1、循證醫學高血壓證據舉例首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 陳清我們知道過去有很多的大型的關于高血壓方面的研究，還有糖尿病等，比如 ALLHAT 、 ELSA 、 VALUE 、 HOPE 、 STONE 、 ACCOMPLISH 等等，這么多研究里面，它到底給我們些什么啟示，這里面肯定很多研究里面都是分屬用不同的藥品做的，那么它背后肯定是這個藥品所在的醫藥公司的資助，在這里面是否帶有什么一些，傾向性的東西呢，就不得而知了。 到 2009 年 ACC 會議的時候，你看現在到了 2012 年了，還有 2011 年，去年我們有很多東西，你看還有心衰方面的研究，還有抗栓抗凝等等這些東西的研究，我們陸續出了很

2、多很多的這種證據，大家有機會可以去看看原始的文獻。 但是就是說，我是想說的是我們有些困惑，比如說 ACCOMPLISH 試驗結果動搖了噻嗪類利尿劑在高血壓治療中的首選地位。我們過去說利尿劑很安全，可以在所謂的一線的降壓藥里面使用，但是 ACCOMPLISH 試驗結果動搖了這個利尿劑在高血壓治療中的首選地位。 ONTARGET 試驗結果剛把 ARB 的地位提高了，還有一個 TRASCEND 和 PROFESS 試驗是對 ARB 類藥物的在心血管病防治中的作用提出了質疑， CCB 和 ACEI 的地位則因此得到了進一步的穩定。就是現在談的 CCB 和 ACEI 。而 ADVANCE 和 ACCOR

3、D 試驗結果的發現，發布更是在心血管病和糖尿病治療界激起了震動，它認為強化降糖無益甚至有害等等，這些證據有時候會研究，有時候會強化的，有時候會出現矛盾等等，那么如何看待這些臨床研究得出的結果不一樣呢？ CHARM 這個替代試驗里，它是拿的這個坎地沙坦跟安慰劑比較，首先從降壓來講，它肯定比安慰劑所降低血壓降的比較明顯，但是卻發現它的心肌梗塞卻增加了 35% ，這就讓人們懷疑肯定坎地沙坦對心肌梗塞不利。 SCOPE 試驗呢，跟安慰劑相比較呢，坎地沙坦的致命性和非致命性的心肌梗塞都增加 10% 。但這兩個試驗就證明就是說坎地沙坦能夠增加心肌梗塞的風險，它是 ARB 。所以有時候有些廠家魚目混珠。比如

4、說在這個 LIFE 試驗里面，這個氯沙坦組比阿替洛爾組減小了脈壓，就減小脈壓來講是非常好的，他們兩組血壓相差只有 1.7mmHg ，但是呢這里的 ARB 并沒有減少心肌梗。這也好像告訴我們氯沙坦對減少心肌梗塞好像也是沒有益處。 RENAAL 試驗顯示，在糖尿病腎病患者中氯沙坦有保護腎臟的作用，但未降低心血管死亡率，而 30% 的患者死于心血管事件。就是糖尿病到晚期最后的可能他大部分都是以心血管病而死，這幾個試驗似乎給我們說，坎地沙坦和氯沙坦我們不能就是說，所有的 ARB 對心肌梗塞就沒有作用。因為像比如潔沙坦等等，它們其他的試驗相應證明， ARB 能夠減少心衰，能夠減少心臟病的發作。所以會得出

5、一個矛盾的結論。 比如說 INSIGHT 試驗， 2000 年公布的結果，這個 INSIGHT 是一項在歐洲進行的雙盲、隨機、多中心的臨床試驗，該研究對 6321 例高危高血壓患者進行為期四年的隨訪比較，就是為了，它的研究藥物是硝苯地平控釋片與利尿劑的療效。而結果顯示，硝苯地平控釋片每天一次，與常規抗高血壓的一線藥一樣可以獲得平穩持續的血壓控制，且避免了短效 CCB 所導致的交感神經激活的風險。心血管的風險事件降低了 35% 。 但是有一項薈萃研究分析，發現這個并不是所有的 CCB 都符合降壓帶來的使得心臟獲益的規律的。在這個右上角這個黃色的區域，它把 INSIGHTS 和 ACTION 都印

6、在上了上面，這好像似乎說明，這兩個試驗用的這個藥來講，就是硝苯地平控釋片來講，并沒有給心臟帶來益處。這是為了說明這個問題。 ACTION 試驗研究，它的結果表明，與對照組比較，硝苯地平控釋片，安全性良好，一級終點試驗，就是全因死亡和心梗并不增加，且致殘性卒中發生率下降，雖然有效性的一級終點與對照組沒有顯著差異，但二級終點中頑固的心絞痛、心衰，致殘性的卒中等等，或者冠脈造影，及冠脈旁路移植均減少，其中冠狀動脈造影減少 18% ，結論， CCB 硝苯地平控釋片與安慰劑相比，對標準治療的穩定性心絞痛患者是安全的，但對血壓正常的患者沒有進一步獲益，僅對血壓高的患者是獲益的。于是人們想是不是它的降壓的益

7、處是，這個，它帶來的益處是不是應該是它降壓本身帶來的益處呢？ 而且 ACTION 試驗證明硝苯地平控釋片降低血壓的時候顯著增加了心率。因為靜息心率的增快是心血管死亡的獨立危險因素和預測因子。 在冠心病二級預防研究中， ACTION 試驗中，它也是用硝苯地平控釋片，未減少死亡及心肌梗塞，這似乎提示我們硝苯地平控釋片，不能夠減少心肌梗塞或不能減少其死亡率，好像是這個意思。 但是在日本多中心心科研究中心做這個試驗觀察呢，硝苯地平控釋片和血管緊張素轉換酶抑制劑對伴有高血壓的冠心病控制新血管事件發生率的影響，它說硝苯地平控釋片組患者因心絞痛住院的顯著低于 ACEI 組，本研究中需要住院治療的心絞痛及其冠

8、脈造影所見的這個為基礎，其發生率與冠脈內壁出現新損傷或者舊損傷的進展是正相關的，這兩項研究指標在硝苯地平控釋片組，均顯著低于 ACEI 組。使用冠狀動脈定量分析，比較硝苯地平組或者 ACEI 組的冠脈直徑的變化發現，最小的冠脈腔在硝苯地平控釋片組中沒有顯著改變，而 ACEI 組有顯著減少。這兩組之間的差異具有統計學差異。這個結果表明就是，硝苯地平控釋片可以通過抑制冠狀動脈粥樣硬化的進展，從而更有效地預防了有心肌梗塞的患者因為心絞痛住院治療。你看從這個研究來講，它又說，硝苯地平對心絞痛是有好處的，跟前面似乎聽起來好像有點矛盾。 AVLIANT 研究和 CHARM-added 研究的結果是不一致的

9、，為什么呢？人們就在分析，就是統計學上總是圓滿地去解釋些問題，一是他們疾病的狀不同，急性心梗和慢性心衰，用藥方法不同。 VALIANT 研究是同時用藥，而心衰研究是在先前 ACEI 使用基礎上加用的 ARB ，同時用藥不會產生 ACEI 治療中的血管緊張素逃逸現象，從而發揮協同作用。有的時候呢，有一些試驗，就是對心衰來講，當 ACEI 發生不耐受的時候，可以選用 ARB ，那么 Val-HeFT 研究的意義在于對心梗治療后，纈沙坦和 ACEI 取得了同樣的地位。為了達到更好的心臟保護作用， VALIANT 研究不僅是單純心衰的臨床試驗，更重要的是急性心梗合并心衰的臨床試驗，說明了 ARB ，纈

10、沙坦，對動脈粥樣硬化的干預作用。你看我們前面講了幾個試驗，他說 ARB 對心肌心梗，沒有獲益，這個就講對心衰來講，這個纈沙坦是有好處的。 2001 年的時候， MORGAN 研究，它也是比較了 ACEI 、受體拮抗劑、鈣拮抗劑等等和利尿劑控制高血壓的作用。他說鈣拮抗劑和利尿劑對老年收縮期高血壓的控制顯著好于和受體阻滯劑。服用氨氯地平或賴諾普利的糖尿病血糖正常的患者發生心衰者比氯噻酮組更常見 。就是用利尿劑它就心衰發生率少一點。與服用氯噻酮者比較，服用氨氯地平的空腹血糖損害的患者發生致命性冠心病或非致命性冠心病的幾率更高。是把氨氯地平和這個氯噻酮來比起來，你看，導致致命性冠心病，或者非致命性的心

11、肌梗塞都幾率高，都在 73% 。 氨氯地平等 CCB 改善左室肥厚和舒張功能是得益于：通過阻斷 N- 型 Ca2+ 通道，從而抑制交感神經活性。硝苯地平控釋片未必能改善左室肥厚，可能是因為它缺乏 N- 型 Ca2+ 通道阻斷作用，因而不能抑制伴隨血壓降低而出現的反射性交感神經活性增強。所以對于伴隨左室肥厚和左室舒張功能障礙啊患者及高血壓患者，應當選擇能夠阻斷 N- 型 Ca2+ 的 N 通道，像 L 通道、 P 通道、等等，像氨氯地平等等。你看這個結果是不太一樣的，都是鈣拮抗劑。這個得強調都是 ARB ，但是 ARB 跟 ARB 之間是不太一樣的，有很多不一樣，第一，他們血紅蛋白結合律不一樣，

12、第二，他們對 AT1 的抑制的這個強度，這個選擇性不一樣。 PEACE 研究，它是強化治療，是阿司匹林加 Beta 阻滯劑、他汀治療穩定冠心病患者，加用 ACEI 群多普利與安慰劑相比沒有進一步獲益，這個是研究的群多普利。就是群多普利它被加進去以后，加不加是一樣的。而 CAMELOT 研究中呢， CCB 絡活喜與強化治療血壓正常的冠心病患者能進一步減少心血管事件，優于 ACEI 依那普利和安慰劑。也就是，還有一個頸動脈超聲證實絡活喜明顯減緩動脈粥樣硬化進展。從我們這些看到的，得出很多不同結論的東西，后面都有一個藥物，這個藥物都有一定的廠家，所以我們要辯證去、批判地去客觀地去分析這些證據，這些來

13、源，從中得出的結論等等。因為我們一定不能有時候以點代面，我這個是 CCB ， CCB 和 CCB 是不一樣的，這就叫抑制性。我也認為是 ARB ， ARB 和 ARB ，那也是不一樣的。就像 ACEI 跟 ACEI 不一樣。 可見我們要了解試驗入選的人群特點，要區分這個群體和個體的區別，要辯證分析試驗結果，要這個檢驗應用證據的結果。就是這個研究它是選的什么人群，就心，冠心病早期的心絞痛患者呢，還是心梗后的容易發生心衰的患者，這都非常的重要。在之前他又用了哪些藥物的治療，同時用的什么藥，是什么狀況，還要知道同類藥物是有差別的，就是藥物的抑制性，就是鈣拮抗劑和鈣拮抗劑是不一樣，我們一代二代三代，它

14、們對心肌、對腸道系統，對外周血管的顯著性不一樣，它的作用就是有差異的。另外我們在辯證的分析這些試驗結果以后，它的真實性到底多少，有無一些偏依，那么我這個廠家贊助這個，那么我找的這些患者都是有利于我們這個藥物的最好結論的，他有一個傾向性，不是說哪個好哪個不好，要辯證分析這些研究結果。同時要檢驗運用辯證結果。那么我的這個患者，跟他們做研究，這個情況是不是比較相似或者近似，哪個比較可靠，那么我們病人也能接受，那我選擇性用了，用了以后我要隨訪去觀察，到底有效還是沒有效。 比如說老老年高血壓患者降壓是適度還是要達標呢？我們說這么大年紀了就不要去做。我們有一些研究，薈萃分析表明大于 80 歲的人老老年患者

15、降壓治療，臨床治愈，結果顯示采用降壓藥物治療的老年人、腦卒中，這個世界占據了 34% 。主要的心血管事件降低了多少。心率衰竭事件降低了 39% ，但是總死亡率增加了 6% 。薈萃分析有一定的局限性，而前瞻性研究則更能回答更多的問題。 比如說 2008 年公布的 HYVET 研究結果，該研究研究的是 80 歲以上的老老年高血壓患者為試驗對象，共有 3845 例，一組采用藥物干預，就是利尿劑加 ACEI ，另一組使用的是安慰劑。藥物治療組的血壓比安慰劑治療多降壓 15-16 個 mmHg ，即血壓平均降低到了 142.5/80.1mmHg ，而臨床心血管事件獲益是全面的降低，總死亡率也是降低 21

16、% 。 這是一個結果， A 組，你看兩個是持有差別的。第二個，死亡率從這個全因死亡來講也是降低的。還有一個心衰的發生，也是降低的，占了 64% 。這又是一個結論，結論 3 。這個心血管的死亡因素，腦子中風，死于卒中的，也是不一樣的。 其實老年高血壓合并其他疾病時，降低，降壓目標及藥物的限制，他們就發現，老年高血壓合并冠心病，血壓控制目標為 130/80mmHg ，如果沒有禁忌證，用受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑， ACEI 。對于血壓難以控制的冠心病患者，可使用長效的 CCB 。對于穩定型心絞痛伴心力衰竭的人，可選擇非洛地平緩釋片、氨氯地平。老年高血壓合并心力衰竭，血壓控制目標不超過 13

17、0/80mmHg ，可顯于 ACE 、受體阻滯劑以及利尿劑治療，如果不能使血壓達標，可加用血管選擇性較高的二氫吡啶類 CCB ，像非洛地平、氨氯地平等等。老年高血壓合并房顫的患者，應該用 ACEI 血管緊張轉換酶抑制劑，和受體拮抗劑 ARB 。對于持續性房顫的高血壓患者，受體阻滯劑非二氫吡啶類有助于控制心率。 還有一個，也提示我們，也是一種建議，就是通過臨床研究試驗這種證據，給我們一些啟示，也給我們臨床一個指導作用，比如說老年高血壓合并糖尿病，其血壓控制目標在 130/80mmHg ， ARB 和 ACIB 在降壓的同時，具有改善糖代謝、減少微量蛋白尿的作用，有利于延緩糖尿病、腎病的發生，并作

18、為高血壓合并糖尿病患者的首選藥物。長效的 CCB 代謝藥物沒有不良影響，也適用于糖尿病患者。對于老年高血壓合并腎功能不全，腎功能不全與心血管事件風險是非常密切的。血壓應控制在也是 130/80mmHg 以下，盡量減少尿蛋白。為達到降壓目的，長需要聯合多種藥物，包括袢利尿劑，首選 ARB 或 ACEI 治療，降低蛋白尿，改善腎功能，延緩腎功能不全的進展，減少中末期腎病的發生。對于老年高血壓合并卒中的人，在急性腦梗塞 72 小時內降壓治療應慎重，現有指南建議，血壓過高大于 200mmHg 的，或者是病情穩定再進行降壓治療收縮壓比如說降低到小于 180 ， 24 小時降壓幅度低于 15% ，急性腦出血收縮壓大于 180mmHg ，應該給予降壓治療。目標為 160/90mmHg 。有卒中、缺血性腦病發作的，應評估腦血管病的情況，如果沒有禁忌，在保證腦供血的情況下，初次治療選擇一種降壓藥或者聯合降壓藥，逐步將血壓控制在理想水平，不大于 130/80mmH