1、肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進展摘要原發性肝癌具有較高的臨床發病率和死亡率，肝癌合并門靜脈癌栓是肝癌患者治療的主要障礙之一，目前對該類患者的主要治療手段包括外科手術治療，內科維持治療和介入療法。無論通過哪種方法進行治療，徹底清除癌栓病情防止癌栓的進一步擴散是臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的難點，也是治療的關鍵。在肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進展方面，分子靶向藥物的研究開發及臨床應用給肝癌合并門靜脈癌栓患者帶來了福音，另外，在對患者病情進行全面評估的基礎上，為患者制定個性化的、序貫性的綜合治療可能使肝癌合并PVTT患者的臨床療效提高和預后改善。關鍵詞肝癌，門靜脈癌栓，外科手術，介入療法原發性肝癌的臨

2、床發病率和死亡率均較高，嚴重危害患者生命健康1，有文獻報道2肝癌門靜脈癌栓疾病的臨床發病率高達50%以上，而肝癌患者同時合并門靜脈癌栓時，會使癌栓危害到肝門靜脈的主干支（也可能導致癌細胞的肝內擴散）使患者失去根治治療的機會3，對合并門靜脈癌栓的肝癌患者即使通過手術切除，其術后復發率也在20%-60%，手術意義較小4。另外，合并門靜脈癌栓的肝癌患者由于門靜脈受到阻塞，導致門靜脈壓力不同程度增大，進而造成食道胃底部位的靜脈血管破裂出血，最終引起肝功能衰竭5。很多學者認為6肝癌合并門靜脈主干和/或一級分支癌栓患者屬于晚期，外科手術治療方法已經屬于治療禁忌范圍，一般可根據患者病情給予內科維持療法，患者

3、生產期為4個月左右7，因此，肝癌合并門靜脈癌栓是肝癌患者治療的主要障礙之一，為此，筆者在自身學習的基礎上查閱相關文獻，旨在探討肝癌合并門靜脈癌栓治療的現狀和進展情況，現將結果報道如下：1肝癌合并門靜脈癌栓概述原發性肝癌合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）在臨床上是常見的惡性腫瘤之一，其疾病的形成和發展過程是多環節、多因素共同作用的結果8，不但與肝門靜脈自身的解剖學特點有關，而且與患者體內的分子生物學特點和多種因子的調控作用有關9，門靜脈肝癌癌栓極可能是因為腫瘤的直接侵犯而致病（一般與主腫瘤組織相互鏈接），也可能是因為癌細胞擴散至門靜脈壁而致病（一般與

4、主腫瘤組織不鏈接），無論哪種致病原因，腫瘤部位為了獲得生長所需的營養物質，必須以門靜脈壁為支架離心式向門靜脈主干方向生長蔓延，在初始階段并沒有完全堵塞門靜脈的血流，這也給肝癌合并門靜脈癌栓的治療創造的機會10。Shirai,S,Sato,M,Suwa,K et al在文獻研究中11對原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者提出了分型，根據腫瘤栓的不同侵犯部位分為以下四種類型：一是癌栓累及二級及二級以上的門靜脈分支的患者為I型；二是癌栓累及一級門靜脈分支的患者為II型；三是癌栓累及門靜脈主干的患者為III型；四是癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈的患者為IV型，在其文獻研究中分別對這四種類型的患者進行了手術切除

5、率的統計，結果發現隨著分型的增大，手術切除率逐漸降低，而患者的平均預后生存時間也以此降低，這種分型方法比較簡單，同時對原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的治療和預后具有一定的指導意義，被廣泛接受。2肝癌合并門靜脈癌栓的治療2.1外科治療 由于原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者往往同時合并有肝臟硬化12，因此對該類患者的外科手術治療是一種較大的挑戰，手術不當不但可能會加重對肝臟功能的損害，甚至還可能引起門靜脈高壓或者頑固性腹水等一系列的繼發性病變13，因此，手術前對患者全面的評估并通過影像學方法進行定位，對于提高手術安全性和手術預后效果具有重要的意義，Eom,B.W.,Lee,J.H.,Lee,J.S. e

6、t al的文獻報道指出14：原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術指征有以下五個：一是患者的門靜脈癌栓和原發癌病灶經過相關影像學評估后確認具有可切除性，二是患者的肝臟內部不存在廣泛性的肝癌病灶轉移現象，三是患者全身狀態良好，四是患者的child肝臟功能分級為 A級或B級，四是患者的原發性肝癌合并門靜脈癌栓類型為I型、II型或者III型。Liu,S.,Guo,W.,Shi,J. et al在文獻中15研究了406例原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術治療資料，分別在術后1年時間時和3年時間時對患者進行隨訪調查，生存率結果分別為34.4%和13.0%，而無瘤生存率統計結果分別為13.3%和4.7%，Ya

7、mada K的文獻研究中16報道了一組通過手術切除治療方法治療的原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者資料，隨訪結果顯示患者的5年生存率為20%，與非手術治療組相比，差異具有統計學意義（P<0.05）。不同分型的原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者，其手術治療預后效果也存在較大的差異，Li,C.-X.,He,X.,Hu,B.-S. et al的文獻研究17中對441例原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者進行分型后通過手術切除方法治療，結果顯示其1年生存率分別為54.8%、36.4%、25.9%和11.1%；2年生存率分別為33.9%、24.9%、12.9%和0；3年生存率分別為26.7%、16.9%、3.7%和0

8、。由此可以看出:I型和II型原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者通過手術治療后具有滿意的臨床效果，而III型和IV型患者的手術治療效果較差，但如果謹慎選擇病例并且在充分評估的基礎上進行手術，患者還是具有收益的可能18。在原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術并發癥方面，常見的臨床并發癥包括肝功能衰竭、術后出血、腹水、膽瘺和胸水等19，而隨著手術治療方法和手術技術的改進，這些并發癥都可能隨之降低，Shuqun,C,Mengchao,W,Han,C et al在文獻研究中20報道了五種可能降低手術并發癥的方法：一是手術切除位置是原發灶連同原發性肝癌合并門靜脈癌栓所在的門靜脈段，二是通過氣囊導管取栓法，從肝斷面

9、的門靜脈斷端或肝外門靜脈切開一小口，伸進氣囊導管取出癌栓，三是門靜脈端端吻合術，四是自體血管在臍靜脈和門靜脈主干之間搭橋后，切除PVTT所在門靜脈段，五是行門靜脈開窗取栓術。無論通過以上哪種方式進行原發性肝癌合并門靜脈癌栓的治療，關鍵在于控制門靜脈的血流量，減少出血量能夠顯著性降低取栓時癌細胞脫落隨血流漂移種植21。另外，肝臟移植的治療方法也是治療原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的有效手段之一，Peng BG,He Q,Li JP et al的文獻研究中22報道了128例通過外科手術方法進行肝臟移植的原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療資料，所有患者在術后6個月、1年、2年累積存活率分別為78.1%、

10、51.6%和29.7%，患者的平均存活時間為（13.5±4.4）個月，但是，Giorgio A,Di Sarno A,de Stefano G et al的文獻中23又指出了雖然肝移植能有效延長原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期，但遠期療效尚不滿意，現階段在供肝嚴重短缺的情況下應謹慎選擇病例。2.2內科治療 在肝癌合并門靜脈癌栓的臨床治療的手段中，以藥物治療為特征的內科治療具有與外科治療等同等重要的地位24。而對肝癌合并門靜脈癌栓的內科治療水平的提高有賴于新的有效藥物的不斷出現，目前應用較多的是索拉非尼25（甲苯磺酸索拉非尼片），是世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療

11、藥物，能選擇性地靶向某些蛋白的受體（在腫瘤生長過程中起著一種分子開關樣的作用）。臨床前研究顯示26，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長.與口服溶液相比，索拉非尼片的相對生物利用度為38%49%；高脂飲食可使索拉非

12、尼生物利用度降低29%。索拉非尼達峰時間約為3小時，平均消除半衰期約為2548小時，血漿蛋白結合率為99.5%。索拉非尼主要通過肝臟代謝酶CYP3A4進行氧化代謝，以及通過UGT1A9進行葡萄糖苷酸化代謝。已知索拉非尼有8種代謝產物，其中5種可在索拉非尼達到穩態后的患者血漿中檢測到。索拉非尼主要以原形物（占總劑量51%）和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產物（占總劑量19%）隨尿液排泄27。2.3介入治療由于肝癌和門靜脈癌栓的血供主要來自肝動脈和門靜脈，因此經肝動脈、門靜脈灌注化療栓塞術是主要的非手術治療方法之一，也適用于肝癌無法切除的門靜脈癌栓病人。Shi J,Lai EC,Li

13、 N et al 28對48例肝癌合并PVrT患者經皮植入化療泵行TAI治療，具體一個療程的治療方案為：在15天每天給予cis.phtin7mgm21h及5.Fu170mgm25h，每次給藥順序為先cisplatin后5-Fu；所有患者接受4個療程的治療，結果顯示：4人完全有效，19人部分有效，總有效率為48；1、2、3和5年生存率分別為45、31、25和l1；有效組和無效組的中位生存期分別為31.6個月和5.4個月。羅中華,秦勉,張學昕等29對40例合并P、，rr的HCC患者進行多次化療栓塞治療后，總有效率為67.5，治療后半年、1年及3年生存率分別為75：0、12.5及2.5，平均生存期為

14、9個月。周云鵬,吳力群等30報道182例肝癌合并門靜脈主干癌栓患者按不同介入方法分為TAI組(26例)、LpTACE組(化療加碘油栓塞，42例)和LpGsTACE組(化療加碘油及明膠海綿栓塞，114例)。三組均行二次以上介入治療，結果顯示：組治療后門靜脈主干癌栓消失率為7.7；不變率為84.6；LpTACE組分別為21.4、54.8；LpGsTACE組為37.7、40.4。半年、1年、2年、3年生存率在TAI組分別為11.5、11.5、0、0；LpTACE組分別為31.0、21.4、4.8、2.4；LpGsTACE組分別為58.8、33.3、12.5、3.6。2.4放療治療肝癌合并門靜脈癌栓的

15、放射治療是利用放射線如放射性同位素產生的、射線和各類x射線治療機或加速器產生的x射線、電子線、質子束及其它粒子束等治療肝癌的一種方法。由于術中常有肉眼不可見的癌栓殘留、脫落致栓塞及播散的可能，多數病例手術取栓后癌栓很快復發，部分病例可能反而加快了其病程進展,要徹底取盡癌栓一般比較困，因此，針對門靜脈癌栓進行局部放療治療，靶區照射劑量集中，提高了療效，減少了周圍正常組織不必要的損傷，提高了患者耐受力。于湧,朱海,周助明等的文獻研究中31探討了體部伽馬刀治療對原發性肝癌患者的影響，研究人員應用流式細胞儀測定患者治療前后T細胞亞群CD_3+細胞、CD_4+細胞、CD_8+細胞及CD_4+/CD_8+

16、比值和NK細胞的水平數據，結果表明了體部伽瑪刀治療原發性肝癌是安全的,同時能增強患者的白細胞和紅細胞免疫系統的功能,提高患者的免疫力。由于部分患者放療后癌栓體積縮小，也會減少癌栓脫落所致的轉移和播散，增加了門靜脈血流量，改善肝功能，緩解了靜脈高壓達到提高肝癌合并門靜脈癌栓患者生存質量和延長生存期的目的。袁林,楊建青,潘光棟等的文獻研究中32應用肝動脈栓塞化療聯合射波刀序貫方法治療中晚期肝癌患者，治療過程中使用G3型tomo刀,TPS 3.4.2版本設計治療計劃,DT 4045 Gy/34 Fraction/34 d，治療后隨診2年,結果發現患者在6、12、24個月生存率分別為96.0%(48/

17、50)、84.0%(42/50)和40.0%(20/50),治療中、后未發現嚴重合并癥，表明肝動脈栓塞化療聯合tomo刀序貫治療能夠顯著改善患者生存質量和延長生存期。3總結與展望 肝癌合并門靜脈癌栓患者在臨床上是比較常見的惡性腫瘤難題之一，對該類患者的治療總體預后效果仍處于較低水平，徹底清除癌栓病情防止癌栓的進一步擴散是臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的難點，單一的治療方法臨床效果并不滿意，以手術切除為主的綜合治療方法（結合內科療法、介入療法等）對提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期具有重要意義，最近，部分學者對分子靶向藥物的研究開發及臨床應用給肝癌合并門靜脈癌栓患者帶來了福音，另外，在對患者病情

18、進行全面評估的基礎上，為患者制定個性化的、序貫性的綜合治療可能使肝癌合并PVTT患者的臨床療效提高和預后改善。參考文獻1詹冬娣,陳黎明,卞麗芳等.1例肝癌合并下腔靜脈及右心房癌栓的術后護理J.中國實用護理雜志,2013,29(z2):149.2吳若林,耿小平,趙紅川等.肝中葉切除術治療中央區大肝癌25例臨床分析J.中華普通外科雜志,2013,28(3):200-204.3Mustafa Aras,Fuat Dede,Faysal Dane et al.FDG PET/CT Appearance of Portal Vein Tumor Thrombus in the Gastric Primi

19、tive Neuroectodermal Tumor Uncommon Primary Tumor Site With Rare FindingJ.Clinical nuclear medicine,2013,38(1):47-49.4Shirai S,Sato M,Suwa K et al.Feasibility and efficacy of single photon emission computed tomography-based three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma 8 cm o

20、r more with portal vein tumor thrombus in combination with transcatheter arterial chemoembolization.J.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics,2010,76(4):1037-1044.5張磊,陸驪工,李勇等.門靜脈支架聯合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓的臨床研究J.介入放射學雜志,2011,20(12):968-973.6Mizandari,M.,Ao,G.,Zhang,Y. et al.Novel per

21、cutaneous radiofrequency ablation of portal vein tumor thrombus: Safety and feasibilityJ.Cardiovascular and Interventional Radiology,2013,36(1):245-248.7Peng,Z.-W.,Guo,R.-P.,Zhang,Y.-J. et al.Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcin

22、oma with portal vein tumor thrombusJ.Cancer,2012,118(19):4725-4736.8吳志軍,蔡晶,徐愛兵等.三維適形放療聯合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門脈癌栓的臨床觀察J.中華醫學雜志,2011,91(40):2841-2844.9方主亭,顏志平,羅劍鈞等.腔內植入125粒子條聯合經肝動脈化療栓塞術治療肝癌合并廣泛性門靜脈栓的效觀察J.中華肝臟病雜志,2013,21(2):146-149.10馬良,葉甲舟,向邦德等.不同治療方案對直徑小于10cm肝細胞癌合并門靜脈癌栓患者生存率的影響J.中華肝膽外科雜志,2013,19(3):165-170.1

23、1Shirai,S,Sato,M,Suwa,K et al.Single photon emission computed tomography-based three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus.J.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics,2009,73(3):824-831.12賈寧陽,程紅巖,陳棟等.肝血管平滑肌脂肪瘤的CT和MRI診斷J.中華

24、肝膽外科雜志,2012,18(11):823-826.13吳林霖,羅劍鈞,顏志平等.門靜脈支架及經動脈藥物治療栓塞聯合或未聯合血管內植入碘-125粒子條治療肝癌合并門靜脈主干癌栓的比較J.中華肝臟病雜志,2012,20(12):915-919.14Eom,B.W.,Lee,J.H.,Lee,J.S. et al.Survival analysis of gastric cancer patients with tumor thrombus in the portal veinJ.Journal of Surgical Oncology,2012,105(3):310-315.15Liu,S.,

25、Guo,W.,Shi,J. et al.MicroRNA-135a contributes to the development of portal vein tumor thrombus by promoting metastasis in hepatocellular carcinomaJ.Journal of Hepatology,2012,56(2):389-396.16Yamada K;Izaki K;Sugimoto K.Prospective trial of combined transcatheter arterial chemoembolization and three-

26、dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombus in patients with unresectable hepatocellular carcinomaJ.International Journal of Radiation Oncology,Biology,Physics,2003,57:113-119.17Li,C.-X.,He,X.,Hu,B.-S. et al.Efficacy of therapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumo

27、r thrombus: Chemoembolization and stent combined with iodine-125 seedJ.Cancer biology &amp;amp; therapy,2011,12(10):865-871.18王浩,陳光,高海軍等.介入治療肝移植術后門靜脈狹窄38例療效分析J.中華肝膽外科雜志,2013,19(7):495-498.19盧彩霞,鄭芹,孫延富等.巨塊型肝癌合并下腔靜脈癌栓圍術期護理J.護士進修雜志,2012,27(21):1949-1951.20Shuqun,C,Mengchao,W,Han,C et al.Tumor throm

28、bus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein.J.Hepato-gastroenterology,2007,54(74):499-502.21Zhang,XB,Wang,JH,Yan,ZP et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus: treatment with 3-dimensional conformal radiotherapy aft

29、er portal vein stenting and transarterial chemoembolization.J.Cancer,2009,115(6):1245-1252.22Peng BG,He Q,Li JP et al.Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus.J.The American Journal of Surgery,2009,198(3):313-318.23Giorgio A,Di Sarno A,de Stefano G et al.Hepatocellular carcinoma with cirrhosis: are patients with neoplastic main portal vein invasion eligible for percutaneous radiofrequency ablation of bo