1、雙黃連注射液生產工藝規程目 錄1 概述2 處方及依據3 生產工藝流程及環境區域劃分4 生產工藝的操作要求5 本產品工藝過程中所需SOP名稱及要求6 原輔材料、半成品和成品的質量標準和貯存注意事項7 半成品檢查方法及控制8 需要驗證的關鍵工序及其工藝驗證的具體要求9 包裝袋、標簽、包裝箱的質量標準和檢驗方法及儲存10 物料平衡及技術經濟指標計算11 設備一覽表及主要設備生產能力12 生產技術安全及勞動保護13 勞動組織與崗位定員14 綜合利用和環境保護附件1常用理化常數、換算表附件2 附頁（供登記批準日期、文號等內容用）題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13頁第 1 頁制定審核批準制定日期審

2、核日期批準日期頒發部門GMP辦頒發數量5生效日期分發單位質量部 生產部 研發部 水針車間 GMP辦 一、目 的：建立雙黃連注射液生產工藝流程，用于該產品的生產指導。二、適用范圍：適用于雙黃連注射液產品的生產。三、責 任 者：水針車間所有人員及質量管理部負責人、QA。四、內 容：1 概述1.1 【獸藥名稱】通用名：雙黃連注射液漢語拼音：Shuanghuanglian Zhusheye1.2 【劑 型】注射劑1.3 【性 狀】本品為棕紅色澄明液體。1.4 【功 能】清熱解毒，疏風解表。1.5 【主 治】外感風熱，肺熱咳喘。1.6 【用法與用量】肌內注射：牛20-40ml；豬10-20ml。1.6

3、【規 格】每10ml相當于原生藥15g。1.7 【包裝規格】10ml×5支×120盒1.8 【貯 藏】遮光，密封保存。1.9 【有 效 期】二年2 處方和依據2.1 處方：（批量：1000L）金銀花375kg 黃芩375kg 連翹750kg 按照提取工藝提取后，加注射用水至1000L。2.2 依據 獸藥國家標準匯編第二冊3 生產工藝流程及環境區域劃分3.1生產工藝流程：見下圖所示 題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13頁第 2 頁干燥滅菌冷卻注射用水純化水二級反滲透飲用水砂慮、碳濾滅菌、檢漏精洗10 000級區100 000級區圖例粗濾粗洗理瓶稀配紙盒紙箱印字包裝燈檢灌

4、封精濾粗濾濃配多效蒸餾安瓶原料入庫題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13 頁第 3 頁3.2 工藝衛生和環境衛生（包括對凈化級別要求）原輔料凈化程序：原輔料脫外包間脫去外包原料暫存間稱量間配料間安瓿瓶凈化程序：安瓿瓶脫外包間脫去外包理瓶間碼盤粗洗洗烘瓶間精洗、干燥滅菌（3.2 工藝衛生和環境衛生（包括對凈化級別要求）原輔料凈化程序：原輔料脫外包間脫去外包原料暫存間稱量間配料間3.2.2安瓿瓶凈化程序：安瓿瓶脫外包間脫去外包理瓶間碼盤粗洗洗烘瓶間精洗、干燥滅菌（烘箱）灌封間灌裝藥液滅菌前暫存滅菌、檢漏、燈檢室燈檢包裝室印字。外包裝領用程序：外包裝倉庫領取暫存包裝間。空氣凈化：控制區利用層流式

5、整體空調凈化，恒溫、恒濕，換氣次數萬級區20次/h；空氣過濾器為無紡布濾材，按規定方法檢查菌落數（萬級沉降菌/90皿0.5h）1.5個。壓差：相鄰不同級別潔凈室壓差為5Mpa，潔凈室與非潔凈室壓差為10Mpa，潔凈室與室外壓差為12Mpa。照度（lx）：配制灌封印字150 lx，其他100 lx。工作人員更衣程序：.1進入非潔凈區工作人員穿衣程序：工作人員進入車間首先在更鞋室更換工作鞋再到普通更衣室脫下外衣更換好非潔凈區工作服用皂液將手洗凈烘干進入各自工作區。.2非潔凈區工作人員退出工作區時脫衣程序：工作人員離開各自工作區用皂液將手洗凈烘干進入普通更衣室脫下工作服放入更衣櫥穿好外衣更鞋室換下工

6、作鞋。.3進入萬級潔凈區人員穿衣程序：工作人員進入車間首先在更鞋室更換工作鞋再到普通更衣室脫下外衣更換好非潔凈區工作服用皂液將手洗凈烘干進入車間潔凈更鞋室更換潔凈區工作鞋一更脫下普通工作服進入萬級緩沖間洗手、消毒更換萬級區工作鞋，領取萬級區工作服、手套二更穿上萬級區工作服，戴上手套進入萬級工作區。.4退出萬級潔凈區人員脫衣程序：工作人員退出萬級工作區更換萬級區工作服進入萬級緩沖間洗手、消毒二更脫下潔凈服放入衣袋一更穿上普通工作服潔凈更鞋室更換普通工作鞋再次洗手烘干普通更衣室換下工作服放入更衣櫥更換好外衣更鞋室換下工作鞋。 人凈標準區域清潔標準清潔部位控制區10萬級無塵粒萬級無污垢身體清洗2次/

7、周 必須著衣、鞋、帽必須戴口罩、手套一般區常規常 規題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13頁第 4 頁 工作服標準區域衣、褲、帽鞋手套處理方法控制區10萬級白色潔凈服 萬級白色連體潔凈服 白球鞋 白色鞋套白 色清洗、烘干、消毒一般區淺灰色工作服藍球鞋無清洗個人衛生制度：.1所有員工至少每年體檢一次，合格后方可參與生產操作與管理。.2要養成良好的操作衛生和個人衛生習慣，自覺保持衛生清潔。.3進入生產區域要穿戴好規定的工作服，嚴禁帶手飾、耳環、不得抹化妝品，勤洗手。.4工作服要保持清潔，無污跡，油泥等，紐扣全部扣齊，內衣、頭發不得外露，工、用具、設備及時擦洗。.5在潔凈區工作還必須遵守衛生要求

8、和無菌制度。無菌制度.1除遵守“個人衛生制度”及有關工藝衛生要求外，還必須做到以下幾方面的要求。.2嚴格體檢，直接接觸藥品的生產人員每年至少體檢一次，傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者，不得進入潔凈區操作。.3 嚴禁攜帶一切私物，杜絕留長指甲，眼鏡須用75%酒精消毒半分鐘以上。.4 保持個人衛生。.5 工作時保持肅靜、不準大聲喧嘩，潔凈區內操作人員動作應盡量緩慢，避免劇烈動作。.6 必須隨手關門，嚴禁緩沖間、傳遞窗、烘箱等各室房門對開，人員進出次數應盡可能減少，避免增加潔凈區門的開關次數，保持潔凈區的風量、風壓。.7 每次休息或手套碰破或臟污時要更換手套。.8生產使用的物料應按其清潔規程進行清潔

9、后方可進入潔凈區。4 生產工藝的操作要求4.1 原輔料、包材的采購、到貨驗收、入庫儲存： 供銷部所采購的原輔料應符合本工藝規程規定的標準。 原輔料到貨后，倉庫管理員根據原輔料管理制度對到貨物品進行外觀檢查，符合要求后放入待驗區，請QA人員按原輔料取樣操作規程取樣并送QC進行檢驗。倉庫管理員接到該批原輔料的檢驗合格報告單后，將其轉到合格區按原輔料入庫程序辦理正式入庫手續。 包材到貨后，倉庫管理員按包裝材料管理制度進行外觀檢查后，請質管部進行內在質量檢查，見到質管部簽署的該批包材質量合格并同意入庫的報告單后，將其轉到合格區按包裝材料入庫程序辦理正式入庫手續。題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共1

10、3頁第 5 頁 倉庫管理員根據生產（包裝）指令向作業員發放原輔料、包材，并辦理出庫手續。4.2 安瓿的清洗及干燥滅菌作好各項操作前的準備工作，將安瓿去除外包裝后理瓶，傳入粗洗瓶間，置于注水清洗機上，給安瓶注入純化水，然后安瓶進入甩水機甩干，再通過傳遞窗傳入精洗瓶間，置于淋瓶機上用經過孔徑為0.45m濾膜濾過的注射用水反沖洗滌。精洗后的安瓿送入滅菌箱，350干燥滅菌6分鐘，冷至60，送到萬級灌封車間進行灌封。滅菌后的安瓿應立即使用或清潔存放。貯存不得超過2天，如已超過，則必須退回洗瓶間重新洗滌滅菌。 QA應每班兩次抽檢滅菌干燥后的安瓿的清潔度。4.2.5結束后按清場操作規程清場。4.3 稱量提取

11、與配制4.4總述原藥材的整理與炮制，金銀花、黃芩、 連翹為凈選后中藥飲片。金銀花、黃芩、 連翹3味，黃芩切片，加水煎煮3次，第一次2小時，第二、三次各1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮并在80時加入2mol/L鹽酸溶液適量調節pH值至1O一2O，保溫l小時，靜置12小時，濾過，沉淀加6-8倍量水，用40%氫氧化鈉溶液調pH值至7O，再加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過，濾液用2mol/L鹽酸溶液調pH值至2.0,60保溫3 0分鐘，靜置1 2小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH值至7，O，揮盡乙醇備用。金銀花、連翹加水溫浸O5小時后，煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20一1

12、.25（7080測），冷至4 0時緩慢加入乙醇，使含醇量達7 5%，充分攪拌，靜置12小時，濾取上清液，殘渣加75%乙醇適量，攪勻，靜置1 2小時，濾過，合并乙醇液，回收乙醇至無醇味，加入黃芩提取物，并加水適量，以4 0%氫氧化鈉溶液調節pH值至7O，攪勻，冷藏(48)72小時，濾過，濾液調節pH值至7O，加水制成10OOL，攪勻，靜置1 2小時，濾過，灌裝，滅菌，即得。4.5 分述金銀花62.5kg 黃芩62.5kg 連翹125kg 提取醇沉：黃芩切片，加水煎煮3次，第一次2小時3倍量水，第二次1小時2倍量水，合并煎液，濾過，濾液濃縮相對密度為1.10一1.20（80測）并在80時加入2mo

13、l/L鹽酸溶液適量調節pH值至1O一2O，保溫l小時，靜置12小時，濾過，沉淀加6-8倍量水，用40%氫氧化鈉溶液調pH值至7O，再加等量乙醇，攪拌使溶解，濾過，濾液用2mol/L鹽酸溶液調pH值至2.0,60保溫3 0分鐘，靜置1 2小時，濾過，沉淀用乙醇洗至pH值至7，O，揮盡乙醇備用。題目雙黃連口服液生產工藝規程編碼共16頁第 6 頁金銀花、連翹加水3倍量50溫浸O5小時后，煎煮二次，第二次加水2倍量，煎煮1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20一1.25（7080測），冷至4 0時緩慢加入乙醇，使含醇量達7 5%，充分攪拌，靜置12小時，濾取上清液，殘渣加75%乙醇適量

14、，攪勻，靜置1 2小時，濾過，合并乙醇液，回收乙醇至無醇味，加入黃芩提取物，并加水適量，以4 0%氫氧化鈉溶液調節pH值至7O，攪勻，冷藏(48)72小時，濾過，濾液備用。按照以上工藝提取6批次，匯集提取液用于配液。 配液：取上述濾液，以4 0%氫氧化鈉溶液調節pH值至7O，加水制成1000L，攪拌15分鐘，靜置1 2小時，用孔徑為0.45um、0.22um的過濾器（使用前后經過完整性測試合格）過濾，檢查pH、澄明度、含量合格后，將藥液輸送到至灌封崗位。藥液自配制至滅菌應在24h內完成。4.5.3配制結束按清場操作規程清場。4.6 灌封按照安瓿灌封崗位標準操作規程，作好各項準備工作，檢查料液澄

15、明度合格，用拉絲灌封機充氮氣灌封，灌封量：10.1ml。灌封結束后按清場操作規程清場。4.7 滅菌與檢漏按照滅菌檢漏崗位標準操作規程和安瓿檢漏滅菌柜操作規程，輸入滅菌工藝要求，壓力115kpa，溫度121，滅菌15分鐘，開始滅菌操作。程序結束后取出半成品。按清場操作規程清場。4.8 燈檢按照燈檢崗位標準操作規程和澄明度檢查法用澄明度檢測儀逐支燈檢；燈檢結束后按清場操作規程清場。4.9 印字、包裝按照印字包裝崗位標準操作規程和YA10安瓿印字機操作規程操作；印包結束后按清場操作規程清場。4.10入庫：庫管人員根據成品合格檢驗報告單和成品放行審核單辦理成品入庫手續。題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼

16、33共13頁第 6 頁4 本產品工藝過程中所需SOP名稱操作文件清場操作規程HY-18遠紅外滅菌烘箱安全操作規程制水崗位標準操作規程HY-18遠紅外滅菌烘箱清潔操作規程安瓿粗洗崗位標準操作規程HY-18遠紅外滅菌烘箱維修保養操作規程安瓿精洗、烘瓶崗位標準操作規程500L濃配罐安全操作規程藥液配制崗位標準操作規程500L濃配罐清潔操作規程安瓶灌封拉絲崗位標準操作規程500L濃配罐維修保養操作規程針劑滅菌崗位標準操作規程1000L小容量稀配罐安全操作規程針劑燈檢崗位標準操作規程1000L小容量稀配罐清潔操作規程印字包裝崗位標準操作規程1000L小容量稀配罐維修保養操作規程人員進入潔凈區更衣規程LS

17、AG-III(5-10)安瓿拉絲灌封機操作規程物料進出一般生產區清潔規程LSAG-III(5-10)安瓿拉絲灌封機清潔規程物料進出潔凈區清潔規程LSAG-III(5-10)安瓿拉絲灌封機維護保養規程一般生產區清潔規程FY.EAK.2.0安瓿檢漏滅菌柜維護保養操作規程萬級局部百級潔凈區清潔規程FY.EAK.2.0安瓿檢漏滅菌柜清潔操作規一般生產區清潔規程FY.EAK.2.0安瓿檢漏滅菌柜維修保養操作規程十萬級潔凈區清潔規程燈檢機操作規程十萬級潔凈區清潔規程燈檢機清潔操作規程萬級潔凈區清潔規程燈檢機維修保養操作規程生產用容器具清潔規程YZ10(5-10)安瓿印字機維護保養規程潔凈區空氣消毒規程YZ

18、10(5-10)安瓿印字機操作規程SCQ400/800超聲波洗瓶機操作規程YZ10(5-10)安瓿印字機清潔操作規程SCQ400/800超聲波洗瓶機清潔操作規程原輔料取樣操作規程SCQ400/800超聲波洗瓶機維修保養操作規程紙箱質量標準及檢驗操作規程AS-1安瓿甩干機操作規程雙黃連注射液半成品檢驗操作規程AS-1安瓿甩干機清潔規程安瓿質量標準及檢驗操作規程AS-1安瓿甩干機維修保養規程紙盒質量標準及檢驗操作規程LAZ鏈式安瓿洗瓶機安全操作規程標簽、合格證質量標準及檢驗操作規程LAZ鏈式安瓿洗瓶機清潔操作規程純化水設備操作規程LAZ鏈式安瓿洗瓶機維修保養操作規程純化水設備清洗消毒規程純化水管道

19、清洗、鈍化、消毒規程純化水設備維護保養規程純化水管道與儲罐的清洗程序注射用水設備操作規程注射用水管道清洗、鈍化、消毒規程注射用水設備清洗消毒規程注射用水管道與儲罐的清洗程序注射用水設備維修保養規程1000L中藥提取系統操作規程1000L中藥提取系統清潔操作規程1000L中藥提取系統維修保養操作規程6 原輔材料、半成品和成品的質量標準和技術參數及貯存注意事項6.1 原輔料的質量標準金銀花標準見金銀花質量標準。黃芩標準見黃芩質量標準。連翹標準見連翹質量標準。飲用水標準見飲用水質量標準。純化水標準見純化水質量標準。注射用水標準見注射用水質量標準。6.2 半成品質量標準見雙黃連注射液半成品質量標準6.

20、3 成品質量標準見雙黃連注射液成品質量標準7 半成品檢查方法及控制7.1 見雙黃連注射液半成品檢驗操作規程7.2 半成品的控制工序質 控 要 點監 控 項 目頻 次制水純 水酸堿度、進出水電導率、終端水質1次/2h注射用水PH、氯化物、銨鹽1次/2h中國獸藥典全項1次/周洗烘瓶洗瓶洗瓶數量、廢瓶數、洗瓶水質情況等定時/班烘瓶滅菌條件、滅菌數量、烘瓶質量定時/班提取配液藥液批號劃分、配制時間及溫度、PH、澄明度、色澤、過濾器材的檢查隨時/班灌封物料平衡安瓿瓶收率、藥液收率隨時/班藥液色澤、澄明度隨時/班封口熔封質量隨時/班灌封后半成品藥液裝量、澄明度（碳化）隨時/班滅菌滅菌柜標記、裝量、溫度、時

21、間、記錄、真空度每鍋滅菌前后半成品外觀清潔度、標記、存放區每鍋燈檢燈檢品澄明度、灌裝質量定時/班燈檢時間、燈檢者隨時/班包裝在 包 裝 品上工序移交數、移交人、接收人每盤印字批號、內容隨時/班標 簽數量、使用記錄每批裝盒數量、說明書、封口標隨時/班裝 箱數量、合格證、說明書、裝箱者（合格證標示）每箱打包稱重箱標順序號、重量、打包人、復核人每批包裝后成品暫存品名、批號、規格、成品數量每批入庫品名、批號、規格、成品數量、檢驗單號每批題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13頁第 9 頁8需要驗證的關鍵工序及其工藝驗證的具體要求 內容類別項 目控制標準方 法潔凈區空調凈化系統壓差（相鄰房間之間）5P

22、a(0.5mm水柱)傾斜式微壓計壓差（不同潔凈級別）10Pa(1mm水柱)µ型管、微壓表溫度1826溫度計相對濕度（RH）30%65%濕度計懸浮粒子（10000級）0.5µm粒子：350000個/m35µm粒子：2000個/m3按GB/T 16292-1996方法沉降菌（10000級）3個皿按GB/T 16293-1996方法換氣次數20次/h風速計注射用水系統按中華人民共和國獸藥典規定項目與標準進行驗證藥液過濾系統濾器的完整性孔徑0.45µm: 0.17MPa孔徑0.22µm: 0.25MPa起泡點試驗澄明度部頒澄明度檢查細則及判斷標準燈檢法

23、微生物指標100CFµ/100ml按中華人民共和國獸藥典容器管道清潔驗證酸堿度PH57PH計（與注射用水對照）殘留物10ppm法定方法或經驗證內包裝清洗效果驗證澄明度無可見異物燈檢法干燥度干燥目測酸堿度PH57PH計（與注射用水對照）灌封系統驗證灌封機藥液灌裝量裝量差異檢查符合要求封口完好無漏氣、頂端圓整光滑、無歪頭、尖頭、泡頭、癟頭、焦頭惰性氣體純度含量99.9%以上熱壓蒸汽滅菌柜驗證熱分布試驗最冷點與平均溫度差小于2.5模擬生產狀態、溫度記錄熱穿透試驗生物指示劑試驗無菌保證值大于6用嗜熱脂肪桿菌芽孢無菌培養檢查題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13頁第10頁9 包裝瓶、標簽、

24、包裝箱的質量標準和檢驗方法及儲存9.1 包裝瓶的質量標準和檢驗方法： 安瓿的質量標準及檢驗方法見 安瓿質量標準及檢驗操作規程9.2 標簽的質量標準和檢驗方法： 標簽的質量標準及檢驗方法見 標簽、合格證質量標準及檢驗操作規程9.3 紙盒的質量標準和檢驗方法：紙盒的質量標準及檢驗方法見紙盒質量標準及檢驗操作規程9.4 紙箱的質量標準和檢驗方法： 包裝箱的質量標準及紙箱的檢驗方法見 紙箱質量標準及檢驗操作規程9.5 貯存方法：各種包裝材料均存放于專用包裝材料庫（區），由專人保管領用和發放，帳物要相符。包裝材料庫應通風、干燥。包裝材料一律碼放在墊板上，按品種規格分別存放，不可混存并有明顯標志，注明存放

25、數量，應建立入庫、出庫帳目。帳、物、卡應相符。10 物料平衡及技術經濟指標計算10.1 物料平衡：工序物料平衡標準工 序收率限度%計算方法配 制99100配制后的配液量/應配制量×100%安瓿清洗滅菌、烘干98100滅菌后安瓿數/清洗前安瓿數×100%灌 封98100灌封后實際產量/灌封前理論產量×100%滅 菌99100滅菌后的合格數/滅菌前的數量×100%燈 檢98100燈檢后合格數/燈檢前總數×100%印字包裝97100包裝后的成品數/燈檢合格數×100%10.2成品率>91%成品：指生產過程終結并經檢驗合格的產品。 理論

26、值：按照所用的原料量，在生產中無任何損失或差錯的情況下得出的 最大值。×100%實際產品數量 + 取樣量 理論值成品率 = 題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13頁第11頁10.3原輔料、包材消耗定額原輔料名稱消耗定額金銀花1%黃芩1%連翹1%安瓶3%紙箱0紙盒0.1%塑料繩0.1%標簽2%膠帶0.1%11 設備一覽表及主要設備生產能力設備編號設備名稱臺 數生產能力SB-TQ-0041000多功能提取系統機組1套1000L/HSB-SZ-001SCQ400/800超聲波洗瓶機150150萬支/臺班SB-SZ-002（003）AS-1安瓿甩水機250150萬支/臺班SB-SZ-00

27、4LAZ鏈式安瓿洗瓶機150150萬支/臺班SB-SZ-011HY-18遠紅外滅菌烘箱18.333.3萬支/班SB-SZ-021YA10安瓿印字機10.91.38萬支/小時SB-SZ-013LSAG-III(5-10ml)拉絲灌封機296104支/分以上SB-SZ-019安瓿檢漏滅菌柜15ml：128000支/班10ml：73500支/班20ml：42000支/班SB-SY-010配液系統濃1/稀250萬ml/100萬mlSB-SY-013燈檢機112 生產技術安全及勞動保護12.1技術安全：在生產中，為了保證操作人員、設備、財產安全，防止和消除傷亡事故，電器調和采取了可靠的接地保護（三相五線

28、制）并有短路、過流保護裝置；蒸汽進口裝有安全閥、減壓閥，各種壓力容器配有安全閥、壓力表；消防系統設有安全題目雙黃連注射液生產工藝規程編碼33共13頁第12頁指示標識、消火栓及滅火器等，操作人員要認真了解有關安全設施、設備的性能、使用方法，嚴格按崗位操作法、設備標準操作規程進行操作；機械設備、電器設備出現故障時，應及時報專業維修人員排除，嚴禁私自拆卸，設備的減壓閥、壓力表要定期校驗，嚴禁違規使用，開啟耐壓設備一定要將設備內的壓力降至零時方可開啟，消防設備、滅火器要定期檢查，確保完好，并要熟練掌握其使用方法。12.2勞動保護：為了保護操作人員的身心健康，易產生粉塵的設備、工段均裝有捕塵的裝置。車間