1、醫學多變量重復觀測資料的隨機系數模型的探討 論文    【摘要】 目的：研究醫學重復觀測數據的多變量隨機系數模型. 方法：對兩種藥物（A藥：消癮扶正膠囊，B藥：可樂寧）治療120例患者后的舒張壓和收縮壓重復觀測數據進行多變量隨機系數模型分析，對模型系數的固定效應參數矩陣作最小二乘估計并進行組間比較，同時估計隨機效應的方差協方差矩陣，分析方法用SAS/IML軟件編程得以實現. 結果：得到了固定效應和隨機效應有關參數的估計值，并給出了曲線圖. 用藥后患者的舒張壓和收縮壓隨時間的變化而變化，且兩個藥物組曲線的變化趨勢是不相同的，A藥組的變化相對平緩,而B藥組起

2、伏波動較大，用藥后A藥組的舒張壓和收縮壓相對來說均較B藥組為高. 結論：多變量隨機系數模型可有效地進行多變量重復觀測數據的動態變化趨勢分析以及隨機效應分析.【Abstract】 AIM: To study multivariate random coefficients model of repeated measures data in medical research. METHODS:  Both diastolic and systolic blood pressures repeated measures data, collected from 120 drug abus

3、ers after taking two kinds of medicine (Drug A: Xiaoyinfuzheng, Drug B: Kelening), were analyzed by multivariate random coefficients model. The fixed effect parameters matrix x of model coefficients were estimated by using least squares estimation method, thelunwen114 effects between treatment group

4、s were compared and the variancecovariance matrices of random effect were also estimated. Related analysis methods were programmed with SAS/IML code. RESULTS:  Estimated parameters with fixed effect and random effect were obtained and graphs were drawn. Both diastolic and systolic blood pressur

5、es changed with time after treatment and the trends between treatment groups were different. A slow change was observed in Drug A group, while a greater curvature was found in Drug B group. Both diastolic and systolic blood pressures in Drug A group were higher than those in Drug B group. CONCLUSION

6、:  Multivariate random coefficients model can effectively analyze the dynamic change trend and random effects of multivariate repeated measures data in medical research.【關鍵詞】 重復觀測;隨機系數模型;多元統計學【Keywords】 repeated measures; random coefficients model; multivariate statistics0引言醫學研究中常會遇到重復觀測數據的統計分析

7、問題，例如，在臨床上，為了研究不同降壓藥的療效而對高血壓患者服藥前、服藥后2, 4, 6和8 wk的血壓進行重復觀測；在兒少衛生中，為了研究兒童體格發育情況，定期重復觀察不同喂養方式的嬰兒體格發育指標，如身長、坐高、體質量等. 這類研究對個體的觀察指標進行多次反復測量，其觀測結果體現的是整個重復觀測場合中個體指標發展變化趨勢以及相關因素的影響. 由于重復觀測數據間存在自相關性且隨機誤差至少可分為兩個層次，即個體間誤差和個體內反復測量間誤差，因而其分析方法有別于一般的統計分析方法. 另外，在實際工作中為了了解多個變量間的關系以及變化規律，常常需要在不同的時間點同時觀測個體的多個反應變量，如收縮壓

8、和舒張壓，身高和體質量等，此時，需要進行多變量分析. 為了充分利用該類數據所包含的信息以及更好地動態了解個體多個反應變量的變化規律，我們用SAS/IML軟件編寫了分析程序，并對醫學多變量重復觀測數據進行了隨機系數模型分析.1資料和方法1.1資料取自西安市藥物依賴治療中心提供的數據，治療中心為了比較消癮扶正膠囊和可樂寧兩種藥物的治療效果，將120名藥物依賴患者隨機分為兩組，A組用消癮扶正膠囊治療，B組用可樂寧治療，對其舒張壓和收縮壓進行測量，用藥后5 d內的觀測結果見Tab 1.表1治療后患者的舒張壓和收縮壓（略）1.2方法假設在重復觀測設計研究中，有r個處理組，第j組(j=1,2,r)的觀察個

9、體數為nj，N=n1+n2+nr，對每一個體的m個反應變量（指標）重復觀測p次，相應的觀察點（如時間）為t1, t2, ,tp，Yik表示在觀察點ti處第k個個體的m個變量的觀察值向量(i=1,2, p; k=1,2, N)，Yk表示第k個個體的pm維列向量，即由p個向量Yik（i=1, p）依次“拉直”而成，則有多變量隨機系數模型Yk=(BIm)k+k(1)其中k為隨機誤差向量，服從多元正態分布Npm(0,Ipe),e為m階方陣，k為第k個個體的mq維模型系數向量，B為p×q階ti的冪陣，稱為輪廓設計陣，即B=t01t11tq-11t02t12tq-12t0pt1ptq-1p式（1

10、）中的符號“AB”表示矩陣A與矩陣B的Kronecker積，即A=(aij), B=(bij), AB=(aijB).隨機系數模型中的k是與觀察個體有關的向量，隨個體而變化，由固定效應和隨機效應兩部分組成，即k=ak+k，固定效應部分中的為未知的mq×r階模型參數矩陣，的第j列對應第j組，并且前m個元素為m個變量t0的系數(即截距)，接著的m個元素為t1的系數，如此反復直到tq1的m個系數. 固定效應部分中的ak為已知的r×1階矩陣，隨機效應部分中的k為個體隨機效應向量，服從多元正態分布Nmq(0,), k與k相互獨立. 因此，可得到以下模型Yk=(BIm)ak+(BIm)

11、k+k(2)其中Var(Yk)=(Ipe)+(BIm)(BIm). 未知參數的最小二乘估計值為=(BB)-1BImYA(AA)-1(3)其中Y=Y1,YN，A為分塊對角陣,稱為處理設計陣，即A=diagE1n1,E1n2,E1nr, Eab表示元素全為1的a×b階矩陣. 的協方差陣為Var()=(AA)-1(BB)-1e+(4)e和的估計值分別為e=SeN(p-q)(5)=SN-r-(BB)-1e其中S=(BB)-1BImYI-A(AA)-1AY1B(BB)-1Im，Se=Nk=1ykI-B(BB)-1Byk,yk=Y1k,Y2k,Ypk. 如果對個體模型系數k感興趣，則可

12、得到k的估計值為k=(BB)-1BImYk-V(V+)-1(BB)-1BImYk-ak(6)其中V=(BB)-1e，k的協方差陣Var(k)的估計值為V-V(V+)-1V.2結果2.1模型參數的估計值在多變量隨機系數模型(1)中，m=2，p=5，由文獻7,8可知q=4，則輪廓設計陣B為B=11111248139271416641525125已知處理設計陣A=diag(E1,60, E1,60)，則q=4時的多變量隨機系數模型的最小二乘估計見Tab 2.表2多變量隨機系數模型的估計值（略）2.2e和的估計值e和的估計值分別為e=0.21600.07840.3199和=18.8815-3.3069

13、-17.59693.14335.0225-1.0620-0.44700.12393.80073.9256-3.0348-1.31010.80420.1327-0.0657316.4527-3.6576-4.64421.24320.4065-0.146042.30111.2412-0.5232-0.12880.030451.2928-0.4229-0.11100.049860.08940.0443-0.000570.0093-0.00528-0.0009為了節省 篇幅，這里不再列出k和Var(k)的估計結果. 2.3隨機系數模型曲線圖見Fig 1，2.3討論隨機系數模型假定模

14、型系數向量k是與觀察個體有關的向量，隨觀測個體而變化，由固定效應和隨機效應兩部分組成，即k=ak+k，固定效應部分的模型參數矩陣的分量受不同的實驗設計條件或其他有關的協變量(如性別、起始年齡、社會經濟地位等)的影響，但與重復觀察因素（如時間）無關.    由Fig 1，2可見兩組隨機系數模型曲線不同，即兩組模型參數向量不等. 由以上隨機系數模型分析得到的k可知，不同觀察個體的曲線不同，隨機系數模型不僅可得到個體和總體平均曲線參數信息，而且可分析重復觀測資料的個體差異以及重復測量誤差，即可估計兩層隨機誤差的協方差陣e和. 以上分析表明用藥后患者的平均舒張壓和收縮壓隨時間的變化而