1、卵巢早衰的病理 (一)關鍵詞： 1.卵巢功能早衰 / 病因學 2.卵巢功能早衰 / 遺傳學 3.卵巢功能早衰/ 代謝卵巢早衰（ PrematureOveryFailure，POF）系多種病因所致的卵巢功能衰竭，發生于 40 歲以下的婦女。臨床表現為繼發性或原發性閉經，以血清中雌二醇（ E2）水平下降和促性腺激素水平上升為特征，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如：陣熱多汗、面部潮紅、性欲低下等 1,2。據統計 POF的發病率在閉經者中約 2 10，在一般人群中約 1 3。迄今為止該病病因和發病機理尚不清楚，故尚無有效的防治方法。 Coulan 等報道卵巢內卵泡形成數目的減少及已形成的卵母細胞閉

2、鎖過程加速是卵泡過早耗竭的原因。這種卵母細胞耗竭過程的加速可能與不同的原因有關。多數學者認為最常見的原因是自身免疫功能異常， 其次為染色體或其它遺傳因素， 腮腺炎并發卵巢炎，物理因素和腫瘤化療藥物的使用等也可誘發 POF。有學者認為 POF患者的臨床和病理變化并非絕對不可逆，可表現為階段性和間歇性，但這樣的病例并不多見。有人將 POF分為無卵泡型和有卵泡型兩類，前者指經典的 POF，后者的原因有自身免疫性卵巢衰竭，卵巢對促性腺激素不敏感綜合征及 17-羥化酶缺乏癥等。但有些學者認為有無卵泡不能說明病因，只是檢查的時間不同。因為 POF患者的卵泡消耗速度快，最終都將成為無卵泡型。 多數活檢的卵巢

3、組織都不含卵泡， 約 615有典型的原始卵泡或初級卵泡，很少見到次級卵泡，而從未見成熟卵泡。本文就近年來POF病理學方面的研究進展作如下綜述。1.物理化學因素POF 發病的物理化學因素包括：放射線照射、化學藥物和可能的感染因素。放射線照射可破壞卵巢， 導致暫時的或永久的閉經。 但 Madsen3 認為化療婦女發生 POF的危險很低。 POF發生的可能性與可逆性和照射劑量、患者年齡、敏感性有明顯相關關系，一般年齡較輕者抵抗射線損害的能力較強 1。由于放射線而致嚴重損傷的卵巢，顯示喪失原始卵泡和發育卵泡，間質纖維化和玻璃樣變，血管硬化以及門細胞儲留等。化療藥物不論是單獨用藥抑或聯合用藥，常常能導致

4、卵巢功能衰竭。目前尚不能肯定化療引起的卵巢衰竭是否與劑量有關，但與年齡有關已被確認。年輕患者有保留正常月經的可能性， 但數年后仍有發生 POF 的危險。一些學者認為化學物質引起的 POF65 70是可以恢復的。Blumenfeld4研究表明在鼠和猴中使用促性腺激素釋放激素（ GnRH-）可抑制化療導致的卵泡破壞，從而阻止 POF的發生。組織學表現卵巢內卵泡丟失，有大量停止發育的原始卵泡， 包膜增厚，間質纖維化 5。卵巢有明顯抵抗感染的能力， 但有 5幼女腮腺炎患者可致卵巢炎而最終成為 POF5。有些盆腔感染如：嚴重的結核性、淋菌性或化膿性盆腔炎也可以引起 POF。治愈的腮腺炎性卵巢炎病人的組織

5、學檢查示卵巢萎縮和纖維化，且喪失其卵泡正常結構。2.遺傳因素POF中約 10家族中有相同疾病患者，細胞遺傳學的研究證實，某些POF婦女存在在核型異常，如45XO、47XXX。并且已證明在X 染色體上有一個維持卵巢正常功能的特殊位點-Q26，如該位點缺失則有可能導致 POF的發生 1。染色體異常在原發性 POF比繼發性 POF多見。表現型為女性的單體性 XO者，在青春期前常失去全部卵子。而約 3的非嵌合體病人仍保留足夠卵子，但最近將出現過早絕經，過早絕經前有一短暫的正常性腺活動10。3.代謝因素目前已證實半乳糖血癥與 POF發病有關，患半乳糖血癥的婦女 POF的發病率很高，主要由于 半乳糖在體內

6、堆積，直接損害了卵母細胞； 它的代謝產物對卵巢實質的損害； 由于含有半乳糖的促性腺激素分子生物活性的改變而導致卵母細胞的過早耗竭 1。患者同時伴有智力障礙、白內障、肝脾大及腎功能異常。 Fraser等報道兩個患半乳糖血癥和 POF的姊妹，卵巢活檢發現妹妹為卵巢對抗性綜合征，姐姐為缺少卵泡，這一報道表明卵泡抵抗階段先于卵泡缺失。在這些病人的卵巢病理研究中發現皮質內充滿纖維組織，卵泡極為罕見或缺失。粘多糖病與 POF的關系也有報道，可能是毒性物質在卵巢內聚集使卵泡結構破壞，卵泡缺失 5。瞼裂狹小患者易發生月經不規則及高促性腺激素 POF。Jones報道對兩例此類病人行卵巢活檢，一例為卵巢抵抗性綜合

7、征另一例卵巢內缺失卵泡。4.自身免疫性 POF目前，多數學者認為， POF 最常見的病因是自身免疫功能異常6。關于自身免疫功能異常的依據為 約 20 22的 POF患者伴有其它器官的自身免疫性疾病7，從而構成多發性內分泌器官功能衰竭，最常見者為甲狀腺疾病8,9。Hoek2認為與腎上腺免疫性和 / 或 Addison 病有關的 POF確系自身免疫性疾病； 抗卵巢抗體（AOA）的檢測，AOA的發生率因不同的檢測方法而不同，用直接免疫瑩光法檢測人卵巢，在 Addison s病中 AOA 檢出率為 3551，若患者為 Addison s合并POF，則檢出率為 100。但 AOA的特異性是值得懷疑的 1

8、0。Mariand等對 27 例 POF研究證實，大部分的 POF患者血清中有 AOA 出現，且指出卵母細胞和顆粒細胞是抗體的特殊抗原。 Betterle17等報道約 30的 POF患者合并自身免疫性疾病， 另有 12的 POF患者雖無自身免疫性病的臨床表現，但血中可檢出抗腎上腺抗體和抗甲狀腺抗體； 卵巢活檢可見原始或初級卵泡周圍有淋巴細胞浸潤12，Grasso等認為卵泡閉鎖的正常過程是由干擾素-（Interferon-gamma，IFN-）觸發的，IFN-系一激活的 T 淋巴細胞的產物，由卵巢剩余的巨噬細胞和顆粒細胞分泌。 IFN刺激顆粒細胞主要組織相容性復合體（MHC）類抗原的表達，而 M

9、HC類抗原與自身免疫發生有關， 當顆粒細胞表達 MHC類抗原時，則可能刺激自身免疫應答，導致卵泡破壞，當卵巢內所有卵泡都破壞后，則發生卵巢衰竭。Charles 認為由于自身免疫性卵巢炎所致的卵巢變化很可能是囊性增大而不是縮小和萎縮，他認為該卵巢的病理變化為，在發育卵泡與閉鎖卵泡中以及黃體囊腫中有淋巴細胞和漿細胞浸潤。單核細胞在卵泡成熟過程中浸潤，浸潤細胞由多細胞系漿細胞、 B 細胞、 T 細胞、巨噬細胞及NK 細胞組成。早期自身免疫性卵巢炎的病理改變主要發生在生長卵泡及其周圍，光鏡下，以單核-巨噬細胞、漿細胞浸潤為主，病情發展時間越長，細胞浸潤越嚴重，生長卵泡和黃體數目減少，閉鎖卵泡增多，顆粒

10、細胞變薄伴有血管擴張、充血，間質水腫，病變嚴重程度與抗卵巢抗體的滴度呈正相關5,8。5.特發性 POF無任何明顯原因的POF稱為特發性 POF6。這是一種染色體正常、 無腮腺炎病史、缺少抗卵巢抗體、無物理化學損害病史及其它代謝病過程的高促性腺激素，無卵泡型的POF。特發性 POF可能是由于原始生殖細胞缺乏或由于正常卵巢生殖細胞的耗損加速而致。特發性POF的卵巢通常較小，組織學檢查發現卵巢皮質的間質細胞過多且缺乏卵泡結構，閉鎖卵泡和白體可能存在。 有學者對 52 例特發性 POF行腹腔鏡觀察，82.6為雙側卵巢萎縮或條索狀改變，17.4為單側或雙側的小卵巢或正常卵巢，萎縮或條索狀卵巢可能無卵泡存

11、在。6.卵巢不敏感綜合征卵巢不敏感綜合征（InsensitiveOvarianSyndrome，IOS）或卵巢對抗性綜合征（ ResistantovarianSyndrome，ROS）指原發性閉經或30 歲以前繼發性閉經的婦女，表現為內源性促性腺激素水平升高，卵泡內有正常卵泡存在，但對大劑量外源性促性腺激素刺激呈低反應。此病較 POF少見，約占高促性腺素閉經患者的11 2013。其最大的特點之一為卵巢內有大量的始基卵泡，大多顯示未發育和不成熟，無淋巴細胞和漿細胞浸潤，有些卵泡顯示灶狀或彌漫性玻璃樣變。電鏡下觀察卵母細胞、透明帶及卵泡膜細胞均有正常的超微結構 14。有些繼發閉經者中有排卵瘢痕。這

12、些均為與 POF的主要鑒別點。其可能的發病機理為：由于某些原因使體內產生對抗自體卵巢顆粒細胞上促性腺激素受體位點的抗體，或卵巢內 FSH受體蛋白不足可能使受體的生物活性發生變化，致卵巢對促性腺素的敏感性降低， 從而使卵泡處于休止狀態，不能發育成熟， E2 分泌減少，而使內源性促性腺激素升高。 ROS是相對的，而不是絕對的，有些病人經過治療可恢復卵巢功能。關于卵巢活檢， Portuneolo 首先提出， 卵巢活檢有無初級卵泡存在是診斷 POF的重要之點，能反應 POF的本質； 可排除多囊卵巢（PCOS）以及性腺發育不良和卵巢其它的破壞性變化； 可獲得直接的組織病理學依據，確定組織中有多少存活的卵泡，并可觀察到卵泡和原始卵泡的形態及其比例； 得到一些免疫學參數。為分析 POF的病因和指導合理的治療提供依據。但缺點為卵巢活檢的結果不能代表全部卵巢的狀態，在 4×3×2cm大小的卵巢表面不足 0.15的表面積來尋找卵泡，顯然不夠準確。有人主張行剖腹探查卵巢楔行切除行病理檢查，但創傷大病人難以接受。且手術和麻醉有一定的危險，并可能增加盆腔損傷、粘連和感染機會。 Rebar 報道對 9 例患者每日測定血清 E2 水平，提示有卵泡存在， 治療后獲得妊娠的 7 例中，3 例曾經作卵巢活檢， 均未發現