血管活性物質和血液動力學刺激決定了血管壁結構改變。血管重構可分為有利重構和不利重構，前者是指一種正常適應性或補償性改變，后者是指適應不良改變。由于血管大小改變是影響再狹窄的較重要因素，幾何重構常用于指總體血管面積（血管大小）擴大或收縮。動脈粥樣硬化、體循環高血壓、肺動脈高壓、動脈性導管、靜脈搭橋移植血管和動脈成形術后再狹窄均可致血管重構46，15，我們著重探討動脈成形術后再狹窄血管重構。 實驗結果表明，兔髂動脈血管成形術后1個月再狹窄程度與內膜增厚關系不密切，而與血管缺乏代償性增大（外彈力膜面積增大）和/或血管徑縮小程度有關4，6。Ander

6、sen等14在豬冠脈實驗模型上發現新生內膜與介入后晚期管徑不相關，晚期管徑大小與晚期血管體積有關。血管被擴張程度越大，血管損傷越大，隨之新內膜形成程度越大，但增大的血管代償適應了較大新生內膜而不發生管腔再狹窄。只有遲發管腔徑丟失（late luminal loss）（包括新內膜形成和血管重構）超過了以前急性管腔徑獲得（acute luminal gain）才有再狹窄病變發生。血管遲發管腔徑狹窄主要由收縮性血管重構引起縮窄血管所致，內膜增生只說明不超過30%遲發管腔徑丟失，而收縮性血管重構能說明至少70%遲發管腔徑丟失。 Min tz等16從人體冠脈內超聲發現血管重構約能說明遲發管腔徑丟失（再狹

7、窄）的73%，而遲發管腔徑丟失（再狹窄）的27%是由血管內膜或中層增生所致（圖1）。血管成形處的血管外彈力膜截面積（即血管截面積或血管大小）變化是雙向的，大約20%病變可有血管外彈力膜截面積增加，80%病變可有截面積減少而有致再狹窄可能。盡管有內膜斑塊增生，外彈力膜截面積增加可增加遲發管腔徑獲得而減少再狹窄發生（圖1），這與動脈早期粥樣硬化過程中適應性血管重構擴張相似15，16。只有顯著晚期收縮性血管重構產生才可有晚期再狹窄表現。因此冠脈成形術后再狹窄的發生可能由晚期血管截面積變化（血管重構）的方向和程度所決定。 影響血管重構的有關因素主要有血液動力學（血壓、血流量以及血流切變應力）改變和細胞

8、外基質組成改變4，5。血管成形術后擴張部位再發動脈硬化病變中，代償性血管體積增大緩解了再狹窄發生，這種擴張性血管重構可能與血液動力學改變激發內皮細胞途徑修飾血管重構過程有關46。血管損傷后不久發生內皮細胞層再生可能是最后決定管腔截面積從而最終決定其臨床過程的關鍵因素。血管成形術后內皮細胞作為一種血液動力學刺激（如血流速度和切變應力改變）換能器，產生的生長和遷移抑制物，而血管壁細胞生長和死亡之間平衡以及重構基質控制和維持血管幾何形態能力可能決定了血管管徑大小。缺乏內皮細胞或再生內皮細胞功能紊亂均可削弱切變應力改變所致的代償性血管體積增大重構反應，可能是再狹窄形成的一種機制。 Isner等12觀察

9、到86%冠脈再狹窄病變有程序性細胞死亡即細胞凋亡（apoptosis），而只有29%冠脈粥樣硬化病變有細胞凋亡。再狹窄過程中血管外膜外彈性纖維層截面積常與血管中層及內膜層截面積一起相應減少，提示血管成形術后血管重構過程存在著細胞凋亡，影響再狹窄程度16。 慢性收縮性重構可能與血管壁膠原蛋白沉著和再機化有關。由于血管重構發生于細胞增生后血管重構期，細胞外基質代謝可能是血管重構形成的一種重要原因。管壁細胞外基質主要成分是膠原蛋白，其含量和機化可影響重構過程。血管損傷后平滑肌細胞、受損內皮細胞、炎癥細胞和血小板均可產生轉化生長因子-（transforming growth factors-,TGF-

10、）,促使平滑肌細胞合成膠原蛋白和基質。細胞外基質產生和降解涉及內皮細胞、炎癥細胞和平滑肌細胞之間的復雜關系，其對血管重構作用有待進一步研究6，8。 近來文獻10提示血管外膜在血管重構中有重要作用，下面著重分析血管損傷后血管外膜改變及其在血管重構形成中的作用過程。 血管成形術后血管外膜改變在再狹窄血管重構中的作用  實驗動脈成形術后24小時血管外膜可見BrdU（5-溴脫氧核苷）活性增加（DNA合成增加），無明顯巨噬細胞和平滑肌細胞，幾天后外膜膠原纖維形成提示著外膜成纖維細胞（fibroblast）在再狹窄過程中的作用。形成術后常見外彈性纖維層和內彈性纖維層破裂，外膜層連接組織（膠原纖維

11、）可延伸到內膜層和中層1012。外膜成纖維細胞由于彈力層撕裂，移行到血管中層和/或新生內膜層形成肌成纖維細胞（myofibroblast），然后經歷細胞凋亡，或轉變為靜息成纖維細胞11，12，或轉為表現-肌動蛋白的平滑肌細胞13。 再狹窄的一種機制是血管損傷后血管外膜收縮絞窄動脈而致遲發管腔狹窄14。實驗動脈損傷的特點之一是發生了嚴重血管外膜破壞，觸發新外膜         形成和收縮14，15。血管重構期外膜有較高生長因子表達，激發細胞外基質大分子生物合成，外膜成纖維細胞-平滑肌肌動蛋白13和膠原纖維合成增加11

12、縮窄損傷血管。血管外膜尚可發生纖維變性而擠壓血管（象疤痕收縮一樣），阻止血管代償性增大而對再狹窄起重要作用。人體冠脈球囊擴張后再狹窄重構可由同樣機制觸發，僵硬粥樣硬化斑塊因介入擠壓而與被伸展的順應性較好的管壁成分（斑塊游離壁、中層和外膜）分離，撕裂常延伸到血管壁深處。牽拉和撕裂所致外膜和血管周圍損傷可觸發新外膜形成和收縮（收縮性重構），以致遲發管腔狹窄形成。血管壁損傷處常有明顯外膜增厚，血管外膜是血管重構重要因素，其成纖維細胞激活所致膠原和基質形成增加可影響人體再狹窄過程6，1416。 血管外膜炎 性活動是血管細胞對球囊損傷的一種重要反應。血管損傷后有外膜蛋白溶解活動增高，Libby等發現血管

13、損傷后早期外膜細胞內粘附分子-1（intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1）表達增高。外膜炎癥及其所致的基質蛋白酶降解活動有助于動脈擴張，可能也是血管損傷后適應性增大（擴張性重構）的一種機制6，8。 血管重構和再狹窄的實驗和臨床對策  綜上所述，收縮性重構是冠脈成形術后晚期再狹窄發生發展中的一種主要因素。目前針對收縮性血管重構防治再狹窄的主要措施有物理支撐（冠脈內支架置入）、減少局部損傷（切割球囊）和抑制成纖維細胞生長和膠原產生（血管內局部傳遞放射性同位素作局部放射、生長因子拮抗藥物口服或局部應用）。 再個臨床試驗結果顯示冠脈內支架可通過防止

14、血管回縮和血管重構而明顯降低再狹窄發生率17，18。BENESTENT研究17隨機對262例穩定型心絞痛患者置入支架，另258例行標準球囊成形術（共520例），隨訪7個月觀測兩組再狹窄和心臟事件發生率，支架置入組再狹窄率為22%，而常規球囊擴張組為32%，且支架置入組心臟事件明顯減少。有研究18對410例冠心病患者（50%為不穩定型心絞痛）隨機置入Palmaz-Schatz支架或行標準球囊成形術，隨訪6個月，支架置入者有較低再狹窄率（31.6%對比42.1%）。 Barath等19介紹用切割球囊較鋒利地和有規律地縱向切割血管壁以減少球囊損傷所致愈合反應和血管重構以降低再狹窄發生。 血管內局部放

15、射可能通過抑制損傷部位外膜纖維化而對遲發血管重構有良好作用。Waksman等21用同位素90鍶/釔（90Sr/Y,釋放射線）和192銥(192Ir，釋放射線)在動物冠脈內照射發現外膜和中層細胞增生明顯減少，-肌動蛋白陽性肌成纖維細胞減少，同位素照射過的血管外周徑明顯大于未照射過的血管。有人在冠脈內置入放射性同位素支架作局部放射，試圖抑制內膜平滑肌細胞和外膜成纖維細胞增生，減少管壁膠原合成，且支架本身又能抵抗重構，降低再狹窄率9，22。 許多研究致力于通過局部傳遞導管在血管壁局部環境中進行局部藥物傳遞高濃度復合物（如放射性同位素或重構拮抗藥物），使其有足夠濃度滲透內膜到達血管外膜以控制成纖維細胞

16、生長和血管壁收縮9，20。 細胞松弛素B（cytochalasin B）能與肌動蛋白（actin）結合并抑制其聚合作用，抑制細胞移動性和平滑肌收縮，動物實驗將此藥局部傳遞至血管損傷處，幾周后可能因血管重構和回縮減少而血管管腔面積增大，無新內膜形成減少，最終降低了再狹窄。在美國已開始了將細胞松弛素B通過多微孔（microporous）球囊導管局部傳遞給藥的多中心臨床實驗6，9。 Tranilast, N-(3,4-二氧甲基肉桂酸)鄰氨基苯酸N-（3,4-dimethoxycinnamoyl）anthranilic acid，一種抑制肥大細胞釋放的抗過敏藥，可抑制單核/巨噬細胞釋放TGF-、白介素

17、-1和前列腺素E2，抑制成纖維細胞合成膠原蛋白而抑制瘤狀疤痕(keloid)和肥厚性疤痕形成6，23。Kosuga23發現254例定向冠脈病變旋切患者中40例術后服tranilast，每天600mg持續3個月，隨訪6個月再狹窄率為30%，對照組為43%。這可能因為tranilast抑制了膠原蛋白合成致改變血管重構過程，其機制有待冠脈內超聲研究證實。 總之，在冠脈成形術后晚期再狹窄的發生發展中，新生內膜產生可有部分作用，而收縮性血管重構形成可能起一定作用。血管外膜成纖維細胞增生變性和膠原蛋白合成機化所成的疤痕組織是收縮性重構的形成原因之一。防止或抑制收縮性血管重構及血管外膜增生和疤痕組織形成，對

18、冠脈成形術后晚期再狹窄可能起到防治作用。 參考文獻 1 Casscells W. Circulation, 1992;86:723-729 2 Ip JH,&n bsp;Fuster V, Israel D et al. J Am Coll Cardiol, 1991;17:77B-88B 3 Wilox JN. Circulation,1995;92:2995-3005 4 Bauters C, Isner LM. Prog Cardiovasc Dis, 1997;40(2):107-116 5 Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med, 1994;330

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