1、動(dòng)物源醫(yī)療器械第3部分送審稿 ICS 11.100.20CYY國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 發(fā)布YY .3/ISO 22442-3:2007 前 言YY XXXX的本部分等同采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO 22442-3:2007動(dòng)物源醫(yī)療器械 第3部分: 病毒和傳播性海綿狀腦病(TSE)因子去除與滅活的確認(rèn)。YY XXXX的總標(biāo)題是動(dòng)物源醫(yī)療器械，由下列部分組成：第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用；第2部分：來(lái)源、收集與處置的控制；第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病(TSE)因子去除與滅活的確認(rèn)。本部分附錄A是規(guī)范性附錄,附錄B、附錄C、附錄D、附錄E、附錄F和附錄G是資料性附錄。 本部分由全國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)

2、委員會(huì)提出并歸口。本部分起草單位：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局中檢所醫(yī)療器械檢驗(yàn)中心、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心。本部分主要起草人： 。IYY .3/ISO 22442-3:2007 引 言某些醫(yī)療器械采用動(dòng)物源性材料。在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)和制造中使用動(dòng)物組織及其衍生物，以提供能夠優(yōu)于非動(dòng)物基質(zhì)材料的特性。醫(yī)療器械中來(lái)源于動(dòng)物的材料范圍和種類(lèi)很廣，這些材料可構(gòu)成器械的主要部分(如牛/豬心臟瓣膜、用于牙科或整形外科的骨替代物、止血器械）、產(chǎn)品的涂層或浸滲（如膠原、明膠、肝素）或用于器械制造過(guò)程（如油酸鹽和硬脂酸鹽等動(dòng)物脂衍生物、胎牛血清、酶、培養(yǎng)基）。經(jīng)過(guò)適當(dāng)確認(rèn)和精確控制的方法滅活

3、/去除病毒和TSE并不是表明產(chǎn)品安全性的唯一因素，認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)非常重要。還要關(guān)注其他一些因素，包括來(lái)源、收集、處置、貯存、加工、動(dòng)物來(lái)源組織和、或細(xì)胞的檢驗(yàn)，以及產(chǎn)品生產(chǎn)、裝配和包裝環(huán)境的控制。制造商要考慮到每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都有可能導(dǎo)致污染，但也可進(jìn)行病毒和TSE因子的去除和、或滅活。為保證醫(yī)療器械的安全性，可以通過(guò)兩項(xiàng)互補(bǔ)的途徑來(lái)控制組織的潛在污染。它們是：a) 選擇病毒和、或TSE因子污染最小的源材料（見(jiàn)YY XXXX.1和YY XXXX.2）；b) 提供有效的科學(xué)證據(jù)證明生產(chǎn)過(guò)程去除或滅活病毒和、或TSE因子的能力（本部分）。YY/T 0287中規(guī)定了醫(yī)療器械管理使用的質(zhì)量體系要求。這些質(zhì)量

4、管理體系標(biāo)準(zhǔn)指出，某些生產(chǎn)環(huán)節(jié)的有效性不能被隨后的產(chǎn)品檢驗(yàn)和測(cè)試充分證實(shí)。病毒和TSE因子的去除與滅活就是這樣一個(gè)特殊環(huán)節(jié)，因?yàn)槠溆行圆荒芡ㄟ^(guò)產(chǎn)品檢驗(yàn)和測(cè)試來(lái)證實(shí)。因此，需要對(duì)以下方面給予特別考慮： 所用生產(chǎn)過(guò)程和材料的定義； 常規(guī)應(yīng)用前對(duì)滅活的充分確認(rèn)； 生產(chǎn)中過(guò)程效能的監(jiān)視； 適當(dāng)?shù)脑O(shè)備維護(hù)； 人員培訓(xùn)等。過(guò)去生產(chǎn)過(guò)程中曾經(jīng)有許多未知或未被懷疑的病毒污染事例，因此對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)，可以為包括未知致病性病毒在內(nèi)的眾多病毒的去除提供一定的可信度。對(duì)于TSE因子也適用同樣的原則。注：滿足本部分的規(guī)定要求，可視為符合YY XXXX的本部分。注釋和資料性附錄中給出的指南是資料性信息，不是提供給審

5、核員的審查清單。IIYY .3/ISO 22442-3:2007動(dòng)物源醫(yī)療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病（TSE）因子去除與滅活的確認(rèn)1 范圍YY XXXX的本部分規(guī)定了采用動(dòng)物組織或來(lái)源于動(dòng)物組織的制品的醫(yī)療器械（不包括體外診斷醫(yī)療器械）在生產(chǎn)中病毒與傳播性海綿狀腦病（TSE）因子的去除和、或滅活確認(rèn)的要求，這些動(dòng)物組織或來(lái)源于動(dòng)物組織的制品是非活性的或經(jīng)處理后為非活性的。本部分適用于YY.XXXX.1所述的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的相應(yīng)環(huán)節(jié)。本部分不涉及其他傳播性或非傳播性因子。注1：YY.XXXX.1描述了風(fēng)險(xiǎn)分析和管理。當(dāng)常規(guī)滅菌過(guò)程用于醫(yī)療器械的動(dòng)物組織處理時(shí)，尚未顯示能完全有效滅活傳播

6、性海綿狀腦病的致病因子，選擇動(dòng)物來(lái)源極為重要（見(jiàn)YY XXXX.1和YY XXXX.2）。注2：與細(xì)菌、霉菌和酵母菌相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)有GB 18279、GB 18280、GB/T 19973.1、YY/T 0567、YY XXXX.4、GB/T 19974和ISO 17665 （見(jiàn)參考文獻(xiàn)） 。YY XXXX的本部分不包括醫(yī)療器械中人體組織的使用。YY XXXX的本部分未規(guī)定醫(yī)療器械生產(chǎn)全過(guò)程控制的質(zhì)量管理體系。注3：生產(chǎn)過(guò)程中運(yùn)行全面質(zhì)量管理體系不是本部分的要求，但本部分規(guī)定了對(duì)質(zhì)量管理體系中某些要素的要求。要注意控制醫(yī)療器械生產(chǎn)或再處理所有階段的質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)YY/T 0287），本部分規(guī)

7、定的質(zhì)量管理體系的要素可以作為符合YY/T 0287要求的質(zhì)量管理體系的一部分。YY XXXX的本部分不考慮任何去除和、或滅活方法對(duì)醫(yī)療器械預(yù)期使用適宜性的影響。2 規(guī)范性引用文件下列文件中的條款通過(guò)YY XXXX本部分的引用而成為本部分的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內(nèi)容）或修訂版均不適用于本部分，然而，鼓勵(lì)根據(jù)本部分達(dá)成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本部分。YY XXXX.1 動(dòng)物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用YY XXXX.2 動(dòng)物源醫(yī)療器械 第2部分：來(lái)源、收集與處置的控制3 術(shù)語(yǔ)和定義本部分使用Y

8、Y XXXX.1中給出的以及下列術(shù)語(yǔ)和定義。3.1TSE指示因子 model TSE agent對(duì)物理和/或化學(xué)過(guò)程顯示已知抵抗力、被作為相關(guān)TSE因子滅活的類(lèi)推參照并由此證明所用滅活過(guò)程有效性的TSE因子。3.2指示病毒 model virus對(duì)物理和/或化學(xué)過(guò)程顯示已知抵抗力、被作為相關(guān)病毒滅活的類(lèi)推參照并由此證明所用滅活過(guò)程有效性的病毒。注：包括指示病毒（RNA、DNA、包膜的和無(wú)包膜的）和指示噬菌體。3.3總降低系數(shù) overall reduction factor各處理步驟降低系數(shù)的總和。YY .3/ISO 22442-3:20073.4允許細(xì)胞 permissive cell能被研

9、究病毒感染且病毒能在其中復(fù)制的細(xì)胞。3.5降低系數(shù) reduction factor在滅活或去除步驟后準(zhǔn)備進(jìn)入下一生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)，所用相關(guān)材料或器械在滅活或去除步驟前后的病毒或TSE因子負(fù)載的比值，以10為底的對(duì)數(shù)值（log 10）表示。3.6相關(guān)TSE因子 relevant TSE agent已知或可能會(huì)污染生產(chǎn)過(guò)程中所用的源材料或其他材料的TSE因子。3.7相關(guān)病毒relevant Virus已知或可能會(huì)污染生產(chǎn)過(guò)程中所用的源材料或其他材料的病毒。3.8再確認(rèn) revalidation對(duì)建立的確認(rèn)進(jìn)行確定的一套文件化程序。3.9小規(guī)模過(guò)程 scaled down process小規(guī)模 scal

10、ing down以一個(gè)特定縮小的規(guī)模來(lái)模擬實(shí)際規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程中所用性能參數(shù)的過(guò)程。3.10滅菌 sterilization用來(lái)使產(chǎn)品無(wú)存活微生物的有效過(guò)程。3.11確認(rèn) validation確定可持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定規(guī)格產(chǎn)品的過(guò)程所需的結(jié)果獲取、記錄和解釋的文件化程序。ISO/TS 11139:2006，定義 2.554 通用要求4.1 風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)按YY.XXXX.1的要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和管理。應(yīng)考慮采取如YY XXXX.1附錄C所論述的對(duì)某些動(dòng)物來(lái)源材料有效的制造過(guò)程。4.2 來(lái)源和生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)建立并保持文件化的體系，以控制源于動(dòng)物的原材料的來(lái)源。適用時(shí)，應(yīng)采用YY XXXX.2來(lái)達(dá)到這一要求。應(yīng)確定

11、生產(chǎn)過(guò)程以使原材料、中間產(chǎn)品和成品中的病毒和TSE因子負(fù)載降低到最小。應(yīng)建立適當(dāng)?shù)奈募姆桨负统绦蛞源_保在常規(guī)生產(chǎn)過(guò)程中使用確認(rèn)過(guò)的過(guò)程參數(shù)。注：宜使用符合YY/T 0287的質(zhì)量管理體系，以滿足本章的要求。4.3 有關(guān)確認(rèn)的通用要求4.3.1 文件化的程序YY XXXX本部分文件化的程序和要求應(yīng)得到實(shí)施。文件與記錄應(yīng)得到指定人員（見(jiàn)4.3.2）的評(píng)審和批準(zhǔn)。任何文獻(xiàn)評(píng)審和、或任何滅活研究的程序應(yīng)形成文件，記錄應(yīng)按制造商規(guī)定的期限保留。4.3.2 人員YY .3/ISO 22442-3:2007應(yīng)指派有資格的人員實(shí)施YY XXXX的本部分。人員的資格、培訓(xùn)或經(jīng)驗(yàn)的要求應(yīng)形成文件，并與個(gè)人的工

12、作、職責(zé)和權(quán)限相適應(yīng)。注：人員所必需的資格、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)水平依據(jù)其所從事的活動(dòng)而有所不同。4.3.3 校準(zhǔn)應(yīng)建立、形成文件并保持用于確認(rèn)的所有控制、指示和記錄儀器校準(zhǔn)的有效體系。4.3.4 設(shè)備應(yīng)使用方案中所規(guī)定的相應(yīng)設(shè)備，需要計(jì)劃性維護(hù)保養(yǎng)的所有設(shè)備應(yīng)按照形成文件的程序予以維護(hù)保養(yǎng)。應(yīng)保留維護(hù)保養(yǎng)記錄。任何設(shè)備應(yīng)能在規(guī)定的限度內(nèi)提供其預(yù)期作用。另外，如果確認(rèn)中使用的設(shè)備與正常生產(chǎn)中所用的設(shè)備不同時(shí)，應(yīng)有充分的文件來(lái)證實(shí)其性能參數(shù)與生產(chǎn)中所使用的設(shè)備相同。4.3.5 試驗(yàn)系統(tǒng)用于確認(rèn)研究的試驗(yàn)系統(tǒng)的其他組成部分，例如化學(xué)試劑、細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)得到充分的鑒定、論證、控制并形成文件。5 文獻(xiàn)

13、評(píng)審5.1 開(kāi)展文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)按附錄A的規(guī)定進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)審，以識(shí)別和分析病毒和TSE因子去除和、或滅活數(shù)據(jù)。5.2 文獻(xiàn)評(píng)審結(jié)果的應(yīng)用文獻(xiàn)評(píng)審得到的技術(shù)信息應(yīng)被用于優(yōu)化滅活和、或去除研究的設(shè)計(jì)。基于病毒和TSE因子滅活的任何推斷應(yīng)得到論證并形成文件。醫(yī)療器械使用的動(dòng)物源性材料及其生產(chǎn)過(guò)程的內(nèi)在差異性會(huì)導(dǎo)致對(duì)發(fā)表數(shù)據(jù)的有效性的曲解，應(yīng)予以考慮。5.3 病毒制造商應(yīng)證實(shí)文獻(xiàn)評(píng)審是否表明某一滅活和、或去除步驟可能有效。文件評(píng)審是進(jìn)行病毒滅活研究的先決條件。例外情況下，如果制造商選擇不進(jìn)行病毒滅活研究，則應(yīng)予以論證，并形成文件。如果已有信息不支持病毒的去除和、或滅活時(shí)，則應(yīng)實(shí)行其他的風(fēng)險(xiǎn)管理策略（見(jiàn)YY X

14、XXX.1）。5.4 TSE因子文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)考慮是否有已公布的TSE因子去除和、或滅活方法可能適合于當(dāng)前考慮的醫(yī)療器械。尤其是文獻(xiàn)中涉及的源于動(dòng)物的材料和生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)與目前考慮的醫(yī)療器械所用的具有可比性（見(jiàn)附錄A）。當(dāng)材料或過(guò)程的可比性不能被證實(shí)、或制造商作出了TSE因子滅活的特定說(shuō)明時(shí)，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)確認(rèn)的滅活研究（見(jiàn)第6章）。如果已有信息不支持TSE因子的去除和、或滅活時(shí)，則應(yīng)實(shí)行其他的風(fēng)險(xiǎn)管理策略（見(jiàn)YY XXXX.1）。YY XXXX.1附錄C給出了某些動(dòng)物材料生產(chǎn)方面的特殊考慮。6 病毒和TSE因子的去除和、或滅活研究6.1 總則如果確定需進(jìn)行去除和、或滅活研究（見(jiàn)5.3和5.4），則應(yīng)進(jìn)行研

15、究以證實(shí)生產(chǎn)中這些所選步驟對(duì)選定指示因子的有效性（見(jiàn)附錄B和附錄C）。如果制造商使用經(jīng)確認(rèn)過(guò)的細(xì)菌、霉菌和酵母菌的滅菌過(guò)程，則這些過(guò)程還應(yīng)由病毒和TSE因子的去除和、或滅活的有關(guān)確認(rèn)數(shù)據(jù)予以支持。6.2 方案證明生產(chǎn)過(guò)程中病毒和TSE因子去除和、或滅活的研究方案應(yīng)包括以下細(xì)節(jié)，若適用時(shí)，應(yīng)包括數(shù)值和可接受標(biāo)準(zhǔn)：YY .3/ISO 22442-3:2007a） 已識(shí)別的動(dòng)物組織相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)YY XXXX.1）；b） 相關(guān)因子的識(shí)別；c） 選擇特定指示因子組合的基本原理：去除和、或滅活研究的指示因子應(yīng)由制造商選擇。指示因子選擇的理由應(yīng)形成文件；注1：指示因子包括指示病毒（RNA、DNA、有包膜、無(wú)

16、包膜，見(jiàn)表B.1）和TSE指示因子。注2： 作為研究的一部分，醫(yī)療器械或其組分的生產(chǎn)過(guò)程對(duì)TSE因子滅活的確認(rèn)可能會(huì)使用TSE因子的生物學(xué)分析（小鼠或倉(cāng)鼠模型）。這類(lèi)研究被認(rèn)為是對(duì)可能引起疾病（如牛海綿狀腦病、癢病和克-雅氏病）的TSE因子滅活效能的預(yù)測(cè)。d) 對(duì)選定的相關(guān)病毒和TSE因子去除和、或滅活生產(chǎn)過(guò)程的識(shí)別和界定；e）小規(guī)模過(guò)程的文件記錄，包括生產(chǎn)過(guò)程轉(zhuǎn)化為小規(guī)模的有效性的證明；注3：小規(guī)模過(guò)程的指南見(jiàn)附錄D。注4：要考慮每一處理過(guò)程對(duì)下一處理過(guò)程的滅活、去除效力不利影響的可能性。如果已有的信息與制造商預(yù)期使用過(guò)程的相同順序無(wú)關(guān)，則對(duì)每一處理過(guò)程效力的文獻(xiàn)信息的信任可能是不適當(dāng)?shù)摹Ｗ?/p>

17、5：對(duì)于使用相似的物理、化學(xué)、酶或熱效應(yīng)、或試劑來(lái)降低病毒或TSE因子負(fù)載的處理過(guò)程，總降低系數(shù)不可能等于每一處理過(guò)程降低系數(shù)的總和。相同的處理過(guò)程在下一次應(yīng)用時(shí)可能會(huì)損失效力。f）降低系數(shù)的計(jì)算方法；g）可行時(shí)，降低動(dòng)力學(xué)的估計(jì)方法（見(jiàn)附錄E和附錄F）。注6：宜仔細(xì)考慮抽樣時(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)和物理學(xué)限制，以及檢測(cè)方法靈敏度的限制（見(jiàn)B.3.5和附錄C、附錄E和附錄F）。6.3 研究的實(shí)施研究應(yīng)按照其方案的要求進(jìn)行。6.4 數(shù)據(jù)分析應(yīng)確定降低系數(shù)（見(jiàn)B.3.5和附錄C、附錄E和附錄F）。應(yīng)評(píng)審已確定的用于病毒和TSE因子去除和、或滅活的生產(chǎn)步驟的效能。對(duì)小規(guī)模過(guò)程和其他會(huì)影響結(jié)果的變量應(yīng)給予特別關(guān)注。

18、注：一般在受控研究的每一步驟都計(jì)算降低系數(shù)。7 最終報(bào)告最終報(bào)告應(yīng)包括：文獻(xiàn)評(píng)審（見(jiàn)第5章和附錄A）；和、或任何去除研究中所獲得數(shù)據(jù)的主要評(píng)價(jià)；和、或?qū)嵤┑臏缁钛芯浚ㄒ?jiàn)第6章）；總體結(jié)論；對(duì)本部分的參考。最終報(bào)告應(yīng)確定滅活或去除有效性的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)，對(duì)這些參數(shù)應(yīng)明確和規(guī)定可接受的限度。 應(yīng)總結(jié)所有相關(guān)過(guò)程步驟并指出每一步驟的因子降低系數(shù)（見(jiàn)B.3.5和附錄C）。注：可采用流程圖的形式。報(bào)告應(yīng)由對(duì)其起草、評(píng)審和批準(zhǔn)負(fù)有責(zé)任的指定人員簽署。報(bào)告應(yīng)予以保留并歸入風(fēng)險(xiǎn)管理文檔中（用于再確認(rèn)，見(jiàn)第8章）。8 最終報(bào)告的評(píng)審由負(fù)責(zé)的指定人員對(duì)最終報(bào)告評(píng)審的程序應(yīng)形成文件。當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程有顯著改變，和、或當(dāng)最

19、終報(bào)告中未考慮到的有關(guān)信息可以獲取時(shí)，如有效的科學(xué)證據(jù)、科學(xué)文獻(xiàn)和權(quán)威出版物，應(yīng)對(duì)最終報(bào)告進(jìn)行評(píng)審。必要時(shí)，應(yīng)采取糾正措施和、或補(bǔ)充研究并報(bào)告，以再確認(rèn)生產(chǎn)過(guò)程。YY .3/ISO 22442-3:2007最終報(bào)告的任何評(píng)審記錄應(yīng)予以保留。9 關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)的常規(guī)監(jiān)控制造商應(yīng)確保最終報(bào)告中的全部關(guān)鍵參數(shù)在生產(chǎn)過(guò)程中均得到監(jiān)視和控制。YY .3/ISO 22442-3:2007附錄A（規(guī)范性附錄）文獻(xiàn)評(píng)審的有關(guān)要求A.1 總則注1：ISO 14155包含文獻(xiàn)評(píng)審的相關(guān)信息，該標(biāo)準(zhǔn)文件修訂的版本將接受評(píng)審。文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)識(shí)別對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中病毒和TSE因子去除和、或滅活能力的研究。文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)由相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)有資

20、格的、熟知當(dāng)前技術(shù)發(fā)展水平并能進(jìn)行客觀論證的人士進(jìn)行。A.1.1 方法學(xué)A.1.1.1 總則應(yīng)對(duì)需要解答的問(wèn)題進(jìn)行準(zhǔn)確界定，至少應(yīng)包括：相關(guān)病毒和TSE因子的確定，這是檢索的基礎(chǔ)（見(jiàn)附錄B和附錄C）；可以滅活和、或去除相關(guān)病毒和TSE因子的生產(chǎn)步驟的識(shí)別；前期生產(chǎn)步驟對(duì)過(guò)程有效性影響的識(shí)別；生產(chǎn)步驟相關(guān)參數(shù)的識(shí)別；病毒和TSE因子去除和、或滅活過(guò)程潛在有效性的評(píng)審；動(dòng)物組織或衍生物對(duì)該過(guò)程有效性影響的評(píng)價(jià)。應(yīng)記錄識(shí)別、選擇和評(píng)審相關(guān)報(bào)告的方案，該方案應(yīng)優(yōu)先基于公認(rèn)慣例進(jìn)行文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)審。A.1.1.2 目的應(yīng)明確文獻(xiàn)評(píng)審的目的，詳細(xì)說(shuō)明與文獻(xiàn)評(píng)審目的有關(guān)的報(bào)告類(lèi)型。A.1.1.3 數(shù)據(jù)的識(shí)別應(yīng)

21、從科學(xué)出版物獲取數(shù)據(jù)，例如有效的科學(xué)證據(jù)、科學(xué)文獻(xiàn)和權(quán)威出版物。應(yīng)進(jìn)行全面文件檢索，以減少導(dǎo)致偏差的風(fēng)險(xiǎn)。還應(yīng)考慮未發(fā)表的數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)確定：數(shù)據(jù)的來(lái)源，數(shù)據(jù)庫(kù)或其他資料的檢索程度；已發(fā)表文獻(xiàn)選擇/相關(guān)性的基本原理；對(duì)所有相關(guān)參考資料（有利和不利的）都已識(shí)別的結(jié)論說(shuō)明；排除特定參考資料的標(biāo)準(zhǔn)以及排除的理由。注：系統(tǒng)文獻(xiàn)評(píng)審可能的數(shù)據(jù)來(lái)源如下：醫(yī)學(xué)和輔助醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)；相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)的技術(shù)文件；外文文獻(xiàn)；“灰色文獻(xiàn)”（論文、內(nèi)部報(bào)告、非同行評(píng)議的刊物、互聯(lián)網(wǎng)、行業(yè)文件）；原始資料所列的參考文獻(xiàn)；行業(yè)專(zhuān)家所知道的其他未發(fā)表的資料（由個(gè)人通信獲得）；已發(fā)表試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)（由個(gè)人通信獲得）。A.1.1.

22、4 數(shù)據(jù)相關(guān)性文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)明確文獻(xiàn)與所考慮醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程的具體特點(diǎn)和要素的相關(guān)程度。如果納入的已發(fā)表報(bào)告并不直接涉及所考慮的醫(yī)療器械的生產(chǎn)過(guò)程，應(yīng)采用下面的方法。制造商應(yīng)證明已發(fā)表報(bào)告中的生產(chǎn)過(guò)程與所考慮的醫(yī)療器械應(yīng)用的生產(chǎn)過(guò)程相比的等同性，包括以下幾方面的證明：相同的組織；相同的幾何形狀；YY .3/ISO 22442-3:2007相同的材料質(zhì)量；相同的加工條件（如時(shí)間、溫度、濃度、pH、壓力、比例、溶劑），除非能合理證明差別。A.1.1.5 評(píng)定文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)基于以下因素對(duì)特定參考資料的意義作出明確判斷，包括：作者的背景和專(zhuān)業(yè)性與所涉及的特定醫(yī)療器械和、或生產(chǎn)過(guò)程的相關(guān)性；作者的結(jié)論是否可由已

23、有數(shù)據(jù)證實(shí)；文獻(xiàn)是否反映當(dāng)前的實(shí)際和當(dāng)前公認(rèn)的技術(shù)水平；注：不再反映當(dāng)今技術(shù)發(fā)展水平的以前的研究有時(shí)含有相關(guān)信息。參考文獻(xiàn)是否出自得到公認(rèn)的科學(xué)出版物；是否在同行評(píng)議的期刊中報(bào)導(dǎo)；已發(fā)表文獻(xiàn)在多大程度上是遵循了關(guān)于設(shè)計(jì)的科學(xué)原則的研究的結(jié)果，例如，具有合適的終點(diǎn)，并確定了分析的合理統(tǒng)計(jì)方案。如果評(píng)定中包括“灰色文獻(xiàn)”或未發(fā)表的數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)評(píng)審需權(quán)衡每篇報(bào)告的意義。當(dāng)使用上述這些信息時(shí)，應(yīng)包含從可進(jìn)行科學(xué)評(píng)審的受控研究得到的充分的科學(xué)信息（可以是總結(jié)）。證據(jù)不應(yīng)包括：a) 缺乏進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)的足夠細(xì)節(jié)的報(bào)告（包括如果與預(yù)期研究的設(shè)計(jì)相關(guān)時(shí)，缺乏可接受和有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)）；b) 無(wú)確實(shí)證據(jù)的觀點(diǎn)。A.

24、1.2 關(guān)鍵評(píng)價(jià)文獻(xiàn)評(píng)審應(yīng)包含文獻(xiàn)的關(guān)鍵評(píng)價(jià)。關(guān)鍵評(píng)價(jià)應(yīng)：由相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)有資格的、熟知當(dāng)前技術(shù)發(fā)展水平并能進(jìn)行客觀論證的人士所撰寫(xiě)；包括對(duì)醫(yī)療器械的簡(jiǎn)要描述；包括對(duì)所有已考慮數(shù)據(jù)的分析，包括有利的和不利的數(shù)據(jù)；合理地考慮所評(píng)定的醫(yī)療器械與文獻(xiàn)所包括的動(dòng)物組織間的相似程度，確定文獻(xiàn)與被評(píng)價(jià)動(dòng)物組織的具體性能和特征的相關(guān)程度；分析已識(shí)別的危害、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和合理的安全性；包括對(duì)權(quán)衡不同文件的方法的描述；為了避免過(guò)度權(quán)重，宜特別注意同一作者重復(fù)出版物的情形；包括在評(píng)價(jià)中適當(dāng)交叉引用的出版物的目錄；包含所有相關(guān)特征等同性已經(jīng)證明的聲明（如果數(shù)據(jù)與等同的醫(yī)療器械有關(guān)）。關(guān)鍵評(píng)價(jià)應(yīng)由作者簽名并注明日期。A.2

25、結(jié)論作為文獻(xiàn)評(píng)審的結(jié)果，制造商需要能夠回答下列問(wèn)題：所述結(jié)論是否有效？數(shù)據(jù)是否足以證明符合相關(guān)的基本要求？A.3 報(bào)告文獻(xiàn)評(píng)審的結(jié)果應(yīng)出具報(bào)告。報(bào)告應(yīng)包括文獻(xiàn)的關(guān)鍵評(píng)價(jià)、結(jié)論和本附錄要求的所有相關(guān)信息（見(jiàn)第7章）。注：上述任一步驟的內(nèi)容或質(zhì)量不足，或有新的相關(guān)信息存在時(shí)，就要進(jìn)行信息的再審視。必要時(shí)返回到前一合適的階段，進(jìn)行必要的調(diào)整并重復(fù)該過(guò)程。YY .3/ISO 22442-3:2007附錄B（資料性附錄）病毒去除和、或滅活研究指南B.1 總則病毒的去除和、或滅活被認(rèn)為是遵循統(tǒng)計(jì)的概念，因此不可能保證產(chǎn)品的絕對(duì)無(wú)污染。當(dāng)檢測(cè)低病毒濃度的能力因統(tǒng)計(jì)學(xué)的原因取決于樣本的大小時(shí)（見(jiàn)附錄G），所有

26、試驗(yàn)都受到定量病毒分析的內(nèi)在局限。對(duì)組織上或組織內(nèi)無(wú)相關(guān)病毒的確定，不僅要來(lái)自于對(duì)病毒的直接檢驗(yàn)，也要來(lái)自于生產(chǎn)步驟能滅活或去除病毒的證明。B.2 病毒的選擇B.2.1 進(jìn)行去除和、或滅活研究時(shí)，關(guān)鍵是選擇所要使用的病毒。宜盡可能包括相關(guān)病毒。如果相關(guān)病毒的使用無(wú)法證實(shí)所需的大范圍的性能，則宜使用指示病毒進(jìn)行確認(rèn)。B.2.2 用于去除和、或滅活研究的指示病毒，要選擇代表盡可能接近可能污染產(chǎn)品的相關(guān)病毒，以及代表盡可能廣的理化性能范圍的病毒，以檢驗(yàn)生產(chǎn)過(guò)程對(duì)病毒滅活的能力。源材料和生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量和特性也會(huì)影響到指示病毒的選擇。B.2.3 在兩種可能的病毒因?yàn)榕c可能的污染病毒具有相同的相似性，或它

27、們?cè)诶砘阅苌舷嗨疲伎梢杂糜谀程囟ú襟E的去除和、或滅活研究的情況下，宜選擇其中抗力較高者，除非另有驗(yàn)證。 注：雖然源材料未必是特定指示病毒的寄主，但對(duì)此類(lèi)病毒的降低值可對(duì)判斷生產(chǎn)過(guò)程去除和/或滅活病毒的能力提供有用的信息。B.2.4 宜對(duì)滅活研究過(guò)程中指示病毒的持續(xù)恢復(fù)能力予以考慮。B.2.5 可能情況下，宜選擇能增長(zhǎng)到高滴定度的病毒。B.2.6 宜有一套有效、靈敏和可靠的分析法，以檢測(cè)某一生產(chǎn)步驟處理前后所選擇的病毒。B.2.7 宜考慮某些病毒可能會(huì)對(duì)從事確認(rèn)研究的人員造成的健康危害，宜考慮采取適宜的保護(hù)措施。B.2.8 在滅活確認(rèn)研究中已使用的或已推薦使用的指示病毒見(jiàn)表B.1的舉例。B.

28、3 去除和、或滅活研究的設(shè)計(jì)和內(nèi)容B.3.1 總則去除和、或滅活研究包括在不同的產(chǎn)品生產(chǎn)階段有意加入已知滴度的病毒（染毒），并測(cè)定在下一生產(chǎn)階段或以后的生產(chǎn)階段中病毒滅活的程度。沒(méi)有必要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的每個(gè)生產(chǎn)步驟進(jìn)行確認(rèn)，只有那些有可能或確定能達(dá)到病毒去除和、或滅活的生產(chǎn)步驟才是去除和、或滅活研究的目標(biāo)。當(dāng)一個(gè)生產(chǎn)過(guò)程包含了許多生產(chǎn)步驟，而每個(gè)生產(chǎn)步驟都具有小的降低系數(shù)時(shí)，可能需要對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行確認(rèn)（見(jiàn)B.3.5）。宜認(rèn)真考慮每一生產(chǎn)階段的準(zhǔn)確界定。宜避免將任何病毒人為有意引入生產(chǎn)設(shè)施。這種確認(rèn)工作要在單獨(dú)配備的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，通常采用縮小規(guī)模的生產(chǎn)過(guò)程，并由具備適宜資格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員操作。

29、小規(guī)模的指南見(jiàn)附錄D。B.3.2 研究的設(shè)計(jì)B.3.2.1 研究的設(shè)計(jì)宜考慮到分析方法的靈敏度限量（見(jiàn)附錄G），以能檢測(cè)出研究終點(diǎn)時(shí)存在的病毒含量。B.3.2.2 病毒滅活、去除的有效性取決于材料的結(jié)構(gòu)、尺寸和形狀以及病毒在材料中的分布，在研究設(shè)計(jì)中宜對(duì)此予以考慮。B.3.2.3 為了能充分測(cè)定生產(chǎn)步驟的病毒滅活、去除效力，加入到被研究的生產(chǎn)步驟的原材料上的病毒量宜盡可能高。然而，所加入的病毒懸液的體積不宜超過(guò)將要染毒的總產(chǎn)品體積的10%，以使試驗(yàn)樣YY .3/ISO 22442-3:2007品在成分方面與生產(chǎn)材料保持相近。計(jì)算的降低系數(shù)要基于染毒的原材料中可檢測(cè)的病毒量，而不是基于所加入的病

30、毒量。B.3.2.4 如果可能，指示試驗(yàn)樣品中的病毒宜不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的處理，如超速離心、透析或儲(chǔ)存而直接用滴定法測(cè)定。在進(jìn)一步處理無(wú)法避免時(shí)，如消除或中和抑制因子或毒性物質(zhì)，或貯存一段時(shí)間來(lái)確保所有樣品能一起用滴定法測(cè)定，則宜采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照，以確定這些處理過(guò)程對(duì)研究結(jié)果的影響，如稀釋作用。由于影響檢測(cè)限，宜記錄樣品對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)的影響，包括毒性作用。宜在規(guī)定的條件下貯存病毒和染毒的樣品。B.3.2.5 宜盡可能獲取到病毒滅活的動(dòng)力學(xué)資料，以便測(cè)量出曲線的斜率和確定滅活全部病毒所必須的理論時(shí)間。滅活研究宜設(shè)計(jì)為在不同的時(shí)間采樣，從而建立滅活曲線。病毒滅活通常具有一個(gè)迅速的起始階段，然后跟有一個(gè)緩慢階段

31、。第二階段的研究對(duì)滅活過(guò)程的表征是特別重要的見(jiàn)B.4.1d）。B.3.2.6 在進(jìn)行去除研究時(shí)，如通過(guò)將病毒分離為沉淀物或去除某些組分來(lái)降低病毒傳染性，宜對(duì)被除去的樣品也進(jìn)行研究。宜盡可能給出病毒在不同部分間的對(duì)比分布。B.3.2.7 病毒傳染性定量分析方法宜有充分的靈敏度和重復(fù)性，宜有足夠的重復(fù)試驗(yàn)和對(duì)照，以確保結(jié)果具有足夠的統(tǒng)計(jì)意義上的精確性（見(jiàn)附錄E）。B.3.2.8 對(duì)數(shù)簡(jiǎn)化的有效性宜從對(duì)用于設(shè)定過(guò)程中限值的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)變異影響的研究中確定。B.3.3 指示病毒培養(yǎng)在可能時(shí)，用于確認(rèn)滅活過(guò)程的指示病毒最好是在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生，所選擇的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)不改變指示病毒的特性。B.3.4 細(xì)胞培養(yǎng)

32、試驗(yàn)的進(jìn)行B.3.4.1 用于確認(rèn)滅活過(guò)程的指示病毒首選在細(xì)胞培養(yǎng)中試驗(yàn)。宜使用允許細(xì)胞模型對(duì)不同生產(chǎn)步驟滅活能力進(jìn)行試驗(yàn)。在滅活后測(cè)定病毒滴度之前，要先評(píng)估滅活試劑是否有毒性，或樣品對(duì)培養(yǎng)病毒的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)是否有毒性。樣品通常必須中和或稀釋至無(wú)毒性的劑量水平，以便在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中進(jìn)行分析。B.3.4.2 細(xì)胞內(nèi)病毒通常比細(xì)胞外病毒難以滅活。允許細(xì)胞的方式可以對(duì)滅活細(xì)胞內(nèi)病毒和細(xì)胞外病毒過(guò)程參數(shù)的有效性進(jìn)行試驗(yàn)。B.3.4.3 試驗(yàn)宜進(jìn)展至被選定指示病毒感染的細(xì)胞培養(yǎng)物中沒(méi)有感染性病毒可恢復(fù)。可能時(shí)，對(duì)于預(yù)期要去除或滅活所有因子的樣品，宜進(jìn)行抗體的測(cè)定或測(cè)定對(duì)因子分析有干擾的因素。有時(shí)不可能將

33、滅活作用與干擾影響分開(kāi)。B.3.5 降低系數(shù)B.3.5.1 去除和、或滅活研究的目的是確定在病毒的滅活和、或去除中有效的生產(chǎn)步驟，測(cè)定生產(chǎn)過(guò)程滅活、去除病毒的總的效力。總降低系數(shù)一般為各降低系數(shù)之和。不過(guò)，各降低系數(shù)的簡(jiǎn)單相加不一定合理，尤其是在不完全了解病毒抵抗特性的情況下。在一個(gè)過(guò)程階段中病毒滴度的降低小于1 log被認(rèn)為是很小宜被忽略不計(jì)。制造商應(yīng)從有助于消除但可靠性較低的過(guò)程階段中區(qū)分出有效階段。同時(shí)還宜考慮一個(gè)階段殘存的病毒是否將抵抗下一個(gè)階段處理，或相反的增加了對(duì)處理的易感性。通常，具有顯著作用的單一階段比總作用相同的多個(gè)階段具有更高的風(fēng)險(xiǎn)降低保證。B.3.5.2 對(duì)于所有病毒而言

34、，制造商宜驗(yàn)證獲得的降低系數(shù)的可接受性。適當(dāng)時(shí)，可考慮生產(chǎn)過(guò)程的完整檢驗(yàn)，證實(shí)生產(chǎn)過(guò)程病毒滅活和、或去除的總體能力（在原材料以最大程度染毒后，經(jīng)過(guò)生產(chǎn)過(guò)程運(yùn)行后對(duì)產(chǎn)品的檢驗(yàn)）。B.4 去除和、或滅活研究的局限性B.4.1 去除和、或滅活研究有助于風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用，以確保建立醫(yī)療器械安全性的可接受水平。然而，去除和、或滅活研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行中許多因素可導(dǎo)致對(duì)生產(chǎn)過(guò)程病毒去除和、或滅活能力的不正確估計(jì)。這些因素包括以下方面：a) 不同實(shí)驗(yàn)室的病毒株可能對(duì)相同處理的敏感性有所不同。YY .3/ISO 22442-3:2007b) 當(dāng)用于確認(rèn)去除和、或滅活步驟的病毒是通過(guò)組織培養(yǎng)產(chǎn)生時(shí)，在去除和、或滅活研究

35、中組織培養(yǎng)來(lái)源的病毒的特性可能與天然病毒有差異（例如天然病毒和培養(yǎng)病毒在純度和聚集程度方面有不同）。c) 全部生產(chǎn)過(guò)程降低感染性的能力通常用每一階段降低對(duì)數(shù)值的總和表示，盡管這是計(jì)算總降低系數(shù)的有用方法，但有些情況下降低對(duì)數(shù)值相加可能是無(wú)效的（如：在降低依賴(lài)于病毒被基質(zhì)吸附時(shí)）。d) 病毒感染性的滅活通常遵循雙相曲線，開(kāi)始是快速階段，然后進(jìn)入緩慢階段。原因可能是經(jīng)受一個(gè)特定滅活階段存活下來(lái)的病毒對(duì)下一個(gè)階段更為耐受。其結(jié)果是，總的降低系數(shù)不一定等于各階段（每次接種新病毒）降低系數(shù)之和。e) 例如，如果耐受部分是采取病毒聚集的形式，其感染性可以抵抗諸如固定和滅菌等一系列不同的處理。f) 如果滅活

36、曲線與歷史數(shù)據(jù)相比不夠典型，宜給予特別考慮和解釋。g) 采取滴度降低的對(duì)數(shù)值表示降低系數(shù)，說(shuō)明殘留病毒感染性大幅度降低時(shí)，但其數(shù)值永遠(yuǎn)不可能降至零。B.4.2 盡管仔細(xì)設(shè)計(jì)小規(guī)模過(guò)程（見(jiàn)附錄D），但小規(guī)模過(guò)程仍可能與實(shí)際規(guī)模過(guò)程有所不同。B.4.3 在某些情況下，材料中可能存在抗體或其他干擾或與指示病毒相互作用的分子。這可能會(huì)影響指示病毒的分離或影響其對(duì)滅活的敏感性；但也可能由于抵消了感染性使研究設(shè)計(jì)復(fù)雜化。研究設(shè)計(jì)的適當(dāng)性可能很難判斷，所含抗體的水平可被認(rèn)為是一個(gè)重要的過(guò)程變量。相關(guān)時(shí)，對(duì)于預(yù)期要去除或滅活所有指示病毒的樣品，宜進(jìn)行抗體的測(cè)定或測(cè)定其他干擾或與指示病毒分析相互作用的分子。有時(shí)

37、不可能將滅活作用與干擾或相互作用影響分開(kāi)。B.4.4 生產(chǎn)參數(shù)的微小差異，如蛋白質(zhì)含量或溫度，會(huì)因種種機(jī)理而對(duì)病毒感染性的降低帶來(lái)較大的差異。表B.1 病毒確認(rèn)研究中使用的病毒示例 病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒薩賓1型腦心肌炎病毒（EMC）呼吸道腸道病毒3 科 小核糖核酸病毒科 小核糖核酸病毒科 呼腸孤病毒科 自然宿主人 類(lèi)別 基因組包囊 無(wú) 大小 nm 2530 形狀 二十面體的 二十面體的 球面的二十面體的二十面體的球面的多/球狀的球面的彈丸形的二十面耐理 化性 中 腸道病毒 RNA 鼠 心病毒 正呼腸孤病毒 多瘤病毒 RNA 無(wú) 2530 中 各類(lèi)RNA 無(wú) 6080 中 猿猴病毒(SV 40)

38、乳多空病毒科 猴 犬 豬 鼠 DNA 無(wú) 4050 非常高細(xì)小病毒（犬、豬） 鼠白血病病毒（MuLV） 牛病毒性腹瀉病毒（BVDV） 人類(lèi)免疫缺陷病毒 皰疹性口炎病毒 A型肝炎細(xì)小病毒科 微小病毒 DNA 無(wú) 1824 非常高逆轉(zhuǎn)錄病毒科 C型腫瘤病毒RNA 有 80110 低 披蓋病毒科 逆轉(zhuǎn)錄病毒科 彈狀病毒科 小核糖核酸病牛 人 馬 牛 人 鼠疫病毒 慢病毒 水泡性病毒屬 肝炎病毒 RNA RNA RNA RNA 有 有 有 無(wú) 5070 80100 70175 2530 低 低 低 高YY .3/ISO 22442-3:2007毒科副流感病毒辛德畢斯病毒假性狂犬病病毒 副粘病毒科 披蓋

39、病毒科 皰疹病毒科 各類(lèi)人 豬 副粘液病毒病毒 水痘病毒 RNA RNA DNA 有 有 有 100200 6070 120200 體的 多/球面狀的 球面的 球面的 低 低 中 本表給出了用于去除和、或滅活研究的部分病毒列表，這些病毒或作為相關(guān)因子，即源材料的潛在污染因子，或作為指示因子。因此，表中病毒的選用是非強(qiáng)制性的，鼓勵(lì)制造商考慮采用其他病毒，尤其考慮那些更適用于各自生產(chǎn)過(guò)程的病毒。宜考慮某些病毒可能會(huì)對(duì)從事確認(rèn)研究的人員造成的健康危害，宜考慮采取適宜的保護(hù)措施。附錄C（資料性附錄）TSE因子去除和、或滅活研究指南C.1 總則TSE因子的去除、滅活確認(rèn)研究較難設(shè)計(jì)和操作，并且結(jié)果難以解

40、釋。應(yīng)考慮染毒材料的性質(zhì)及其與實(shí)際情況的相關(guān)性，考慮研究的設(shè)計(jì)（包括過(guò)程的縮小規(guī)模）和檢測(cè)因子的方法（體外和體內(nèi)分析）。體外分析對(duì)研究生產(chǎn)過(guò)程的染毒試驗(yàn)有幫助，但重要的是將這類(lèi)結(jié)果與本地區(qū)公開(kāi)報(bào)道的感染性測(cè)定的結(jié)果相關(guān)聯(lián)。還需對(duì)做進(jìn)一步研究來(lái)理解確認(rèn)研究中最適當(dāng)?shù)摹叭径局苽洹薄Ｒ虼耍F(xiàn)在一般不要求確認(rèn)研究。除了適當(dāng)?shù)膩?lái)源以外，鼓勵(lì)制造商繼續(xù)進(jìn)行去除和滅活方法的研究，以確定有助于TSE因子的去除和滅活的步驟/過(guò)程。無(wú)論如何，設(shè)計(jì)生產(chǎn)過(guò)程宜盡可能考慮被認(rèn)為是滅活或去除TSE因子方法的有用信息。對(duì)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)研究，制造商宜在科學(xué)的基礎(chǔ)上建立一個(gè)特定的滅活和、或去除研究，需要考慮以下因素：已識(shí)別的組織的

41、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；相關(guān)指示因子的識(shí)別；選擇特定指示因子組合的基本原理；所選傳播性因子去除和、或滅活的生產(chǎn)階段的識(shí)別；計(jì)算降低系數(shù)。最終報(bào)告宜確定去除和、或滅活過(guò)程有效性的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)及限度。宜使用適當(dāng)?shù)奈募某绦蛞员ＷC常規(guī)生產(chǎn)中應(yīng)用已確認(rèn)的過(guò)程參數(shù)。在滅活確認(rèn)研究中已使用或已推薦使用的TSE指示因子的例子是羊癢病毒株263K、139A、22C、ME7、 87A和鼠的BSE適應(yīng)株301V。在指示TSE因子的控制研究中，動(dòng)物研究可給出某些定量測(cè)定。C.2 滅活后殘存的TSE因子還宜考慮一個(gè)階段殘存的TSE因子是否將抵抗下一個(gè)階段處理，或相反的增加了對(duì)處理的易感性。例如，已發(fā)現(xiàn)TSE因子經(jīng)甲醛處理后增加了

42、對(duì)熱的抵抗力。通常，具有顯著作用的單一階段比總作用相同的多個(gè)階段具有更高的風(fēng)險(xiǎn)降低保證。在單一過(guò)程階段中TSE滴度降低小于1 log被認(rèn)為可忽略不計(jì)。YY .3/ISO 22442-3:2007附錄D（資料性附錄）縮小規(guī)模的指南由于將感染性因子引入生產(chǎn)場(chǎng)所具有危險(xiǎn)性，因此去除和/或滅活研究的確認(rèn)宜在配備用于病毒學(xué)研究的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，并由具有專(zhuān)業(yè)技能的適宜人員操作。為便于操作，縮小規(guī)模的過(guò)程可能是必要的。如果使用小規(guī)模的過(guò)程，則可將以下部分作為指南：a) 小規(guī)模的模型宜盡可能模擬生產(chǎn)過(guò)程，并宜與負(fù)責(zé)實(shí)際規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程的生產(chǎn)人員合作進(jìn)行設(shè)計(jì)；b) 小規(guī)模過(guò)程每一相關(guān)步驟的有效性宜根據(jù)過(guò)程參數(shù)（如

43、pH值、濃度、體積、溫度、設(shè)施、反應(yīng)時(shí)間、成分）的比較形成文件記錄；c) 宜按照能代表去除和、或滅活病毒和TSE因子的生產(chǎn)過(guò)程能力的最差情況條件設(shè)計(jì)小規(guī)模過(guò)程；注：宜對(duì)最差情況條件的確定給予特別注意，文獻(xiàn)評(píng)價(jià)或過(guò)程操作極限實(shí)驗(yàn)對(duì)此會(huì)有所幫助。d) 宜驗(yàn)證實(shí)際規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程不可避免的偏離對(duì)結(jié)果的潛在影響；e) 小規(guī)模的基本原理、研究方案和可接受標(biāo)準(zhǔn)宜形成文件。附錄E（資料性附錄）1） 病毒滴度和降低系數(shù)的統(tǒng)計(jì)動(dòng)物源醫(yī)療器械第3部分送審稿學(xué)評(píng)價(jià)及其有效性評(píng)定病毒滴定面臨所有生物分析系統(tǒng)所共有的各種問(wèn)題。為了明確一項(xiàng)研究的可靠性，有必要對(duì)病毒滴定及由此而計(jì)算出的降低系數(shù)的精確度、以及分析的有效性進(jìn)行評(píng)

44、定。統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的目的是確定研究是否已進(jìn)行到病毒學(xué)專(zhuān)業(yè)方面的可接受水平。1）分析方法可以是計(jì)數(shù)法，也可是計(jì)量法。計(jì)數(shù)法包括動(dòng)物感染性分析或組織培養(yǎng)感染劑量（Tissue Culture Infectious Dose, TCID）分析，動(dòng)物或細(xì)胞培養(yǎng)物按感染或未感染進(jìn)行分類(lèi),然后通過(guò)被感染動(dòng)物或培養(yǎng)物的比例測(cè)定感染性滴度。在計(jì)量方法里，測(cè)定的感染性隨病毒加入量的不同而變化。計(jì)量方法包括色斑分析，即對(duì)每一個(gè)色斑按一個(gè)感染單位計(jì)數(shù)。計(jì)數(shù)法和計(jì)量法都可用統(tǒng)計(jì)分析。2）由于稀釋的錯(cuò)誤、統(tǒng)計(jì)學(xué)的影響和分析系統(tǒng)中那些未知或難以控制的差異，導(dǎo)致分析結(jié)果的不一致。不同分析方法之間比對(duì)（分析間的變異）和同一分析方

45、法間的比對(duì)（分析內(nèi)的變異），前者的這些影響可能明顯大于后者。3）分析內(nèi)的變異和分析間的變異的95%的可信限宜達(dá)到0.5log10或更好。通過(guò)引入內(nèi)部基準(zhǔn)能監(jiān)控分析間的變異，對(duì)這些效力的評(píng)估宜在該實(shí)驗(yàn)室建立的可接受分析的平均估計(jì)值的約0.5 log 10之內(nèi)。可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)的方法評(píng)價(jià)分析內(nèi)的變量。在任何具體試驗(yàn)中，如果滴定的精確度低于這些目標(biāo)值，如經(jīng)論證，該項(xiàng)研究可能還是可接受的。4）宜通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析的病毒滴度計(jì)算出病毒負(fù)載的降低。宜盡可能獲得降低系數(shù)的95%的可信限。22該可信限可以用（s+a）來(lái)近似獲得，s是原材料病毒分析的95%的可信限，a是指步驟后的材料病毒分析的95的可信限。如果在滅

46、活、消除步驟后沒(méi)有樣品顯示感染性，則降低系數(shù)就不能通過(guò)統(tǒng)計(jì)方式進(jìn)行估計(jì)。要獲取最小降低系數(shù)的估值，該滴度應(yīng)被表示為小于或等于測(cè)試的最高濃度的體積中的一個(gè)感染單位。尤其是在有效滅活過(guò)程之后，樣品會(huì)被預(yù)期無(wú)感染跡象。為了給出某個(gè)有效滅活過(guò)程的最小降低系數(shù)的最大可1） 本附錄包括最初應(yīng)用于病毒的文獻(xiàn)內(nèi)容（CPMP/BWP 268/95,14 February 1996）。YY .3/ISO 22442-3:2007能估計(jì)值，宜盡量多地取樣處理過(guò)的未被稀釋的材料。宜對(duì)TSE因子的這些建議予以適當(dāng)考慮。附錄F（資料性附錄）降低系數(shù)的計(jì)算每一滅活或消除步驟的病毒降低系數(shù)R的計(jì)算公式如下：V1T1R = l

47、og10 V2T2式中：V1 原材料體積；T1 原材料中指示病毒或TSE指示因子的濃度；V2 步驟完成后材料的體積；T2 步驟完成后指示病毒或TSE指示因子的濃度。以上公式考慮了步驟前后材料的滴度和體積。降低系數(shù)通常用對(duì)數(shù)值表示，這意味著殘留指示病毒或TSE指示因子感染性可能會(huì)大幅度降低，但絕對(duì)不會(huì)降至零。附錄G（資料性附錄）低濃度時(shí)因子檢測(cè)的概率G.1 在低因子濃度（如每升10至1000個(gè)感染微粒）的情況下，幾毫升樣本中不含感染性因子的概率P為：P = (V-v)/V式中： n （G.1）V 測(cè)試材料的總體積，以升表示；V 樣本的體積，以升表示；N 隨機(jī)分布于總體積中的感染顆粒的絕對(duì)數(shù)量。G

48、.2 當(dāng)V遠(yuǎn)大于v時(shí)，該等式接近于泊松分布：P = e （G.2）-cv式中：c 每升中感染顆粒濃度；v 是樣本體積，以升為單位。G.3 如果一個(gè)被測(cè)樣本的體積為1mL，表G.1給出了當(dāng)因子濃度c為10至1000個(gè)感染顆粒時(shí)的概率P。表G.1 因子濃度的概率 P0.99 0.90 0.37個(gè)因子的濃度，37%的抽樣幾率，1mL將不含一個(gè)因子顆粒。）待討論 c 10 100 1000 注: 以上表明在37%的抽樣率每升含1000個(gè)因子的濃度時(shí)，1mL將不含一個(gè)因子顆粒。（以上表明對(duì)于每升含1000YY .3/ISO 22442-3:2007參考文獻(xiàn)1 GB 18279 醫(yī)療器械 環(huán)氧乙烷滅菌 確

49、認(rèn)和常規(guī)控制2 GB 18280 醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 確認(rèn)和常規(guī)控制要求 輻射滅菌3 GB/T 19971 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 術(shù)語(yǔ)4 GB/T 19973.1 醫(yī)療器械的滅菌 微生物學(xué)方法 第1部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的估計(jì)5 GB/T 19974 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 滅菌因子的特性及醫(yī)療器械滅菌工藝的設(shè)定、確認(rèn)和常規(guī)控制的通用要求6 YY/T 0287 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求7 YY/T 0567.1 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第1部分：通用要求8 YY/T 0567.2 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第2部分：過(guò)濾9 ISO 13408-3 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第3部分：凍干10 ISO 13

50、408-4 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第4部分：在線清潔技術(shù)11 ISO 13408-5 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第5部分：在線滅菌12 ISO 13408-6 醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工 第6部分：隔離系統(tǒng)13 YY XXXX.4 動(dòng)物源醫(yī)療器械 第4部分：液體滅菌劑滅菌的確認(rèn)與常規(guī)控制14 ISO 14155-1 以人為對(duì)象的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn) 第1部分：通用要求15 ISO 14155-2 以人為對(duì)象的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn) 第2部分：臨床試驗(yàn)方案16 ISO 17665-1 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求17 CHALMERS, I. and ALTMAN, D.G

51、.(eds). Systematic reviews. BMJ Publishing, London, 199518 OXMAN, A.D. Checklists for review articles, BMJ Publishing, London, 309, pp 648-651, 199419 RHEINBABEN, F.V., BANSEMIR, K.-P. and HEINZEL, M., Virucidal effectiveness of somecommercial disinfectants for chemothermal disinfection procedures t

52、ested against temperature resistant viruses and bacteriophagesEvaluation of a test model. Zentrallblatt fr hygiene, 192, pp 419-431, 199220 WOOLWINE, J.D. and GERBERDING, J.L., Effect of testing method on apparent activities ofviral disinfectants and antiseptics. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 39, pp 921-923, 199521 Council Directive 93/88/EEC of 12 October 1993 amending Directive 90/697/EEC on theprotection of workers from risks related