1、單元單元1:新版新版GMP對質量控制的基本要求對質量控制的基本要求培訓的內容：培訓的內容：單元1:新版GMP對質量控制的基本要求單元2:制藥企業實驗室設計單元3:化學實驗室人員培訓與資格評定單元4:實驗室安全管理單元5:取樣管理單元6:實驗室原始數據管理單元7:計算機（化）系統管理與驗證單元8:實驗室GMP審計與常見問題單元目錄：單元目錄：內容1：什么是質量控制？內容2：實驗室在GMP的作用內容3：實驗室的主要活動內容4：2010版GMP對質量控制（實驗室）部分條款修訂的思路內容5：部分疑難條款理解內容內容1：什么是質量控制？：什么是質量控制？什么是質量管理？什么是質量管理？什么是質量保證？什

2、么是質量保證？什么是質量控制？什么是質量控制？硬實力技術技術物理物理功能，外觀，合格率功能，外觀，合格率質量檢驗汽車表盤，速度表，油表汽車表盤，速度表，油表關系關系事理事理法律，制度，規章法律，制度，規章質量保證交通法規，罰款，扣分交通法規，罰款，扣分軟實力管理管理人理人理文化，意識，價值觀文化，意識，價值觀管理質量駕駛技經驗，素質駕駛技經驗，素質藥品生產中質量控制是什么含義？藥品生產中質量控制是什么含義？案例分析：關于案例分析：關于XXXX批批PH值超限的調查報告值超限的調查報告 1.情況簡介情況簡介 2002年3月一共生產10批低濃度產品、1批中濃度產品、1批高濃度產品，在2002年4月1

3、7日經過內控質量檢驗合格后報送中檢所進行成品檢驗，在5月23日接到中檢所電話通知，得知其中200203201批（中濃度）中檢所測定PH項目值為7.5，復測為7.4，超過質量標準規定的5.07.2的標準范圍，得知這一信息后，質量部立即對在庫產品進行復測，復測時，發現QC的PH計在測試時，儀器反應不夠靈敏，測定的復樣值為7.12，（該批出廠檢驗測定值為7.18），更換PH值電極后，PH計反應靈敏，測定的復樣值為7.4與中檢所測定的值相符，根據這一情況后，質量部與中檢所進行聯系請求放置一段時間后再進行復測，經過放置一個半月后，中檢所復測仍為7.4，超出質量標準的規定上限，2002年7月19日電話通知

4、質量部該批將出具不合格報告。2. 調查過程及依據調查過程及依據 為了全面的、系統的調查此次不合格品產生的原因，調查分為以下幾個步驟：l200203210批生產、質量檢驗過程的調查；lPH計計量校驗情況和使用情況的調查；l歷史上出廠校驗與中檢所檢驗數值差異統計分析；lPH調試小試試驗結果分析。在調查時，查閱了以下的相關記錄和文件：l 200203201批生產記錄和檢驗記錄；l PH計的計量檢驗記錄和檢驗合格證；l中檢所檢驗報告和1999年至今生產的產品檢驗報告；l生技部PH調節小試記錄。 三三. 幾點疑問幾點疑問 通過調查相關的記錄和試驗結果，發現以下幾點疑問：1. 為什么同時使用同一批稀釋液生

5、產的高濃度成品，其PH值沒有超標，QC檢驗PH值為6.9。2. 為什么在2002年3月生產的低濃度306310批有關PH項目的驗證中，滅菌后后的成品PH值沒有按事先預計的那樣降低，反而升高0.10.3。3. 為什么在生產過程中，調節PH值時會出現反復調節的情況，調節次數越多，QC測的PH數值越反復無常。如在307調節7次、309調節6次、201和101調節5次。4. 為什么PH計在自校過程時，先在標準液PH6.8標定，后在PH4校正，在隨后的測試過程中，儀器沒有按線性規律變化，出現失準情況。5. 為什么PH計在2001年9月更換了電極后，生產了25批產品進行了測試，僅其出現一批不合格的情況。6

6、. 根據歷年出廠檢驗與中檢所檢驗差異統計，發現兩個檢驗結果的最大差異為（0.50.9），為什么在出廠檢驗時，發現檢驗結果為PH7.2沒有進行復測。7. 根據歷年出廠檢驗與中檢所檢驗差異統計，發現在2002年6月以前的產品基本為負誤差（注：中檢所出廠檢驗），偶爾出現正誤差，2001年9月11月的產品出現正、負誤差（0.30.3），2002年3月的產品出現均為正誤差（0.00.3），為什么質量標準的上限沒有考慮檢驗方法的誤差，而制訂上限標準為7.2。8. 根據中檢所的檢驗數據可以看出，2001以前生產檢驗的結果，平均為PH6.5；2001年5月6月生產的產品檢驗結果，平均PH6.9；2001年9月

7、11月生產的產品檢驗結果，平均PH6.9，而2002年3月生產的產品檢驗結果，平均PH7.1，為什么會出現越來越高的趨勢。9. 為什么在進行200203307310四批驗證中，成品的PH值檢驗項目的測定值與驗證時測的數值會有（0.00.3）的差異。10. 在調查過程中，查閱生產過程、質量檢驗過程沒有查閱到相關的原始數據記錄。 四四. 可能存在的原因可能存在的原因1.造成檢驗誤差較大的原因主要有： 在2001年9月PH計更換了電極，從中檢所與出廠檢驗的差異趨勢上看，出現了異常的情況，電極的靈敏度影響了PH測定的精度； 由于PH計更換電極，反應不夠靈敏影響了PH計的讀數的準確性； 標準液配制可能出

8、現了一定的誤差，有可能造成PH計標定時的準確性，進而影響PH計的測試的準確性。2.對于超常、超差的檢驗結果缺乏有效的復核、調查、分析和跟蹤 目前，QC沒有對檢驗出現的超常、超差的檢驗結果，進行有效控制的管理規定； 此次，出廠檢驗的結果為PH7.2，其值處在規定標準的上限，沒有及時、有效的對此異常的情況，進行復核、分析和評價，采取相關的糾正措施。3.對稀釋液、成品PH值的變化趨勢和影響因素缺乏系統的了解 在生產過程中對PH調節的機理目前缺乏有效的了解，在生產過程中經常出現反復調節的情況，調節次數越多，變化規律約反復無常；可能生產工藝還不夠完善； 從生技部目前進行的PH實驗小試結果看，影響PH變化

9、的主要因素是稀釋液在空氣暴露的時間，空氣暴露時間越長，PH下降越大，目前初配罐沒有加蓋，可能造成調節時間越長，暴露時間也約長，影響了稀釋液的穩定性；但在7月份進行的小試中又沒有這樣的規律。有關PH的因素還有待進一步調查和驗證。 稀釋液調節好以后，加入原菌液，PH的變化規律是下降的趨勢，但從20020307310批的驗證結果看，經過滅菌以后，溶液的PH又現上升的趨勢。4.質量內控標準的制訂缺乏有效的、科學的、系統的依據 目前，稀釋液內控質量標準規定PH7.07.5，從目前驗證的結果來看，其標準規定的不夠合理，缺乏有效的驗證依據，目前驗證情況，滅菌后，溶液的PH值會上升，其升降幅度為（0.10.3

10、），如果稀釋液按標準調節到PH7.5，經過滅菌后又可能達到PH（7.27.6），處于標準的邊緣值或超限。 不同規定濃度的成品使用同一個稀釋液質量標準沒有有效的驗證依據，同時生產的高濃度成品的PH6.9，而中濃度成品為PH=7.2，說明原菌液的性狀對稀釋液的PH有一定的影響且影響的程度并不相同。 成品的內控質量標準PH規定為PH（5.07.2）沒有全面的、系統的考慮檢驗方法的誤差、與中檢所的檢驗結果差異，從歷史數據看，出廠檢驗與中檢所檢驗的結果有（0.50.9）的差異，在制訂內控質量標準時，并沒有設定警戒線，防止檢驗誤差造成送檢不合格的結果。 案例的啟示：？案例的啟示：？ 質量控制的含義？ 質量

11、控制的價值？ 質量控制與實驗室管理的區別？ 質量控制工作的范圍、深度？質量控制的價值的實現途徑：質量控制的價值的實現途徑：途徑1:檢驗方法與質量標準的建立途徑2:實驗室控制內容內容2：實驗室在：實驗室在GMP的作用的作用實驗室在實驗室在GMP的重要性的重要性樣品樣品釋放釋放實驗室的客戶是誰？實驗室的客戶是誰？ 誰是你的客戶？ 他們在你這里能到什么？準確、一致、適用、完整、及時準確、一致、適用、完整、及時內容內容3：實驗室的主要活動：實驗室的主要活動QC實驗室活動：實驗室活動：樣品取樣與接收樣品取樣與接收樣品記錄樣品記錄樣品取樣與接收樣品取樣與接收樣品測試樣品測試結果復核結果復核報告釋放報告釋放

12、培訓培訓管理管理數據庫數據庫方法更新方法更新試劑與標準品試劑與標準品校準與維護校準與維護追溯追溯準確、有效的數據來自：準確、有效的數據來自：正確的方法正確的方法轉移轉移合格的合格的對照品對照品實驗的信任實驗的信任經確認的經確認的系統適應性系統適應性正確可靠的正確可靠的方法方法經培訓具有資質經培訓具有資質的分析人員的分析人員校準與確認校準與確認的儀器的儀器準確待報告準確待報告與記錄信息與記錄信息制藥企業實驗室的工作范圍制藥企業實驗室的工作范圍 物料、中間產品與成品的檢測與放行 環境監控與趨勢評價 工藝驗證、清潔驗證的取樣與測試 新供應商的物料檢測與小試、中試樣品測試 質量標準與檢測方法的轉移、確

13、認與開發 產品穩定性的測試與評價內容內容4：2010版版GMP對質量控制（實驗對質量控制（實驗室）部分條款修訂的思路室）部分條款修訂的思路98版版GMP有關實驗室要求的局限性有關實驗室要求的局限性 內容局限于實驗室現場的要求 內容局限于制度層面的要求 內容局限于產品靜態控制要求。2010版版GMP對質量控制（實驗室）部分條款修對質量控制（實驗室）部分條款修訂的思路（訂的思路（1） 增加質量控制的體系管理管理的要求 完善技術要求，覆蓋人員、設施和工作環境、設備、試劑與標準品 完善了質量控制從方法與標準建立到樣品檢測全過程的控制要求 增加對藥品質量動態控制的要求， 如穩定性實驗 物料與產品效期的研

14、究2010版版GMP對質量控制（實驗室）部分條款對質量控制（實驗室）部分條款修訂的思路（修訂的思路（2） 完善關鍵質量控制技術要求的實施原則取樣、 OOS處理 工作標準品 提高質量控制人員的工作深度 標準與方法建立與轉移 數據庫的建立與分析內容內容5 5：部分疑難條款理解：部分疑難條款理解29疑難條款理解：疑難條款理解：第二百一十七條質量控制實驗室的人員、設施、設備應當第二百一十七條質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應。與產品性質和生產規模相適應。 企業通常不得進行委托檢驗，確需進行委托檢驗的，應當企業通常不得進行委托檢驗，確需進行委托檢驗的，應當按照第十一章中委托檢

15、驗部分闡述的原則，委托外部實驗室按照第十一章中委托檢驗部分闡述的原則，委托外部實驗室進行檢驗，但應當在檢驗報告中予以說明。進行檢驗，但應當在檢驗報告中予以說明。實驗室的規模、設備、空間與人員的滿足要求： 覆蓋所有生產產品的成品檢測項目，根據質量控制對物料、中間產品等部分項目的需要； 滿足正常批量的檢測能力所需要的設備、人員與空間需要。30疑難條款理解：第二百一十八條質量控制負責人應當具有足夠的管理第二百一十八條質量控制負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質和經驗，可以管理同一企業的一個或多實驗室的資質和經驗，可以管理同一企業的一個或多個實驗室。個實驗室。質量控制負責人的資質： 質量負責人的工作主

16、要范圍： 其所負責部門與區域待質量文件（標準、方法、規程）的審核批準 其所負責待區域工作檢測結果的評判與異常情況的處理 其所負責區域的安全與應急處理與指揮 應該關注其知識、經驗與工作技能質量控制負責人的數量： 基于質量控制待專業性和復雜性，可以設置多個質量控制負責人 分類原則： 專業：理化質量控制、微生物質量控制 工作范圍：產品質量控制、環境監測質量控制、原料藥質量控制31疑難條款理解：疑難條款理解：第二百二十一條質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原第二百二十一條質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求：則，并符合下列要求：（一）質量控制實驗室應當至少有下列詳細文件：（一）質

17、量控制實驗室應當至少有下列詳細文件： 1. 質量標準；質量標準； 2. 取樣操作規程和記錄；取樣操作規程和記錄； 3. 檢驗操作規程和記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿）；檢驗操作規程和記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿）； 4. 檢驗報告或證書；檢驗報告或證書； 5. 必要的環境監測操作規程、記錄和報告；必要的環境監測操作規程、記錄和報告； 6. 必要的檢驗方法驗證報告和記錄；必要的檢驗方法驗證報告和記錄； 7.儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程及記錄。儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程及記錄。（二）每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢（二）每批藥品的

18、檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況。驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況。（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環境監測數（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環境監測數據、制藥用水的微生物監測數據）。據、制藥用水的微生物監測數據）。（四）除與批記錄相關的資料信息外，還應保存其它原始資料或記錄，以方（四）除與批記錄相關的資料信息外，還應保存其它原始資料或記錄，以方便查閱。便查閱。32質量控制文件系統：質量控制文件系統： 詳細規定了實驗室最基本的文件目錄詳細規定了實驗室最基本的文件目錄 覆蓋質

19、量控制的系統要素：人員、設備、方法、操作、覆蓋質量控制的系統要素：人員、設備、方法、操作、記錄與信息。記錄與信息。質量控制信息：質量控制信息： 完整的質量控制信息（物料、中間產品與成品）完整的質量控制信息（物料、中間產品與成品） 可追溯控制原則可追溯控制原則 數據庫與定期統計評價（環境、物料與產品的定期年度數據庫與定期統計評價（環境、物料與產品的定期年度回顧）回顧）33疑難條款理解：疑難條款理解：第二百二十五條企業按規定保存的、用于藥品質量追溯或調第二百二十五條企業按規定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩定性考察的樣品不屬查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩定性考

20、察的樣品不屬于留樣。于留樣。 留樣應當至少符合以下要求：留樣應當至少符合以下要求：（一）應當按照操作規程對留樣進行管理；（一）應當按照操作規程對留樣進行管理；（二）留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產品；（二）留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產品；（三）成品的留樣：（三）成品的留樣： 1. 1. 每批藥品均應當有留樣；如果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包每批藥品均應當有留樣；如果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包裝至少應保留一件最小市售包裝的成品；裝至少應保留一件最小市售包裝的成品； 2. 2. 留樣的包裝形式應與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采留樣的包裝形式應與藥品市售包裝形式

21、相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；用市售包裝形式的，可采用模擬包裝； 3. 3. 每批藥品的留樣數量一般至少應當能確保按照注冊批準的質量標準完每批藥品的留樣數量一般至少應當能確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）； 4. 4. 如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施；一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施； 5. 5. 留樣觀察應當有記錄；

22、留樣觀察應當有記錄； 6. 6. 留樣應當按注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；留樣應當按注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年； 7. 7. 如企業終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告如企業終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告知當地藥品監督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。知當地藥品監督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。34（四）物料的留樣：（四）物料的留樣： 1. 制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品當有留樣。與藥

23、品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；已有留樣，可不必單獨留樣； 2. 物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要；物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要； 3. 除穩定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包除穩定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短；料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短； 4. 物料的留樣應當按照規

24、定的條件貯存，必要時還應當適當物料的留樣應當按照規定的條件貯存，必要時還應當適當包裝密封。包裝密封。35留樣管理系統的完善：留樣管理系統的完善： 留樣的目的：留樣備查，用做同批產品質量追溯對照留樣的目的：留樣備查，用做同批產品質量追溯對照 留樣的范圍：物料、成品留樣的范圍：物料、成品 留樣的技術要求：留樣的技術要求： 留樣的代表性留樣的代表性 留樣的包裝形式：留樣的包裝形式： 留樣的數量：滿足樣品物理與化學項目檢測留樣的數量：滿足樣品物理與化學項目檢測 留樣的保存條件：產品注冊條件或物料存儲條件留樣的保存條件：產品注冊條件或物料存儲條件 留樣時間：物料或產品效期留樣時間：物料或產品效期問題：問

25、題： 留樣備查與長期穩定性的意義不同留樣備查與長期穩定性的意義不同 關于藥材、內包裝材料、物料的留樣數量、時間關于藥材、內包裝材料、物料的留樣數量、時間36第二百二十六條試劑、試液、培養基和檢定菌的管理應當至第二百二十六條試劑、試液、培養基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求：少符合以下要求：（一）試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購（一）試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購，必要時應當對供應商，必要時應當對供應商進行評估；進行評估；（二）應當有接收試劑、試液、培養基的記錄，必要時，應當在試劑、試液、培養（二）應當有接收試劑、試液、培養基的記錄，必要時，應當在試劑、試液、培養基的容器上標注接收日

26、期；基的容器上標注接收日期；（三）應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基。（三）應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基。特殊特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其它檢驗；情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其它檢驗；（四）試液和已配制的培養基應標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配（四）試液和已配制的培養基應標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩定的試劑、試液和培養基應標注有效期及特殊貯存條件制（包括滅菌）記錄。不穩定的試劑、試液和培養基應標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應標注最后

27、一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄；。標準液、滴定液還應標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄；（五）配制的培養基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養基使用記錄（五）配制的培養基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養基使用記錄；（六）應當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操（六）應當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規程和相應記錄；作規程和相應記錄；（七）檢定菌應當有適當的標識，內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期（七）檢定菌應當有適當的標識，內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；、傳代操

28、作人；（八）檢定菌應當按規定的條件貯存，貯存的方式和時間不應當對檢定菌的生長特（八）檢定菌應當按規定的條件貯存，貯存的方式和時間不應當對檢定菌的生長特性有不利影響。性有不利影響。 新增條款 細化實驗室內試劑、試液、培養基和檢定菌的管理。37疑難條款理解：第二百二十七條第二百二十七條 標準品或對照品的管理應當至少符合以下要求：標準品或對照品的管理應當至少符合以下要求：（一）標準品或對照品應當按照規定貯存和使用；（一）標準品或對照品應當按照規定貯存和使用；（二）標準品或對照品應當有適當的標識，內容至少包括名稱、（二）標準品或對照品應當有適當的標識，內容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價