1、急性冠脈綜合征患者負(fù)荷量阿托伐他汀對(duì)擇期經(jīng)皮冠脈介入術(shù)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與心肌損傷的影響                  作者：朱記法 馬虹 李怡 王禮春 何建桂 柳俊【摘要】  【目的】 探討我國(guó)急性冠脈綜合征患者擇期冠脈介入術(shù)(PCI)術(shù)前給予負(fù)荷量阿托伐他汀對(duì)術(shù)后炎癥因子與心肌損傷標(biāo)志物的影響。【方法】 入選2008年11月至2009年7月在我院行擇期冠脈介入術(shù)的急性冠脈綜合征連續(xù)病例85例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別為

2、42例和43例。實(shí)驗(yàn)組在阿托伐他汀20 mg/d基礎(chǔ)上，術(shù)前8 h再給予負(fù)荷量阿托伐他汀80 mg，對(duì)照組僅給予阿托伐他汀20 mg/d。分別在術(shù)前、術(shù)后6 h及術(shù)后24 h檢測(cè)炎癥因子單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)及可溶性CD40配體(SCD40L)，術(shù)前及術(shù)后24 h檢測(cè)心肌損傷標(biāo)記物CK-MB。【結(jié)果】 實(shí)驗(yàn)組內(nèi)比較，MCP-1在PCI術(shù)前與術(shù)后6 h，24 h差別無顯著性，P > 0.05，SCD40L水平在PCI術(shù)后24 h較術(shù)前及術(shù)后6 h均明顯降低，P值分別為0.019，0.011，CK-MB在PCI術(shù)前與術(shù)后24 h差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P > 0.05;對(duì)照組內(nèi)比

3、較，MCP-1與SCD40L在PCI術(shù)前與術(shù)后6 h，24 h的差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P > 0.05，CK-MB水平在PCI術(shù)后24 h較術(shù)前明顯升高，P < 0.001;實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間比較，術(shù)前及術(shù)后6 h兩組間MCP-1及SCD40L無差異，術(shù)后24 h實(shí)驗(yàn)組MCP-1及SCD40L較對(duì)照組明顯下降，P值分別為0.028，0.036。CK-MB兩組術(shù)前差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后24 h實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組明顯降低，P = 0.009?！窘Y(jié)論】 急性冠脈綜合征患者擇期PCI術(shù)前8 h給予負(fù)荷量阿托伐他汀80 mg能夠降低術(shù)后24 h的炎癥因子MCP-1及SCD40L水平，并能減輕心肌損傷

4、。 【關(guān)鍵詞】  經(jīng)皮冠脈介入治療; 炎癥; 阿托伐他汀Abstract： 【Objective】 To investigate the effects of loading-dose atorvastatin on inflammation and myocardial damage in acute coronary syndrome patients undergoing selected percutaneous coronary intervention (PCI). 【Methods】 Eighty-five acute coronary syndrome patient

5、s underwent selected PCI were enrolled. All patients were given atorvastatin 20 mg/d， while study group received loading-dose atorvastatin 80 mg before 8 hours of PCI， monocytes chemotactic factor-1 (MCP-1) and soluble CD40 ligand (SCD40L) were measured respectively at pre-PCI as well as 6 hours and

6、 24 hours after PCI. CK-MB was measured at pre-PCI and 24 hours after PCI. 【Results】 In study group， the MCP-1 levels measured at pre-PCI as well as 6 hours and 24 hours after PCI were not statistically different. The SCD40L level measured after 24 hours of PCI was lower than that of measured at pre

7、-PCI and 6 hours after PCI， P < 0.05. The CK-MB levels measured at pre-PCI and 24 hours after PCI were not statistically different. In control group， The MCP-1 and SCD40L levels measured at pre-PCI as well as 6 hours and 24 hours after PCI were similar. The CK-MB level after 24 hours of PCI was h

8、igher than that of measured at pre-PCI， P < 0.001. As compared with control group， the MCP-1 and SCD40L levels in study group were similar at pre-PCI and 6 hours after PCI， but significantly decreased at 24 hours after PCI. The CK-MB in study group was significantly decreased than that in control

9、 group at 24 hours after PCI. 【Conclusion】 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)在開通病變冠脈，恢復(fù)心肌血供的同時(shí)也可引起心肌損傷，有研究表明約70%穩(wěn)定型心絞痛伴有成功的擇期PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白T的升高1。炎癥因子在冠脈介入治療引起心肌損傷的過程中起了重要的作用，研究表明PCI術(shù)后，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metall oproteinases，MMP)等炎癥因子均有升高，且與心肌損傷標(biāo)志物的升高相關(guān)2-4。他汀類藥物不但有降脂作用，還有調(diào)節(jié)PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)及心肌損

10、傷的作用，臨床研究表明，無論在PCI術(shù)前早期應(yīng)用，還是術(shù)前強(qiáng)化應(yīng)用他汀類藥物都可以減輕術(shù)后的炎癥反應(yīng)及心肌損傷5。但現(xiàn)有的臨床研究多是以西方冠心病患者為研究對(duì)象，目前我國(guó)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物的研究未見報(bào)道。本文將研究我國(guó)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療對(duì)術(shù)后炎癥因子和心肌損傷標(biāo)志物的影響。     1 材料與方法1.1 病例收集與分組入選對(duì)象為2008年11月至2009年7月在我院心臟監(jiān)護(hù)室收治并行擇期冠脈介入術(shù)的急性冠脈綜合征連續(xù)患者，排除標(biāo)準(zhǔn)為： 急性冠脈綜合征發(fā)病7 d以內(nèi); 年齡大于80歲;中重度肝功能或腎功能

11、異常; 合并感染。85例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組42例，在常規(guī)每天阿托伐他汀20 mg基礎(chǔ)上，術(shù)前8 h再給予負(fù)荷量阿托伐他汀80 mg;對(duì)照組43例，常規(guī)每天給予阿托伐他汀20 mg。1.2 標(biāo)本采集與檢測(cè)所有患者分別在術(shù)前，術(shù)后6 h，術(shù)后24 h采集血液，EDTA抗凝，2 000 r/min(r = 15 cm)離心5 min后收集血漿標(biāo)本，-80 冰箱保存。血漿單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)及可溶性CD40配體(SCD40L)檢測(cè)采用武漢博士得公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒應(yīng)用雙抗夾心法檢測(cè)，檢測(cè)過程按照試劑盒內(nèi)說明書進(jìn)行。取待檢血漿0.1 mL加入反應(yīng)孔中，加蓋37 溫育9

12、0 min，甩去孔內(nèi)液體，分別加入生物素化的抗人MCP-1抗體及抗人SCD40L抗體工作液0.1 mL，加蓋37 溫育60 min，0.01 mmol/L PBS洗滌3次，加入親和素-過氧化物酶復(fù)合物0.1 mL，加蓋37 溫育30 min，0.01 mmol/L PBS洗滌5次，加入0.09 mL TMB顯色液，37 避光溫育15 min，加入0.1 mL TMB終止液，液體由藍(lán)色轉(zhuǎn)為黃色。用酶標(biāo)儀在450 nm測(cè)定OD值，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線得到待檢血漿中MCP-1及SCD40L濃度。試劑由羅氏公司生產(chǎn)，檢測(cè)過程按照試劑盒內(nèi)說明書進(jìn)行。取15 L 血漿，與生物素化的CK-MB單克隆抗體，釕標(biāo)記的C

13、K-MB特異性單克隆抗體復(fù)合物三者共同在37 溫育4 min，三者結(jié)合形成三明治結(jié)構(gòu)樣復(fù)合物;再加入抗生物素包被微粒，37 溫育4 min，通過生物素-抗生物素結(jié)合使三明治結(jié)構(gòu)樣復(fù)合物固定與微粒表面;將經(jīng)兩次溫育后的混合物經(jīng)羅氏公司Elecsys-2010分析儀檢測(cè)，通過電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定CK-MB濃度。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有計(jì)數(shù)資料采用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料以頻數(shù)表示，用SPSS 11.0版統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，對(duì)正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，非正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)

14、計(jì)學(xué)意義。2 結(jié) 果2.1 兩組間一般資料比較兩組間年齡，性別，血脂，吸煙等一般資料見表1，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P > 0.05。2.2 兩組間MCP-1比較實(shí)驗(yàn)組內(nèi)比較，MCP-1在 PCI術(shù)前，術(shù)后6 h及術(shù)后24 h逐漸下降，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均大于0.05;對(duì)照組內(nèi)比較，MCP-1水平在術(shù)后有升高，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均大于 0.05;實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間比較，MCP-1在PCI術(shù)前與術(shù)后6 h差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均大于 0.05，術(shù)后24 h實(shí)驗(yàn)組MCP-1較對(duì)照組明顯降低，P = 0.028。MCP-1(pg/mL)數(shù)據(jù)見表2，本組數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2.3

15、 兩組間sCD40L比較實(shí)驗(yàn)組內(nèi)比較， sCD40L在PCI術(shù)后24 h較術(shù)前及術(shù)后6 h明顯降低，P值分別為0.019，0.011;對(duì)照組內(nèi)比較，sCD40L在PCI術(shù)前與術(shù)后6 h，24 h比較無明顯變化， P值均大于 0.05;實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間比較，sCD40L在PCI術(shù)前與術(shù)后6 h差別無顯著性，P值均大于 0.05，術(shù)后24 h實(shí)驗(yàn)組sCD40L較對(duì)照組明顯降低， P = 0.036。sCD40L (pg/mL)數(shù)據(jù)見表2，本組數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2.4 兩組間心肌損傷標(biāo)志物CK-MB的比較實(shí)驗(yàn)組內(nèi)比較，CK-MB在PCI術(shù)前及術(shù)后24 h差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P >

16、0.05;對(duì)照組內(nèi)比較， CK-MB在PCI術(shù)后24 h較術(shù)前明顯升高，P < 0.001;實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間比較，在PCI術(shù)前CK-MB差異無顯著性，P > 0.05，術(shù)后24 h實(shí)驗(yàn)組CK-MB較對(duì)照組明顯降低， P = 0.009。CK-MB (ng/mL)數(shù)據(jù)見表2，本組數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。     3 討 論他汀類藥物對(duì)PCI術(shù)后炎癥因子與心肌損傷的影響是近年研究的熱點(diǎn)。ARMYDA 研究入選了153例行擇期PCI術(shù)的穩(wěn)定性冠心病患者，實(shí)驗(yàn)組PCI術(shù)前7 d接受阿托伐他汀40 mg/d，對(duì)照組為安慰劑，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組PCI

17、術(shù)后24 h心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白I，CK-MB較對(duì)照組明顯降低。PCI術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物時(shí)間較長(zhǎng)及對(duì)照組所用藥物為安慰劑是這一研究的不足之處，為此后續(xù)的ARMYDA-ACS 研究中，實(shí)驗(yàn)組非ST段抬高性急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)前12 h及4 h給予強(qiáng)化阿托伐他汀80 mg及40 mg，對(duì)照組為安慰劑，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組30 d主要不良心血管事件較對(duì)照組減少4。ARMYDA-RECAPTURE研究入選的患者為穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高性急性冠脈綜合征，所有患者均長(zhǎng)期接受阿托伐他汀40 mg/d，實(shí)驗(yàn)組PCI術(shù)前12 h及2 h給予分別給予強(qiáng)化阿托伐他汀80 mg及40 mg，與對(duì)照組比較，PCI

18、術(shù)后C反應(yīng)蛋白，心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白I及30 d主要不良心血管事件明顯減少5。另一項(xiàng)瑞舒伐他汀的臨床研究也表明PCI術(shù)前強(qiáng)化給予瑞舒伐他汀40 mg可減輕術(shù)后心肌損傷6。這些研究表明PCI術(shù)前強(qiáng)化給予大劑量他汀類藥物可使患者更多獲益。但由于種族不同，我國(guó)冠心病患者PCI術(shù)前應(yīng)用大劑量他汀類藥物的有效性尚需驗(yàn)證，然而現(xiàn)有的以我國(guó)冠心病患者為研究對(duì)象的資料較少，且有些研究結(jié)果與前述研究不符。張瑞生等的臨床研究入選了我國(guó)不穩(wěn)定性心絞痛患者100例，擇期PCI術(shù)前3 7 d接受阿托伐他汀40 mg/d。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組未見術(shù)后心肌損傷顯著減輕及術(shù)后不良心血管事件減少，結(jié)果為陰性7。這一研究結(jié)果與

19、國(guó)外研究不符，可能與樣本量小，觀察時(shí)間短等因素有關(guān)。因此，我國(guó)冠心病患者PCI術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物能否獲益尚需進(jìn)一步的研究。本研究中，入選的我國(guó)急性冠脈綜合征患者均接受阿托伐他汀20 mg/d，實(shí)驗(yàn)組擇期PCI術(shù)前8 h給予負(fù)荷量阿托伐他汀80 mg，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組心肌損傷標(biāo)志物CK-MB在PCI術(shù)后 24 h較術(shù)前無升高，對(duì)照組CK-MB在PCI術(shù)后 24 h則較術(shù)前明顯升高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)論與ARMYDA-RECAPTURE研究是相符合的，說明我國(guó)急性冠脈綜合征患者在常規(guī)量阿托伐他汀基礎(chǔ)上擇期PCI術(shù)前8 h給予負(fù)荷量阿托伐他汀治療可同樣減少心肌損傷。炎癥因子參與了PCI術(shù)后的心肌損傷。SCD40L是主要由血小板產(chǎn)生的炎癥因子，參與了PCI術(shù)后的心肌損傷，是PCI術(shù)后較早升高的炎癥因子之一。他汀類藥物的應(yīng)用可以降低SCD40L水平8，本研究入選的為急性冠脈綜合征行擇期PCI術(shù)患者，負(fù)荷量阿托伐他汀使PCI術(shù)后24 h的SCD40L水平較術(shù)前及術(shù)后6 h明顯降低，與對(duì)照組比較，術(shù)后24 h實(shí)驗(yàn)組SCD40L明顯降低，說明術(shù)前給予負(fù)荷量阿托伐他汀也能降低擇期PCI術(shù)后SCD40L水平。MCP-1由多種炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，它促進(jìn)了炎癥細(xì)胞的遷移，是重要的炎癥因子。本研究表明雖然實(shí)驗(yàn)組內(nèi)與對(duì)照組內(nèi)術(shù)前及術(shù)后6 h，24 h比較MCP-1無差異，但兩組間比較，PCI術(shù)前給予