1、反滲透純化水系統再驗證方案編號： 方案起草人： 日 期： 方案審核人： 日 期： 方案審核人： 日 期： 方案審核人： 日 期： 方案批準人： 日 期： 目 錄1. 概述12. 目的13. 范圍與程度13.1 風險評估13.2 驗證的范圍和程度24. 人員職責24.1 質量保證室24.2 質量控制實驗室24.3 工程部24.4 生產管理部25. 驗證指導文件26. 驗證內容26.1 安裝確認26.2 運行確認36.3 性能確認37. 驗證結果評價與結論48. 再驗證周期49. 附件41. 概述本公司反滲透純化水系統已于2012年完成安裝并通過驗證投入使用，其產水量為4t/h，產出的純化水進入純

2、化水儲罐儲存，從儲罐出來的純化水經不銹鋼水泵輸送至紫外線消毒器消毒后，再通過不銹鋼管道循環輸送到各用水點使用。自水系統完成安裝投入使用以來，通過對純化水分配系統進行改造，目前共有片劑膠囊車間、粉針劑車間（暫停使用）、水針劑車間（暫停使用）、藥品檢驗室和食品車間5條管道輸送純化水供生產和檢驗使用。現因公司檢驗的需要，需對原來的純化水分配系統進行改造，藥品微生物實驗室、食品微生物實驗室、食品理化實驗室各新建一個純化水出水口，此變更涉及到藥品檢驗和食品車間2條純化水輸送管道（見附件一），可能會影響產品的質量，根據GMP的規定，應當進行確認或驗證。2. 目的2.1 通過對變更后的純化水分配系統的安裝確

3、認，以證明其設計及安裝符合GMP的要求。2.2 通過對變更后的純化水分配系統進行運行確認、性能確認，以確定分配系統運行達到設計要求，純化水的水質符合質量標準。2.3 為制定變更后水系統的取樣監控相關操作規程提供依據。3. 范圍與程度 根據GMP的要求，確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。因純化水的產水系統并不受本次管道變更的影響，故本次的驗證主要針對受到管道變更后影響的純化分配系統。具體確認的范圍和程度需通過管道變更的風險評估進行確定。3.1 風險評估對本次管道改造變更所帶來的風險進行評估，并對存在的質量風險提出了預防和糾正措施建議，具體見下表：風險評估表風險點潛在風險建議采取措施管

4、道材質對水質造成污染。檢查管道的安裝確認，確保采用合適材質的管道。管道焊接不合格管道有泄漏，容易滋生微生物。進行變更的安裝確認和運行確認，水壓試驗檢查，日常操作的監控、周期水質檢測。管道清洗不干凈管道生銹對純化水造成污染。對變更的管道進行徹底的清洗以及鈍化，防止管道生銹和污染物殘留。管道接入純化水系統對原有純化水儲罐和各用水點的水質造成污染。接入后進行整個供水系統的檢測驗證。水流量不足生物容易滋生，導致水污染。加強對相關儀表的監測，確保水流量的充足。3.2 驗證的范圍和程度 根據風險評估的結果和實際情況，本次驗證主要是對新增的不銹鋼管道進行安裝、運行確認以及管道接入純化水儲罐后整個分配系統的性

5、能確認。4. 人員職責4.1 質量保證室4.1.1 負責驗證方案的制定及實施。4.1.2 執行并確認驗證方案中的內容，并對實施過程中出現的結果進行分析同時對出現的偏差進行調查。4.1.3 負責收集各項驗證、試驗記錄，歸入驗證文件中。4.1.4 準備和檢查驗證報告。4.1.4 負責驗證文檔的管理。4.2 質量控制實驗室4.2.1 負責對純化水系統進行取樣檢測及對檢測的結果進行審核批準。4.2.2 負責純化水系統的日常監測。4.3 工程部4.3.1 負責純化水管道變更的安裝、測試。4.3.2 負責純化水系統的操作、預防性維護保養、維修。4.3.3 協助純化水系統相關操作規程的編寫與更改。4.4 生

6、產管理部4.4.1 負責對方案的審核。4.4.2 協助驗證小組工作的實施。5. 驗證指導文件 藥品生產質量管理規范2010年修訂版 藥品生產驗證指南2003年版6. 驗證內容6.1 安裝確認由于本次變更的安裝只限于藥品微生物實驗室、食品微生物實驗室、食品理化實驗室的純化水輸送管道，故只對變更影響的不銹鋼輸送管道進行安裝確認。6.1.1 目的確認管道安裝符合設計要求，確認變更后新安裝的管道材質符合可接受標準，避免水質的污染。確認新安裝的不銹鋼管道無盲管，焊接處應平整、光滑，無污染。確認不銹鋼管道無滲漏現象。6.1.2 程序確認管道材質是否與要求一致，對純化水管道進行檢查，管道安裝是否符合要求。新

7、安裝的不銹鋼管道是否無盲管。檢查各焊點，檢查焊接的質量。通過純化水試壓，檢查在試驗壓力下各接頭和焊接處是否有滲漏現象。6.1.3 可接受標準A. 所變更后不銹鋼管道材質與要求一致，管道安裝符合要求。管道無盲管。B. 各焊接處應平整、光滑。C. 在試驗壓力下管道各接口和焊接處均無滲漏現象。6.1.4 相關確認結果見附件二。6.1.5 管道的清洗、鈍化與沖洗在管道的安裝確認完成后，應對新變更的不銹鋼管道進行清洗、鈍化與沖洗（具體操作與記錄見附件三），以使管道符合純化水輸送的要求。6.2 運行確認本次變更改造只針對純化水分配系統中的部分管道，過程中沒有涉及復雜的其他操作，故在安裝確認完成后在新管道接

8、入純化水分配系統之前只檢查管道是否泄漏，使用點閥門是否開關自如，有無泄漏等項目，具體確認結果見附件四。6.3 性能確認 在完成安裝確認和運行確認后，由于本次變更不涉及產水系統部分，故只進行確認新接入管道對原純化水分配系統中的水質影響的性能確認，分三個周期進行。6.3.1 性能確認周期在新管道接入純化水分配系統之前進行第一周期驗證，因該周期不回水，對片劑膠囊車間的純化水不造成影響，故第一周期片劑膠囊車間的純化水使用點不取樣，其他使用點取樣3次，全檢合格后接入純化水分配系統。第二、三周期驗證，在每一個周期內對純化水送水口、回水口和排水口共進行2次取樣全檢，其他循環管路上的的使用點1次取樣全檢。6.

9、3.2 取樣點和取樣頻率 具體取樣安排見附件五、附件六，純化水取樣參考純化水取樣規程（編號：QC-737）中相關操作進行。6.3.3 檢測方法及純化水合格標準按純化水質量標準（編號：Q-FL324）（根據現行中國藥典純化水標準及微生物檢測標準制定）進行檢驗，純化水檢驗結果應符合要求。當出現個別取樣點水質不合格的現象，應考慮取樣過程中是否存在污染，如有，則必須考慮重新取樣檢測，具體操作見純化水取樣規程（編號：QC-737）。若3個周期內所有取樣點的水質均符合質量標準的要求，則可以判定純化水分配系統并未明顯受到新接入管道的影響，性能確認通過。實驗室如出現異常數據要按程序進行調查處理，否則檢測結果不

10、得作為放行依據。性能確認檢測結果見附件七。7. 驗證結果評價與結論驗證小組負責收集各項驗證、試驗記錄，根據驗證、試驗結果對驗證效果進行綜合評審，起草驗證報告、做出驗證結論。對驗證結果的評審應包括以下內容：1） 驗證試驗是否有遺漏？ 2）驗證實施過程中對驗證方案有無更改？如有，修改原因、依據以及是否經過批準？ 3）驗證記錄是否完整？ 4）驗證試驗結果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？8. 再驗證周期8.1 每年對純化水處理系統進行回顧分析，系統的回顧分析趨勢需做驗證時進行驗證。8.2 更換部件后，應對此部件所在的工作段及設備整體運行情況再驗證。8.3 系統改建

11、后應重新驗證。8.4 如果純化水處理系統長時間停用，應在正式生產前開啟純化水處理系統并對總出水口、純化水儲罐出水口和關鍵工序的用水點進行取樣全項檢測，合格后方能正常運行使用。9. 附件 安裝確認1. 變更后的不銹鋼管道材質確認：不銹鋼管道的材質要求是否符合藥品檢驗室送水段食品車間送水段采用304不銹鋼制造，管道內外壁通過拋光處理，輸水管道直徑為25mm，回水管道直徑為25mm。符合 不符合符合 不符合2. 管道的安裝是否符合要求？符合，不符合，理由 。3. 變更后的純化水管道盲道檢查：合格標準是否符合藥品檢驗室送水段食品車間送水段純化水輸送管道沒有盲道。符合 不符合符合 不符合4. 管道焊接處

12、檢查合格標準是否符合藥品檢驗室送水段食品車間送水段焊點、焊接處應平整、光滑。符合 不符合符合 不符合5. 檢驗室純化水試壓記錄藥品檢驗室送水段試驗壓力0.6MPa試驗時間20min輸送管道要 求檢查結果新變更的輸送管道管道、各接口和焊接處均無滲漏現象。食品車間送水段試驗壓力0.6MPa試驗時間20min輸送管道要 求檢查結果新變更的輸送管道管道、各接口和焊接處均無滲漏現象。 檢查人/日期： 復核人/日期： 新變更不銹鋼純化水輸送管道的清洗、鈍化與沖洗1. 概述根據公司藥品的檢驗需要，需對原來的純化水分配系統進行改造，藥品微生物實驗室、食品微生物實驗室、食品理化實驗室各增加一個純化水出水口。新的

13、不銹鋼輸送管道焊接安裝好之后，需進行試壓，試驗壓力要高于工作壓力，檢查無滲漏為合格。通常因管道在安裝和焊接的過程中，會在管道內殘留鐵屑、鋼末及冷卻乳液等污物，會使不銹鋼管道內表面出現污斑與生銹，因此在新的管道輸送純化水之前，應對不銹鋼管道進行堿洗脫脂除油，再用硝酸清洗除去了管道內的鐵屑鋼末，并同時對管道內表面進行鈍化，起到保護管道的作用。2. 目的主要是對新安裝的不銹鋼管道進行內表面的清洗與鈍化，使管道符合輸送純化水的要求。3. 范圍本次清洗與鈍化涉及的范圍主要為新安裝的藥品微生物實驗室、制劑微生物實驗室、制劑理化實驗室的兩條送水管道的不銹鋼管道。4. 相關參考文件藥品生產驗證指南2003年版

14、藥品GMP指南5. 具體操作內容整個清洗與鈍化操作過程包括：純化水循環預沖洗堿液循環清洗純化水沖洗鈍化純化水沖洗。為避免清洗與鈍化操作影響原有的純化水系統，本次將采用另一獨立的臨時性純化水罐和純水泵進行操作。5.1 純化水循環預沖洗另取一個貯液罐，用純水泵與需鈍化的新裝純化水輸送管道連成循環通路，在貯液罐中注入足夠的常溫純化水，用純水泵加以循環，15min后打開各使用點用水閥，邊循環邊排放，待貯液罐內純化水降到低位時，關閉純水泵，全開貯液罐排空閥及各使用點閥，排盡純化水罐內和管道中積水后，關閉貯液罐及管道上所有的用水點閥門。藥品檢驗送水段開始預沖洗時間結束預沖洗時間操作人/日期：復核人/日期：

15、食品車間送水段開始預沖洗時間結束預沖洗時間操作人/日期：復核人/日期：5.2 堿液循環清洗 在貯液罐內注入一定量純化水，加入適量氫氧化鈉配制成1的氫氧化鈉溶液。開啟純化水泵，使1%氫氧化鈉清潔液在貯液罐及輸送管道內進行循環1h，打開純化水管道上各使用點閥門，排放約3分鐘，對閥門處進行清洗。全開貯液罐排空閥，全開各使用點閥，排盡貯液罐及管道內清洗液。清洗液排放完畢后，關閉貯液罐及各用水點閥門，準備純化水沖洗。藥品檢驗送水段1%氫氧化鈉溶液的配制：將約 kg的氫氧化鈉加進約 L純化水中，邊加邊攪拌，使成澄清透明的溶液。開始堿液循環時間結束堿液循環時間操作人/日期：復核人/日期：食品車間送水段1%氫

16、氧化鈉溶液的配制：將約 kg的氫氧化鈉加進約 L純化水中，邊加邊攪拌，使成澄清透明的溶液。開始堿液循環時間結束堿液循環時間操作人/日期：復核人/日期：5.3 純化水沖洗清洗貯液罐，然后將純化水加入罐內，啟動水泵，打開排水閥排放，直到排水口水的電阻率與罐中水的電阻率一致，排放時間至少30min。沖洗結束后，應對貯液罐及各使用點閥門全部開啟進行排空，排空結束后，關閉貯液罐及管道所有使用閥門，準備鈍化。藥品檢驗送水段開始純化水沖洗時間結束純化水沖洗時間純化水罐中水的電阻率： s/cm溫度： 排水口的電阻率： s/cm溫度： 操作人/日期：復核人/日期：食品車間送水段開始純化水沖洗時間結束純化水沖洗時

17、間純化水罐中水的電阻率： s/cm溫度： 排水口的電阻率： s/cm溫度： 操作人/日期：復核人/日期：5.4 鈍化用硝酸和純化水配制成一定量8%的酸液，對純水管道進行循環鈍化60min后排放。在鈍化的過程中，半開純化水管道上各使用點閥門，排放約10min，使硝酸液對閥門處進行鈍化。鈍化完成后，全開貯液罐排空閥，全開各使用點閥，排盡罐中及管道內鈍化液，準備純化水沖洗。藥品檢驗送水段8%硝酸溶液的配制：將約 L的硝酸加進約 L純化水中，邊加邊攪拌，使成澄清透明的溶液。開始鈍化時間結束鈍化時間操作人/日期：復核人/日期：食品車間送水段8%硝酸溶液的配制：將約 L的硝酸加進約 L純化水中，邊加邊攪拌

18、，使成澄清透明的溶液。開始鈍化時間結束鈍化時間操作人/日期：復核人/日期：4.5 純化水再次沖洗清洗貯液罐，加入足量的純化水，開啟純水泵，對輸送管道進行沖洗，打開排水閥排放，直到輸送管道送水口和排水口的純化水電阻率一致。藥品檢驗送水段開始沖洗時間結束沖洗時間純化水送水口的電阻率： s/cm溫度： 排水口的電阻率： s/cm溫度： 操作人/日期：復核人/日期：食品車間送水段開始沖洗時間結束沖洗時間純化水送水口的電阻率： s/cm溫度： 排水口的電阻率： s/cm溫度： 操作人/日期：復核人/日期：運行確認結果表項目可接受標準確認結果藥品檢驗送水段食品車間送水段管道輸水時應無泄漏。各使用點閥門應開關自如，無泄漏。確認人/日期：復核人/日期：純化水取樣安排表編號第一周期第二三周期取樣點取樣次數第一次第二次第三次純化水取樣記錄 日期 年 月 日時間取樣點取樣量（ml）取樣目的*樣品標記取樣人500理化40微生物500理化40微生物500理化40微生物500理化40微生物500理化40微生物500理化40微生物500理化40微生物500理化40微生物*取樣目的：理化或者微生物（限度檢查）。 取樣計劃制定人： 制定日期： 年 月 日純化水取樣記錄 日期： 年 月 日時間取樣點取樣量（ml）取樣目的*樣品標記取樣人500理化40微生物500理化40微生物500理化40微