1、替羅非班在急性冠脈綜合癥非介入治療中的應用研究    摘要：血栓形成在急性冠狀動脈血管閉塞中起關鍵作用。近年來，新一代的強有效的抗血小板抑制劑-替羅非班受到關注。本文針對唯一在中國上市的GPb/a 受體拮抗劑替羅非班略作綜述。    關鍵詞：急性冠脈綜合癥；非介入治療；替羅非班;補救     替羅非班（Tirofiban）是一種高效、高選擇性、可逆性非肽類血小板膜糖蛋白b/a（GPb/a）受體拮抗劑，通過抑制GPb/a受體，作用于血小板聚集的最后環節，從而防止血栓延展和加速其

2、崩解1。在急性冠脈綜合癥（ACS）的抗血栓治療中起著舉足輕重的作用。替羅非班作為第三代抗血小板藥物，目前已在臨床中得到廣泛應用。于1998年5月首次在美國上市，2004年8月在國內上市，是目前國內應用較為廣泛的血小板膜GPb/a受體拮抗劑。     ACS是由各種原因導致血管內皮損傷,不穩定的動脈粥樣斑塊破裂，誘發血小板激活、黏附、聚集而引起的一組ACS2。其中包括了不穩定心絞痛(UA)、ST段抬高心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)。1替羅非班在ACS中的應用1.1替羅非班在UA中的應用   

3、60; UA病變不穩定,進展至心肌梗死的危險性較高，UA出現癥狀或癥狀惡化前，早期抗血栓治療對于阻止疾病進展為急性心肌梗死(AMI)，降低病死率是非常重要的，其形成的血栓多數未使冠狀動脈完全閉塞，血栓成分主要是以血小板為主的“白色血栓”,治療的主要措施是積極抗血栓形成、抗缺血治療2。     阿司匹林、肝素及血小板GPb/a受體拮抗劑的聯合治療是目前最為有效的保守治療，三者聯用，從發病機制方面抑制不同環節，既控制了UAP患者血栓的形成，又解除了冠狀動脈血管的痙攣，維護冠狀動脈穩定性，顯著提高UAP患者心絞痛緩解率，對控制心絞痛發作及防止AMI均有良好療效

4、3。     PRISM研究4對3233名診斷為不穩定性心絞痛（UAP）患者對比靜脈注射替羅非班與靜脈注射普通肝素對服用阿司匹林的不穩定性心絞痛患者的療效與肝素組相比，替羅非班組的48小時（h）死亡、心肌梗死或難治性缺血癥狀發生率較低。第30天(d)，兩組間替羅非班組的死亡率或心肌梗死發病率較肝素組有下降的趨勢。在獲得24d血樣的2240名患者中，替羅非班使肌鈣蛋白T陽性患者30d死亡率（P0.003）和心肌梗死發病率（P0.042）降低。PRISM-PLUS研究5中1570例對高危冠心病患者進行對比研究，觀察終點（7d時發生心源性死亡、AMI、難治性心

5、肌缺血）發生率在替羅非班聯合肝素治療組較單用肝素組明顯降低。同樣在30d和6個月時也明顯獲益。同時發現在應用替羅非班48h后，發生心肌梗死的趨勢明顯降低。而同時大出血事件也有所增加。國內小樣本的研究亦提示早期靜脈持續泵注小劑量替羅非班，可明顯提高UAP的療效，且不增加出血風險6。KIMJH等7的實驗示替羅非班的應用并不增加出血事件的發生率。ACC/AHA2007年UA指南：對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替羅非班進行抗血小板治療（b/B）。阿昔單抗不應當應用于不準備做PCI的患者（/A）。上述研究的結果表明在UAP中應用替羅非班可以有效預防早期缺血性事件，可以減

6、少病死率和急性心血管事件的發生率，這說明早期未接受冠狀動脈血管重建術的ACS患者，尤其高危患者，可以從替羅非班治療中受益。但是上述資料及指南中替羅非班在UAP中應用安全性沒有統一的指南，有待進一步研究。1.2替羅非班在NSTEMI中的應用NSTEMI患者胸痛不伴有ST段抬高，心電圖可表現為ST段下移及(或)T波倒置，相應的冠狀動脈不完全堵塞或微栓塞，此類患者同時存在血中心肌酶或心肌標志物水平升高，說明仍有心肌梗死，如果處理不當，可進展為STEAMI。為了防止病情進一步惡化，NSTEMI處理方案不同于STEMI，不宜溶栓治療2，目前低危險NSTEMI(無合并癥、血流動力學穩定、不伴反復胸痛)以阿

7、司匹林和肝素尤其是低分子肝素治療為主；中危險(伴持續或反復胸痛,心電圖無變化或ST段壓低1mm)、高危險(并發心源性休克、肺水腫或持續性低血壓)和急診收入院的NSTEMI多采用介入治療【8】。PRISM研究4與PRISM-PLUS研究5提示對于高危NSTEMI患者保守治療中，常規阿司匹林、靜脈肝素治療基礎上應用替羅非班可以顯著改善臨床預后，而同時大出血事件也有所增加。RESTORE試驗9結果則表明NSTEMI介入治療中應用替羅非班可以顯著降低聯合終點事件。EVEREST試驗10顯示，對于高危NSTEMI，更早期（急診室）應用替羅非班與僅僅PCI術前靜脈應用高劑量替羅非班或阿昔單抗相比其術后TM

8、P分級顯著提高，MCE結果顯著改善，cTnI水平亦顯著降低。TACTICS-TIMI1811研究表明，對于高危和中危的NSTEMI患者，入院時應用GPb/a受體阻斷劑可以有效減少主要不良心臟事件的發生。ESC2007年NSTEMI指南：中高危的患者，尤其肌鈣蛋白升高、ST段壓低或糖尿病者，建議在使用口服抗血小板的基礎上，加用依替巴坦或替羅非班作為初始的治療（a/A）。在冠狀動脈造影前的初始治療中使用依替巴坦或替羅非班者，PCI術中和術后應維持應用原來的藥物（a/B）。在未預先使用GPb/a受體抑制劑而計劃進行PCI的高危患者，建議在造影后立即使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴坦或替羅非班

9、的使用價值較低（a/B）。GPb/a受體抑制劑應該和抗凝藥物聯合應用（I/A）。上述研究表明早期應用替羅非班可降低30dNSTEACS總體發生率，降低治療后近期不良事件的發生，如急診病人不能做急診PCI的或已超過急診時間范圍的患者，對于其補救使用替羅非班的療效的報道很少。且對于同時出現的出血及其相關并發癥的增加，各家報道結果不盡一致，還有待于進一步的總結及觀察。1.3替羅非班在STEMI中的應用研究表明   STEMI是冠狀動脈閉塞、血流中斷,使部分心肌嚴重地持久性缺血而發生局部壞死，其閉塞性血栓的主要成分是以纖維蛋白作為網架結構的“紅色血栓”是纖溶藥物作用的底物，治療原則

10、為盡快恢復心肌血液灌注，挽救瀕死的心肌，防止梗死擴大，縮小心肌缺血范圍，及時處理各種并發癥。治療措施有起病時間12小時患者條件允許最好實行介入治療，無條件實施介入治療的患者（接診患者后30分鐘內）行溶栓治療，當介入治療失敗或溶栓治療無效有手術指證的宜爭取6-8小時內施行主動脈-冠狀動脈旁路移植2。RESTORE12試驗提示     ，PCI術后2天和7天，替羅非班組的聯合終點事件分別較安慰劑組減少38%（P=0.005）和27（P=0.022）。Uyarel13的回顧性研究顯示急性STEMI急診PCI術聯合應用替羅非班可以有助于微循環灌注的恢復，從而明顯

11、改善臨床預后。Martinez-Rios等14的研究則認為無論采取何種再灌注治療，聯合應用替羅非班不僅可以提高TIMI3級獲得率，通過改善微循環組織灌注，從而改善臨床預后。   當STEMI患者即使已進行了強化抗血小板、抗凝治療，仍有約0.5的患者梗死相關血管的再次梗塞或支架內急性或亞急性血栓形成，部分原因是由于阿司匹林抵抗和（或）氯吡格雷抵抗。替羅非班不僅可以減少部分血小板抵抗患者的不良心血管事件，對于常規治療對比加用替羅非班后可明顯改善患者臨床癥狀，減少患者病死率；且未發生嚴重出血、血小板減少等并發癥1516。     但也有研究

12、表明，在急性STEMI的急診PCI中聯合應用替羅非班并不明顯增加益處。如Yip等17的研究認為，在AMI的急診PCI治療中聯合應用替羅非班并不能提供更多益處，即使在血栓負荷較重的患者中，也同樣無效。TIGER-PA試驗18與ONTIME研究19均顯示在急診室早期應用替羅非班可以顯著改善PCI干預術前梗死相關血管（IRA）的TIMI血流，然而術后的造影結果以及臨床預后并無差異。當PCI后血管內異物支架的存在或溶栓后血小板的活化和凝血酶凝結位點的暴露,促進了血栓的再次形成，另外殘余血管的高血流量能進一步促使血小板的活化，因而阻斷血小板介導的血栓形成的補救性使用替羅非班安全有效20。靜脈給予替羅非班

13、5min后對血小板的抑制可達到93%96%，靜脈持續點滴替羅非班1h后血漿濃度達穩定狀態，且血漿濃度與藥物劑量呈正相關，當用藥中即刻的、持續的血小板抑制程度>80%時，才能很好的抑制血小板聚集和預防急性血栓形成，帶來明顯的臨床效益。所以把維持血小板抑制程度>80%作為給藥方案的評定標準。替羅非班的半衰期約為2h，停藥后4h內50%的血小板功能即可恢復，出血不良事件并不增加21。ESC2005年PCI指南：推薦對于STEMI，阿昔單抗用于直接PCI（a/A）。ACC/AHA/SCAI2005年PCI指南則推薦直接PCI前（無論是否植入支架）盡可能早地開始阿昔單抗（a/B），同時，亦可

14、以考慮應用替羅非班或埃替巴肽治療（b/C）。上述研究表明:替羅非班在STEMI患者早期應用中能獲得很好的療效，顯著改善IRA的TIMI血流，PCI術后替羅非班組的聯合終點事件率較安慰劑組小，聯合應用替羅非班不僅可以提高TIMI3級獲得率，還可以提高TMP3級獲得率，通過改善微循環組織灌注，從而改善臨床預后。也有報道，應用替羅非班在AMI的急診PCI治療中聯合應用替羅非班并不能提供更多益處，即使在血栓負荷較重的患者中，也同樣無效。應用替羅非班出血并發癥也沒有同意的意見。因此需要進一步深入研究其更合理的用藥時機，有效給藥途徑以及合適的用藥劑量等，以評價和比較其在急性心肌梗死患者急診PCI中的真實臨

15、床作用。2小結ACS是臨床上常見的心血管急危癥，血小板聚集性增高是其主要原因。因此抗血小板治療已成為ACS療效和降低并發癥的治療手段20。阿司匹林和氯吡格雷分別只能阻止血小板活化中的一條途徑來抑制血小板聚集，而血小板的活化還可能再通過其他途徑進行。替羅非班是一種特異性非肽類血小板GPb/a受體拮抗劑，其作用環節在血小板聚集的最后通路，在常規抗血小板治療基礎上加用替羅非班可以更加徹底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，從而減少缺血性心血管事件再發生。對于ACS患者在行急診PCI術前口服阿司匹林和氯吡格雷很難在短時間內發揮抗血小板聚集作用，替羅非班靜脈注射后5min，血小板抑制率達93%。因此對急診P

16、CI治療前患者使用替羅非班可以很快抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，降低心血管事件的發生，改善預后。替羅非班主要副作用是血小板減少和導致出血，有研究表明替羅非班出血事件高于對照組，主要是穿刺點出血、滲血、血腫、牙齦出血，但無其他致命性出血。總之，替羅非班是一個療效確切、安全性較好的抗血小板藥物，行急診PCI治療時應用替羅非班可短時間內最大限度抑制血小板聚集，對提高IRA再通率，減少急性、亞急性血栓事件發生有顯著療效及安全性，可以推廣應用，但是各報道及指南在發病超過12h或已無胸痛癥狀，無再灌注治療指征的STEMI患者以及發病雖然在12h以內，但是未進行急診再灌注治療的STEMI的最佳藥物治療方案

17、如何尚不得知。對于NSTEMI患者，如不行早期侵入性診治，亦存在上述問題，所以需要進一步探索。參考文獻1. F erguson JJ, W alyHM, W ilson JM. Fundamenta ls of coagu lat ion and g lycoprotein b/a receptor inhibition J. EurH eart J, 1998, 19( supplD ): D 3-D9 PMID: 95975172. 陸再英、鐘南山，內科學，第7版，北京:人民衛生出版社，2009: 293-2973. 王守鳳，付鴻萍，王明園等 替羅非班氯吡格雷治療不穩定性心絞痛J。醫藥論壇

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