1、藥品生產過程驗證各講重點第一講概述1、驗證定義： 證明任何操作規程（或方法）、檢驗方法、生產工藝或系統能達到預期結果的一系列活動2、確認證明廠房、設施、設備和檢驗儀器能正確運行并可達到預期結果的一系列活動4、驗證狀態保持的主要手段（1）預防性維護保養（設備）（2）校驗（設備)（3）變更控制(質量保證）（4）生產過程控制（物料采購、生產管理、質量控制）（5）產品年度回顧（質量保證）（6）再驗證管理（質量保證、驗證管理）5、美國FDA于1987年5月發布了藥品生產工藝驗證總則指南，這為世界首部驗證管理規范(GVP)7、制藥企業的運行質量成本包括: 預防成本 鑒定成本 內部故障成本 外部故障成本 8

2、、工藝驗證定義:一個有文件和記錄的方案,它能使一項專門的工藝過程確實始終如一地生產出符合預定規格及質量標準的產品.9、預確認(設計確認,DQ):10、安裝確認(IQ):11、運行確認(OQ): 為證明設備達到設定要求而進行的運行試驗。12、性能確認(PQ): 通常是指通過模擬生產試驗,對驗證對象(如設備、系統等)性能方面的確認。13、挑戰性試驗:旨在確認某一個工藝過程或一個系統的某一組件(如一個設備、一個設施)在設定的苛刻條件下能否達到預定的質量要求的試驗.14、驗證要達到何種程度？現實性、可驗證性、安全性第二講GMP實施中的風險管理1、藥品質量風險：在藥品生命周期內有關質量方面危害發生的可能

3、性及其危害程度的綜合體。2、可能性P、嚴重性S、可測性D (PSD) 3、藥品風險的組成：天然風險、人為風險4、風險管理的基本功能（1）預先評估風險的性質、危害的程度、發生的條件、發展的趨勢，從而預置管理的機制制度。（2）對已經發生的風險事件進行評估，確認性質、程度、條件、趨勢，幫助管理者進行戰略決策(決策的正確性 、方法的正確性），從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復發生。（3）不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，進行有效的計劃，實現合理的資源分配，及時予以彌補 。5、風險啟動觸發點：內部觸發、外部觸發6、風險管理過程（1）風險評估：風險識別、風險的分析、風險評價（2）風險控制

4、：（3）風險通報（4）風險回顧7、殘余風險：過程變更后所需剩余的風險，包括因改變的結果而引入的風險8、基本的風險管理的簡明方法 流程圖 檢查表 過程圖 因果分析圖（又稱魚骨圖）9、魚骨圖的三種類型：整理問題型、原因型、對策型第三講 驗證的程序與類型1、實施驗證的一般程序（1）提出驗證要求 建立驗證組織 提出驗證項目 制定驗證方案 審批驗證方案 組織實施 寫出驗證報告 審批驗證報告 發放驗證證書 驗證文件歸檔2、檢驗方法驗證 .準確度；.精密度；.重復性；.中間精密度； .專屬性；.檢測限；.定量限；.線性； .范圍； .耐用性 3、驗證從性質分類： 前驗證(預驗證) 同步驗證 回顧性驗證 再驗

5、證 4、前驗證：系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證。5、前驗證一般包括： 預確認 安裝確認 運行確認 性能確認 試生產的產品驗證6、前驗證實施條件驗證的目標是確工藝的重現性、可靠性，而不是優選工藝條件，更不是優選配方。在驗證前必須有比較充分的完整的新產品和新工藝的開發資料中應確信： (1)配方的設計、篩選及優選確已完成； (2)中試生產已經完成，關鍵的工藝及工藝變量已經確定，相應參數的控制限已經摸清； (3)已有產品及生產工藝方面的詳細技術資料，包括有文字記載的產品穩定性考查資料； (4)至少完成了一個批號的試生產，從中試放大至試生產有出現過明顯沒的“數據飄移”現象。 (5

6、)生產和管理人員驗證前進行必要的培訓。7、性能確認的兩種主要類型：系統試車類、模擬生產類8、回顧性驗證定義:是指以歷史數據的統計分析為基礎的旨在證實正式生產工藝條件適用性的驗證。9、通過回顧性驗證的趨勢分析，可以獲得結果（1）解釋工藝運行和質量監控的“最佳條件”。（2）預示可能的“故障”、“漂移”的范圍和趨勢。（3）確認是否需要進行“再驗證”及其頻次。（4）導致“補充性驗證”方案的制定與實施。10、回顧性驗證常用的方法（1）數理統計（如“Q”檢驗、“T檢驗”、“方差分析”等）。（2）趨勢分析。（3）控制圖分析（如直方圖、控制圖、散點圖、因果圖等）11、再驗證定義:系指一項工藝、一個過程、一個系

7、統、一臺設備或一種物料經過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態沒有發生飄移而進行的驗證。 12、再驗證分為以下3種類型：強制性再驗證、改變性再驗證、定期再驗證13、再驗證在以下情況下進行：A：關鍵工藝、設備、控制設備在原起始狀態或條件下使用一定周期(35年)后；B：影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法，主要原輔材料，主要生產設備或生產介質發生改變時；C：投料量(同時擴大或同時縮小)發生變化時；D：趨勢分析中發現有系統性偏差(連續三批或日、季、年度趨勢分析發現相關參數有系統偏差，如：片重差異、崩解、溶出度等)；E：其它要求。 第五講 變更管理1、變更定義：指即將準備上市或已

8、獲準上市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。2、偏差定義：是指任何相對于已生效的 GMP 文件的偏離3、偏差處理步驟偏差發現現場控制糾正制定與審批質量調查CAPACAPA跟蹤4、涉及偏差的物料控制方法：清場、隔離、標示、質量狀態控制5、糾正、預防措施：為防止已出現的不合格、缺陷或其它不希望情況的再次發生，消除其直接原因和潛在原因所采取的措施叫糾正和預防措施。6、變更的級別O級（ I類）變更：1級（ II類）變更：2級（ III類）變更：直接接觸藥品的包裝材料的變更第四講 制藥企業文件管理1、文件定義：指一切涉及藥品生產和管理的書面標準和實施記錄

9、。2、文件的類型3、文件編制的時間要求 生產開工前、新產品投產前、新設備安裝前 引進新處方或新方法前 處方或方法有重大變更時 驗證前和驗證后 組織機構職能變動時 文件編制質量改進時 使用中發現問題時 接受GMP檢查認證或質量審計后4、需進行文件修訂的條件 （A）法定標準或其他依據的文件更新版本導致標準有所改變。（B）新設備、新工藝、新工房的實施（C）物料供應商變更，認為有必要修訂標準文件。（D）產品用戶意見或回顧性驗證的結果說明應修訂文件（E）技術標準文件根據經濟和技術水平的發展需要，每隔 23年修訂一次。5、文件的基本格式6、文件管理自檢的步驟第一步：查文件系統的系統性及符合性第二步：查文件

10、控制管理第三步：查文件的適宜性、有效性和追溯性7、文件系統的系統性及符合性檢查方法總目錄法、要素法、職能法、點線法第六講 無菌制劑的無菌保證體系1、濕熱滅菌工藝的驗證對象 滅菌器、產品裝載方式及產品2、濕熱滅菌工藝（性能）驗證（1）滅菌腔體的熱分布試驗（2）被滅菌物在不同裝載方式下的熱穿透試驗（3）使用嗜熱脂肪桿菌為滅菌生物指示劑的驗證試驗 3、熱分布試驗（1）目的了解滅菌柜內溫度均勻性，確定柜內“冷點”位置和“冷點”溫度滯后時間 （2）空載熱分布試驗重現性要求：柜內各點溫度差應1 （用于最終滅菌產品的滅菌器可能要求更高的溫度均勻性，比如0.5。）（3）滿載熱分布重現性要求： 標準：最冷點與滅

11、菌腔平均溫度間的差值應不超過1。 注意：溫度探頭不能接觸固體表面，不應放置在任何容器內。 4、熱穿透試驗 （1）目的 確認滅菌柜對某品種滅菌程序的有效性 了解某滅菌條件對不耐熱產品的適用性（2）探頭位置 蒸汽入口處 高溫點 “冷點”位置 待滅菌產品內5、隧道式干熱滅菌器空載驗證項目 熱分布溫差可接受標準 15 (空載熱分布測試過程中溫度傳感器至少 10 支以上)6、 隧道式干熱滅菌器滿載驗證項目 熱分布溫差可接受標準 15 第七講 清潔衛生管理與驗證1、同一設備連續加工同一無菌產品時，每批之間要清洗滅菌；同一設備加工同一非無菌產品時，至少每周或每生產3批后進行全面的清洗。2、清潔方法的種類手工

12、清洗、自動清洗、半自動清洗3、殘留量限度百萬分之十、（MTDD）的1/1000、4、殘留溶劑指南將溶劑分為3個級別5、清潔驗證定義：通過科學的方法采集足夠的數據,以證明按規定方法清潔后的設備等,能始終如一地達到預定的清潔標準。6、清潔驗證需確認時間 生產結束至開始清潔的最長時間（也稱：待清潔設備保留時間）； 已清潔設備用于下次生產前的最長存放時間（也稱：潔凈保留時間）； 連續生產的最長時間。7、取樣點的確定依據：* 設備最難清洗部位* 關鍵部位* 最有代表性部位* 結構材料的不同部位* 取樣點的方便性和重現性* 設備的總尺寸8、取樣方法（1）化學取樣* 棉簽取樣（擦拭取樣）* 沖洗溶劑取樣*

13、最終沖洗水取樣* 安慰劑取樣（2）微生物取樣* 棉簽取樣* 最終沖洗水取樣9、擦拭取樣最小取樣面積通常設定大于25cm2第八講 空氣凈化系統的設計與風險管理1、潔凈區與非潔凈區之間、不同等級潔凈區之間的壓差應不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應保持適當的壓差梯度，以防止污染和交叉污染。2、A B:2024；45 60CD：1826；45653、生產操作全部結束，操作人員撤離生現場并經1520分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的應達到 “靜態”標準。4、新風應取下列的最大值：* （1)補償室內排風量和保持室內正壓所需新鮮空氣量* (2)室內每人新鮮空氣量不小于40m3/h* （3）亂

14、流潔凈室總送風量的10%30%，層流潔凈室總送風量的24%。5、風管安裝質量檢查* 1-5級潔凈環境的風管應全部進行漏風試驗* 檢查方法：漏光試驗、漏風試驗6、高效過濾器檢漏檢漏方法* 氣溶膠作塵源，與氣溶膠光度計、配合（光度計掃描法）* 常用氣溶膠：鄰苯二甲酸二辛酯（DOP），因其具有致突變性, * 現多采用聚烯烴（PAO)。* 大氣塵作塵源，與粒子計數器配合（計數掃描法 ）7、高效過濾器檢漏光度計掃描法* 采樣頭離過濾器距離約24cm，速度約在35cm/s之間。掃描按直線來回往復地進行，線條間應重疊。8、高效過濾器檢漏檢漏的范圍* 過濾器的濾材。* 過濾器的濾材與其框架內部的連接。* 過濾

15、器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間。* 支撐框架和墻壁或頂棚之間。9、測試狀態與前提條件* 靜態；已完成風量/風速測試，結果符合規定；9、高效過濾器檢漏判斷標準* 由受檢過濾器下風側測得的泄漏濃度換算成穿透率，對于高效過濾器，不應大于過濾器出廠合格穿透率的2倍，對于D級高效過濾器不應大于出廠合格穿透率的3倍。10、溫度與濕度測試* 檢測要求：* 檢測前，凈化空調系統應連續運行24小時以上。* 測試方法：* 所有測點離地面0.8m，距外表面大于0.5m，按面積布點。* 根據溫濕度波動范圍要求，每次讀數間隔不大于30min。* 對沒有恒溫要求的房間，溫度僅測房間中心1個點即可11、風量測試* 風

16、量罩直接測定法* 合格標準：各風口送（排）風量與設計值的偏差為15%。12、潔凈室換氣次數* D級 20 次/小時* C級 25 次/小時* B級 45次/小時13、潔凈度5級及以上的潔凈室，需要測試“開門效應”來表明氣流保護的效果14、GB /T 162922010 醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法 * 采樣點的數目不得少于2個，總采樣次數不得少于5次。每個采樣點的采樣次數可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數可以不同。 * 布點位置的風險：靜態應力求均勻，不得少于最少采樣點數* 采樣點少于5個時* -離地面0.8m高度的水平面上均勻布置 * 采樣點多于5個時 * -離地面0.81.5m

17、高度的區域內分層布置 * 動態測試根據生產及工藝關鍵操作區設置。 15、微生物動態監測方法* （1）沉降菌法* （2）定量空氣浮游菌采樣法* （3）表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法） * 新版GMP更強調動態測試，測試時間為4小時 ，單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。* 培養皿90mml5mm* A、B級環境驗證采樣量/(L/次) ：1 000 L第九講物料管理1、主要物料供應商應是通過了企業質量管理部門牽頭的“物料供應商質量體系評估”，并且是列入了“主要物料供戶名單”內的單位；2、物料發放原則* 未收到物料檢驗結果“符合規定”的檢驗書及物料

18、發放單的物料，不得發放；* 超過按規定使用期的物料,無復驗結果“符合規定”的檢驗報告書，不得發放；* 每件物料上應貼有“合格證”；* 處理后使用的物料，應經質量管理部門批準后，才能發放。 *第十講過濾除菌工藝驗證1、過濾器完整性試驗試驗* 目的 證明安裝正確性、膜完整性、密封良好性、孔徑分布率* 試驗項目:* 起泡點試驗* 氣體擴散試驗* 保壓試驗第十一講 制藥用水1、根據GB /T 162922010測試方法，在塵埃粒子檢測時對于取樣點數為29個的取樣點，應遵循95%的置信限度要求2、驗證文件有關簡寫：VP：表示驗證方案；PV：表示產品驗證或工藝驗證GVR：表示驗證總報告；P:表示計劃或方案R:表示報告；S:表示小結3、水系統運行控制標準警戒水平、糾偏限度4、工藝用水系統驗證的一般性要求 一般是參照FDA 的觀點進行驗證，采用以下兩類方法，驗證系統的可靠性： 定期檢測微生物學指標。 在特定的監控部位安裝監控裝置，對水系統的有關部位取樣檢測，以確保整個系統始終達標運行。5、水處理系統的變