1、1Epidemic Hemorrhagic Fever，EHF(Hemorrhagic Fever with renal syndrome,HFRS) 流行性出血熱流行性出血熱（腎綜合征出血熱）（腎綜合征出血熱）2疾病簡史疾病簡史 19311942年在黑龍江流域中俄邊境的日本年在黑龍江流域中俄邊境的日本和俄國軍隊中有該病發(fā)生。誤診為和俄國軍隊中有該病發(fā)生。誤診為“出血性出血性紫斑紫斑”、“異型猩紅熱異型猩紅熱”、“急性腎炎急性腎炎”、“出血性斑疹傷寒出血性斑疹傷寒”等。以發(fā)生地點命名為等。以發(fā)生地點命名為“二道崗熱二道崗熱”、“孫吳熱孫吳熱”、“虎林熱虎林熱”、“黑河病黑河病”、 “間島熱間島

2、熱”。 1941年據(jù)日本軍隊報告，在出兵中國東北的年據(jù)日本軍隊報告，在出兵中國東北的百萬日軍中，約有萬人患出血熱，病死率高百萬日軍中，約有萬人患出血熱，病死率高達達30%。1942年日本陸軍軍醫(yī)部將上述不同名稱的疾年日本陸軍軍醫(yī)部將上述不同名稱的疾病，統(tǒng)稱為病，統(tǒng)稱為“流行性出血熱流行性出血熱”。3疾病簡史疾病簡史病原體發(fā)現(xiàn)病原體發(fā)現(xiàn)N 關(guān)于探索關(guān)于探索“孫吳熱孫吳熱”病原體病原體的研究的研究記載：記載：1942，侵華倭寇慘，侵華倭寇慘無人道對中國人進行人體實驗，提無人道對中國人進行人體實驗，提出本病的病原為病毒，黑線姬鼠為出本病的病原為病毒，黑線姬鼠為宿主及耶氏厲螨為媒介的推論。宿主及耶氏厲

3、螨為媒介的推論。4疾病簡史疾病簡史病原體發(fā)現(xiàn)病原體發(fā)現(xiàn) 1978年韓國李鎬汪等及年韓國李鎬汪等及1981年我國的兩個協(xié)作組先后證實并年我國的兩個協(xié)作組先后證實并分離本病病原為漢坦病毒，促進分離本病病原為漢坦病毒，促進了本病防治研究的發(fā)展，成為本了本病防治研究的發(fā)展，成為本病發(fā)展史上的一個里程碑，為該病發(fā)展史上的一個里程碑，為該病的診斷、治療和疫苗研究奠定病的診斷、治療和疫苗研究奠定了基礎(chǔ)。了基礎(chǔ)。5概概 述述病毒出血熱中的腎綜合征出血熱病毒出血熱中的腎綜合征出血熱。鼠為主要傳染源的自然疫源性疾病。鼠為主要傳染源的自然疫源性疾病。EHFEHF的病原是漢坦病毒的病原是漢坦病毒（Hantavirus

4、,HVHantavirus,HV) )基本病理變化：全身廣泛小血管、毛細血管損基本病理變化：全身廣泛小血管、毛細血管損傷傷發(fā)熱、休克、充血出血和急性腎損害，典型病發(fā)熱、休克、充血出血和急性腎損害，典型病例呈五期經(jīng)過例呈五期經(jīng)過我國為重疫區(qū)我國為重疫區(qū)6病原學(xué)病原學(xué)（Etiology） 屬布尼亞病毒屬布尼亞病毒( (BunyaviridaeBunyaviridae) ) 漢坦病毒屬漢坦病毒屬 負性單鏈負性單鏈RNARNA病毒，病毒，圓形或卵圓形圓形或卵圓形有核心，雙層包膜、有核心，雙層包膜、 外膜有微突外膜有微突7EtiologyEHFVEHFV基因組基因組 M M：編碼膜蛋白，糖蛋白，：編碼膜

5、蛋白，糖蛋白，分為分為 G1G1，G2G2；含中和；含中和抗原和血凝抗原。抗原和血凝抗原。S S：編碼核衣殼蛋白（含：編碼核衣殼蛋白（含核蛋白核蛋白NPNP），有較強），有較強的免疫原性和抗原決的免疫原性和抗原決定簇。定簇。L L：編碼聚合酶：編碼聚合酶8Etiology血清型： 至少可分至少可分16型型 漢坦病毒（野鼠型）漢坦病毒（野鼠型） 漢城病毒（家鼠型）漢城病毒（家鼠型） 普馬拿病毒（棕背鲆型）普馬拿病毒（棕背鲆型） 希望山病毒（田鼠型）希望山病毒（田鼠型） 漢坦病毒、漢城病毒、普馬拿病毒、貝爾漢坦病毒、漢城病毒、普馬拿病毒、貝爾 格萊德格萊德-多布拉伐病毒引起人類多布拉伐病毒引起人類

6、HFRS 我國主要流行漢坦病毒我國主要流行漢坦病毒HantaanHantaan virus virus(型型) ) 和漢城病毒和漢城病毒Seoul virusSeoul virus(型型) )9Epidemiology：Source of infection 嚙齒類動物 鼠（黑線姬鼠，褐家鼠，大林姬鼠、（黑線姬鼠，褐家鼠，大林姬鼠、 大白鼠等）大白鼠等） 人不是主要傳染源101991-1995年全國年全國EHF檢測點地區(qū)攜帶檢測點地區(qū)攜帶HV小獸數(shù)量構(gòu)成小獸數(shù)量構(gòu)成引自流行性出血熱防治手冊第二版P3111 Epidemiology： Route of transmission類別類別 種類種類

7、 傳播方式傳播方式動物傳播動物傳播 （1）傷口傳播）傷口傳播 與宿主動物及其排泄物（尿、糞）分與宿主動物及其排泄物（尿、糞）分 泌物（唾液）接觸，病毒經(jīng)污染皮膚泌物（唾液）接觸，病毒經(jīng)污染皮膚 或粘膜傷口感染或粘膜傷口感染 （2）呼吸道傳播）呼吸道傳播 吸入被宿主動物帶病毒排泄物污染的吸入被宿主動物帶病毒排泄物污染的 氣溶膠而感染氣溶膠而感染 （3）消化道傳播）消化道傳播 食入被宿主動物帶病毒排泄物、分泌食入被宿主動物帶病毒排泄物、分泌 物污染的食品而感染物污染的食品而感染 螨媒傳播螨媒傳播 （1）革螨傳播）革螨傳播 通過革螨叮咬通過革螨叮咬 （2）恙螨傳播）恙螨傳播 通過恙螨叮咬通過恙螨叮咬

8、垂直傳播垂直傳播 （1）患病孕婦）患病孕婦 通過胎盤傳給胎兒通過胎盤傳給胎兒 （2）帶病毒孕鼠）帶病毒孕鼠 通過孕鼠經(jīng)胎盤傳給胎鼠通過孕鼠經(jīng)胎盤傳給胎鼠 （3）帶病毒革螨）帶病毒革螨 經(jīng)卵傳遞經(jīng)卵傳遞 （4）帶病毒恙螨）帶病毒恙螨 經(jīng)卵傳遞經(jīng)卵傳遞12Epidemiology： Susceptibility人群普遍易感人群普遍易感隱性感染率低隱性感染率低: : 野鼠型為野鼠型為1%1%4%4%，家鼠，家鼠型為型為5%5%16% 16% 感染后大多發(fā)病并獲得穩(wěn)定的免疫力感染后大多發(fā)病并獲得穩(wěn)定的免疫力13Epidemiological characteristics 地區(qū)性地區(qū)性 疫源地：歐亞大

9、陸，我國疫情最重，與宿主鼠種的疫源地：歐亞大陸，我國疫情最重，與宿主鼠種的 分布有關(guān)分布有關(guān) 疫區(qū)分布：平原和丘陵地帶疫區(qū)分布：平原和丘陵地帶 姬鼠型疫區(qū)姬鼠型疫區(qū) 農(nóng)村和林區(qū)，病情較重農(nóng)村和林區(qū)，病情較重 家鼠型疫區(qū)家鼠型疫區(qū) 城市及陜西、河南等農(nóng)村城市及陜西、河南等農(nóng)村 季節(jié)性季節(jié)性 黑線姬鼠黑線姬鼠 11111 1月為高峰，月為高峰，5 57 7月為小高峰月為小高峰 家家 鼠鼠 3 35 5月為高峰月為高峰 林區(qū)姬鼠林區(qū)姬鼠 夏季高峰夏季高峰 人群分布人群分布 男性青壯年農(nóng)民和工人多見男性青壯年農(nóng)民和工人多見14世界世界EFH/HFRS分布分布疫源地類型疫源地類型 主要宿主主要宿主 HV

10、型別型別 主要分布地區(qū)主要分布地區(qū) 姬鼠型姬鼠型 黑線姬鼠黑線姬鼠 漢坦病毒漢坦病毒 中國、朝鮮、韓國、中國、朝鮮、韓國、 俄羅斯的遠東俄羅斯的遠東 大林姬鼠大林姬鼠 漢坦病毒漢坦病毒 中國東北林區(qū)中國東北林區(qū) 黃喉姬鼠黃喉姬鼠 多不拉戈貝多不拉戈貝 南斯拉夫南斯拉夫 爾格萊德病毒爾格萊德病毒 家鼠型家鼠型 褐家鼠褐家鼠 漢城病毒漢城病毒 中國等世界性分布中國等世界性分布 大白鼠大白鼠 漢城病毒漢城病毒 中國、日本等，世中國、日本等，世 界性分布界性分布 林鼠型林鼠型 歐洲棕背鼠歐洲棕背鼠 普馬拉病毒普馬拉病毒 芬蘭等北歐及東歐芬蘭等北歐及東歐 一些國家一些國家15流行病學(xué)流行病學(xué)人群易感性和

11、免疫力人群易感性和免疫力 流行地區(qū)隱性感染率可流行地區(qū)隱性感染率可3.53.54.3%4.3%。 型特異性抗體維持型特異性抗體維持1 13030年。年。 型特異性抗體多數(shù)在型特異性抗體多數(shù)在2 2年內(nèi)消失。年內(nèi)消失。16我國我國EHF流行的地區(qū)分布特點流行的地區(qū)分布特點引自流行性出血熱防治手冊第二版P40,4417發(fā)病機制發(fā)病機制（Pathogenesis） 泛嗜性感染泛嗜性感染病毒直接作用免疫損傷作用 免疫復(fù)合物引起的損傷(型變態(tài)反應(yīng)) 其他免疫反應(yīng)，包括一、型變態(tài)反應(yīng)、二細胞免疫反應(yīng)、三各種細胞因子和遞質(zhì)的作用IL-1，TNF，血漿內(nèi)皮素，血栓素B2、 血管緊張素）18發(fā)病機制：發(fā)病機制：

12、休克休克原發(fā)性休克原發(fā)性休克 （1 1）全身小血管廣泛受損，血管通透性增加，血）全身小血管廣泛受損，血管通透性增加，血漿外滲，血容量下降漿外滲，血容量下降 （2 2）血液濃縮、）血液濃縮、DICDIC，有效血容量進一步減少，有效血容量進一步減少繼發(fā)性休克繼發(fā)性休克 （1 1）大出血）大出血 （2 2）繼發(fā)性感染）繼發(fā)性感染 （3 3）水電解質(zhì)補充不足）水電解質(zhì)補充不足19發(fā)病機制：發(fā)病機制：出血出血 小血管壁損傷小血管壁損傷 血小板減少和功能障礙血小板減少和功能障礙 生成減少生成減少 消耗增加消耗增加 功能障礙功能障礙 DICDIC及凝血機制異常及凝血機制異常 肝素類物質(zhì)增多肝素類物質(zhì)增多20

13、發(fā)病機制：發(fā)病機制：急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭 腎血流障礙：腎小球濾過率不足腎血流障礙：腎小球濾過率不足 腎臟的免疫損傷腎臟的免疫損傷 腎間質(zhì)水腫和出血腎間質(zhì)水腫和出血 腎缺血性壞死腎缺血性壞死 腎素、血管緊張素腎素、血管緊張素激活激活 腎小管腔阻塞腎小管腔阻塞21病理解剖病理解剖v基本病變基本病變 小血管（包括小動脈、小靜脈和毛細血小血管（包括小動脈、小靜脈和毛細血管）內(nèi)皮細胞腫脹、變性和壞死。管）內(nèi)皮細胞腫脹、變性和壞死。v腎、心臟、腦垂體等器官病變。腎、心臟、腦垂體等器官病變。 22病理變化共點病理變化共點 全身小血管和毛細血管廣泛損害全身小血管和毛細血管廣泛損害 多發(fā)性出血多發(fā)性出血

14、 嚴重的滲出和水腫嚴重的滲出和水腫 灶性壞死和炎細胞浸潤灶性壞死和炎細胞浸潤 廣泛的微血栓形成廣泛的微血栓形成23彌漫性腫脹的腎臟彌漫性腫脹的腎臟24（A）腎小球大部分呈凝固性壞死，毛細血管襻及鮑曼氏囊結(jié)構(gòu)破壞，模糊不清，細胞色淡，內(nèi)殘存少數(shù)細胞核； （B）腎小球普遍壞死，上皮細胞及基底膜分離，多數(shù)小管內(nèi)皮細胞破碎消失。 25 HFRS患者尸檢所見，大腦腦回血管普遍擴張，充血患者尸檢所見，大腦腦回血管普遍擴張，充血26臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)Clinical manifestations 潛伏期：潛伏期：714d（446d）三主癥：三主癥：發(fā)熱、充血和出血、腎損害發(fā)熱、充血和出血、腎損害五期經(jīng)過：五期

15、經(jīng)過：發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期多尿期、恢復(fù)期 重癥病例可有二或三期重疊，而輕癥不典型重癥病例可有二或三期重疊，而輕癥不典型病例則可越期而不具備五期經(jīng)過病例則可越期而不具備五期經(jīng)過多器官受損多器官受損27Clinical manifestations發(fā)熱期發(fā)熱期（Febrile phase）發(fā)熱發(fā)熱 急驟，急驟，熱退后病情加重?zé)嵬撕蟛∏榧又厝碇卸景Y狀全身中毒癥狀 “三痛三痛”頭痛、腰痛、眼眶痛頭痛、腰痛、眼眶痛 胃腸中毒癥狀胃腸中毒癥狀 神經(jīng)、精神中毒癥狀神經(jīng)、精神中毒癥狀毛細血管損害征：充血、出血和滲出毛細血管損害征：充血、出血和滲出 “ “

16、三紅三紅”，酒醉貌酒醉貌（drunkenness） 搔抓樣、條索點狀出血點、瘀點、瘀斑。搔抓樣、條索點狀出血點、瘀點、瘀斑。 滲出性水腫滲出性水腫腎損害：尿蛋白，管型。腎損害：尿蛋白，管型。 其他其他28球結(jié)膜出血條索狀出血點條索狀出血點Clinical manifestations29顏面部充血水腫，顏面部充血水腫，“酒醉貌酒醉貌”Clinical manifestations30可見結(jié)膜明顯充血、出血，鼻腔、口腔可見血污可見結(jié)膜明顯充血、出血，鼻腔、口腔可見血污Clinical manifestations31上肢可見明顯出血點、大片瘀斑上肢可見明顯出血點、大片瘀斑Clinical man

17、ifestations32發(fā)熱三紅酒醉貌，頭眼腰痛像感冒，發(fā)熱三紅酒醉貌，頭眼腰痛像感冒，腋腭鞭擊出血點，惡心嘔吐蛋白尿。腋腭鞭擊出血點，惡心嘔吐蛋白尿。尿膜狀物Clinical manifestations33Clinical manifestations低血壓休克期低血壓休克期Hypotensive(shock) phase 4 46 6病日病日 持續(xù)時間越長，病情越重持續(xù)時間越長，病情越重 BPBP、HRHR 末梢灌注不良末梢灌注不良 消化道、精神神經(jīng)癥狀、滲出加重、血液濃消化道、精神神經(jīng)癥狀、滲出加重、血液濃縮、縮、 出血加重（出血加重（DIC)DIC)、電解質(zhì)紊亂、電解質(zhì)紊亂、ARD

18、SARDS、急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭 難治性：難治性：24h，心、肝、腦、肺、腎兩衰以上，心、肝、腦、肺、腎兩衰以上34Clinical manifestations少尿期少尿期（Oliguric phase） 5 58 8病日（病日（3 310d) 10d) 24 24小時尿量小時尿量10001000毫升毫升少尿傾向少尿傾向 2424小時尿量小時尿量 500 500毫升毫升少尿少尿 2424小時尿量小時尿量 502000 2000 mlml， 多尿期后期多尿期后期 每日尿量每日尿量3000 3000 mlml恢復(fù)期恢復(fù)期（Convalescent phase） 尿量恢復(fù)為尿量恢復(fù)為2000ml2000ml以下，精神食欲基以下，精神食欲基本恢復(fù)本恢復(fù)36臨 床 分 型 輕型輕型 中型中型 重型重型 危重型危重型 非典型非典型體溫體溫 39 3940 40 同重型同重型 38 中毒癥狀中毒癥狀 輕輕 較重較重 重及滲出嚴重重及滲出嚴重 難治性難治性 輕輕血壓血壓 正常正常 SBP90 脈壓差脈壓差28.56mmol/LBUN 28.56mmol/L高血容量綜合征伴肺水腫