1、本科癌基因與抑癌基因1腫瘤標(biāo)志物的研究歷史腫瘤標(biāo)志物的研究歷史本科癌基因與抑癌基因2本科癌基因與抑癌基因3癌的病因?qū)W曾有癌的病因?qū)W曾有 病毒致癌病毒致癌 化學(xué)致癌化學(xué)致癌 遺傳因素遺傳因素病毒癌基因病毒癌基因 (virus oncogene(virus oncogene，v-onc)v-onc)正常細(xì)胞癌基因正常細(xì)胞癌基因 (cellular oncogene(cellular oncogene，c-onc)c-onc) 抑癌基因抑癌基因 (suppressor gene) (suppressor gene) 本科癌基因與抑癌基因4原癌基因一類編碼關(guān)鍵性調(diào)控蛋白質(zhì)的正常細(xì)胞基因，發(fā)生惡變后轉(zhuǎn)變

2、為癌基因的基因序列。生長因子生長因子受體GTP酶蛋白激酶 核蛋白 DNA合成siserbAmosablerbByesfmssrcrasmycmybfosjunskiros癌基因能參與或直接導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生惡變的任何基因序列。本科癌基因與抑癌基因5本科癌基因與抑癌基因6一、癌基因一、癌基因(oncogene(oncogene，onc)onc)及其表達(dá)產(chǎn)物的作用及其表達(dá)產(chǎn)物的作用1 1、定義：、定義： 癌基因包括病毒癌基因（癌基因包括病毒癌基因（v-oncv-onc）和細(xì)胞癌基）和細(xì)胞癌基因（因（c-oncc-onc）兩種，具有潛在誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的）兩種，具有潛在誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特征。特征。本

3、科癌基因與抑癌基因7本科癌基因與抑癌基因8（3 3）癌基因的表示）癌基因的表示 用用3 3個斜體小寫字母表示，如個斜體小寫字母表示，如rasras、srcsrc、mycmyc等等 病毒癌基因：在其名稱前冠以前綴病毒癌基因：在其名稱前冠以前綴“v v”，如，如v-v-rasras，細(xì)胞癌基因：在其名稱前冠以前綴細(xì)胞癌基因：在其名稱前冠以前綴“c c”，如，如c-c-rasras。本科癌基因與抑癌基因9( (一一) )病毒癌基因病毒癌基因 病毒癌基因是在以病毒癌基因是在以RousRous肉瘤病毒肉瘤病毒(Rous sarcoma (Rous sarcoma virusvirus，RSV)RSV)為

4、代表的逆轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)現(xiàn)的。為代表的逆轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)現(xiàn)的。本科癌基因與抑癌基因10Point mutations identified in human tumorsPoint mutations identified in human tumorsOncogenMutationTumorProtein functionH-rasGTPase acitivitynucleotide exchang rateBladderGTPaseK-rasGTPase acitivitynucleotide exchang rateColorectalPancreaticLungGTPaseN-rasGTPas

5、e acitivitynucleotide exchang rateAcute myeloidleukemiaGTPaseRetExtracellular domainMultiple endocrineneoplasia type 2AReceptor tyrosinekinaseRetKinase domainMultiple endocrineneoplasia type 2BReceptor tyrosinekinaseMetKinase domainHereditarypapillary renalcarcinomaReceptor tyrosinekinaseKitKinase d

6、omainMast cell leukemiaReceptor tyrosinekinaseCdk4Loss of interaction withp16MelanomaCell cycle regulator本科癌基因與抑癌基因11Oncogen amplification in human tumorsOncogen amplification in human tumorsOncogenTumorProtein functionc-mycSCLCPromyelocytic leukemiaGlioblastomaTranscription factorN-mycSCLCNeuroblas

7、tomaGlioblastomaTranscription factorL-mycSCLCTranscription factorEGFRGlioblastomaReceptor tyrosine kinaseHer-2BreastGastricOvarianReceptor tyrosine kinaseCyclin D1Hepatic and esophagealSquamous cell carcinomaof the head and neckCell cycle regulatorSCLC: small cell lung carcinoma本科癌基因與抑癌基因12Chromosom

8、al translocations commonly occurring Chromosomal translocations commonly occurring in human tumorsin human tumorsOncogenTranslocationTumorProtein functionc-myct(8;14)(q24;q32)t(2;8)(p12;q24)t(8;22)(q24;q11)Burkitts lymphomaTranscription factorbcr-ablt(9;22)(q23;q11)Chronic myelogenousleukemiaNon-rec

9、eptortyrosine kinaseTrkNot mappedPapillary thyroidcarcinomareceptor tyrosinekinaseretInv(10)(q11.2;q21)Papillary thyroidcarcinomareceptor tyrosinekinasePDGFRt(5;12)(q33;q13)Chronic myelomonocyticleukemiareceptor tyrosinekinasebcl-1(cyclin D1)t(11;14)(q13;q32)B-cell lymphomaCell cycle regulatorPRAD-1

10、(cyclin D1)Inv(11)(p15;q13)Parathyroid adenomaCell cycle regulatorbcl-2t(14;18)(q32;q21)Parathyroid adenomaCell cycle regulator本科癌基因與抑癌基因13 在正常情況下，病毒癌基因無活性，一旦受在正常情況下，病毒癌基因無活性，一旦受到輻射或化學(xué)致癌劑的影響，就會全部或部分活到輻射或化學(xué)致癌劑的影響，就會全部或部分活化，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。化，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。本科癌基因與抑癌基因14 ( (二二) )細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因 在正常細(xì)胞中存在癌基因，在正常細(xì)胞中存在癌基因，被引入正

11、常細(xì)胞時能使正常細(xì)被引入正常細(xì)胞時能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。將細(xì)胞中的胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。將細(xì)胞中的這種癌基因稱為細(xì)胞癌基因這種癌基因稱為細(xì)胞癌基因(c-onc) (c-onc) 或原癌基因或原癌基因(proto-(proto-onc)onc)。本科癌基因與抑癌基因15本科癌基因與抑癌基因16細(xì)胞癌基因的作用：通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)細(xì)胞癌基因的作用：通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)的，通常根據(jù)編碼的表達(dá)產(chǎn)物的功能的，通常根據(jù)編碼的表達(dá)產(chǎn)物的功能 細(xì)胞癌基因分類細(xì)胞癌基因分類 本科癌基因與抑癌基因171 1、sissis家族家族 一個基因，即一個基因，即c-c-sissis 定位：定位：人類第人類第2

12、222號染色體，號染色體，5 5個外顯子個外顯子編碼：編碼：241241個氨基酸的蛋白質(zhì)（個氨基酸的蛋白質(zhì)（p28p28）特點：特點：與人類的血小板衍生生長因子（與人類的血小板衍生生長因子（PDGFPDGF）有）有 87%87%的同源性，可與的同源性，可與PDGFPDGF受體結(jié)合。受體結(jié)合。本科癌基因與抑癌基因18本科癌基因與抑癌基因192 2erberb家族家族 表達(dá)產(chǎn)物：表達(dá)產(chǎn)物：細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白作用：作用：在細(xì)胞運動、分裂、信息傳遞、能量轉(zhuǎn)換、在細(xì)胞運動、分裂、信息傳遞、能量轉(zhuǎn)換、代謝調(diào)控以及維持細(xì)胞形態(tài)方面具有重要作用。代謝調(diào)控以及維持細(xì)胞形態(tài)方面具有重要作用。 本科癌基因與抑

13、癌基因20本科癌基因與抑癌基因21本科癌基因與抑癌基因223.3.srcsrc家族家族 定位：定位： c-c-srcsrc定位于第定位于第2020號染色體，號染色體，1717個外顯子個外顯子編碼：編碼： 60kDa60kDa的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì), ,具酪氨酸蛋白激酶具酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein kinase(tyrosine protein kinase，TPK)TPK)活性。活性。特點：特點：有一個有一個250250個氨基酸組成的同源結(jié)構(gòu)區(qū)，個氨基酸組成的同源結(jié)構(gòu)區(qū)， 其表達(dá)產(chǎn)物均具有其表達(dá)產(chǎn)物均具有TPKTPK活性。活性。 作用：作用：通過激酶的磷酸化作用，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生

14、改通過激酶的磷酸化作用，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改 變，增加激酶對底物的活性，加速生長信變，增加激酶對底物的活性，加速生長信 號在胞內(nèi)的傳遞，與細(xì)胞無限生長關(guān)系密號在胞內(nèi)的傳遞，與細(xì)胞無限生長關(guān)系密 切。切。 本科癌基因與抑癌基因23 本科癌基因與抑癌基因244 4rasras家族家族 數(shù)量：數(shù)量：H-rasH-ras、K-rasK-ras、N-rasN-ras H H、K-rasK-ras分別來自大鼠肉瘤病毒分別來自大鼠肉瘤病毒HarveyHarvey、KirstenKirsten株株 N-rasN-ras從入神經(jīng)母細(xì)胞瘤從入神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma)(neuroblastoma)中獲得

15、中獲得 編碼：編碼：4 4個外顯子組成，個外顯子組成， 蛋白質(zhì)為蛋白質(zhì)為21Kd21Kd特點特點：編碼的氨基酸順序有：編碼的氨基酸順序有8585的同源性，主要的同源性，主要 位于細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)面，屬位于細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)面，屬G G蛋白蛋白作用：作用：參與細(xì)胞增殖信號的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，是維參與細(xì)胞增殖信號的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，是維 持細(xì)胞生長和分化的重要信號轉(zhuǎn)換器。持細(xì)胞生長和分化的重要信號轉(zhuǎn)換器。 本科癌基因與抑癌基因25本科癌基因與抑癌基因26本科癌基因與抑癌基因27本科癌基因與抑癌基因285 5mycmyc家族和家族和mybmyb家族家族 數(shù)量：數(shù)量：c-myc,N-mycc-myc,N-myc、L

16、-mycL-myc、R-mycR-myc編碼：編碼：3 3個外顯子組成，個外顯子組成，Exon1Exon1不編碼，缺少不編碼，缺少ATGATG，但但 多個終止密碼子；另外兩個外顯子表達(dá)多個終止密碼子；另外兩個外顯子表達(dá)62-62- 64kDa 64kDa或或66-67kDa66-67kDa的蛋白的蛋白 特點：特點：位于核內(nèi)，屬于位于核內(nèi)，屬于DNADNA結(jié)合蛋白類，與結(jié)合蛋白類，與DNADNA復(fù)制復(fù)制 起動有關(guān)起動有關(guān) mybmyb家族編碼的產(chǎn)物本身就是反式作用因子，在生長家族編碼的產(chǎn)物本身就是反式作用因子，在生長因子調(diào)控細(xì)胞增殖過程中起重要作用。因子調(diào)控細(xì)胞增殖過程中起重要作用。作用：作用：

17、兩個家族的癌基因產(chǎn)物都位于細(xì)胞核內(nèi)，可兩個家族的癌基因產(chǎn)物都位于細(xì)胞核內(nèi)，可 與某些特定與某些特定DNADNA相結(jié)合，影響相結(jié)合，影響DNADNA復(fù)制的起動復(fù)制的起動 過程或?qū)D(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，從而實現(xiàn)其調(diào)節(jié)細(xì)過程或?qū)D(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，從而實現(xiàn)其調(diào)節(jié)細(xì) 胞生長、增殖、分化的目的。胞生長、增殖、分化的目的。本科癌基因與抑癌基因29本科癌基因與抑癌基因30本科癌基因與抑癌基因31二、原癌基因的激活機(jī)制二、原癌基因的激活機(jī)制 原癌基因具有正常的生理功能，被激活時又原癌基因具有正常的生理功能，被激活時又具有致癌能力，因此研究原癌基因如何被激活是具有致癌能力，因此研究原癌基因如何被激活是很重要的。很重要的。 現(xiàn)

18、已證實現(xiàn)已證實 射線輻射射線輻射 化學(xué)致癌劑化學(xué)致癌劑 病毒感染病毒感染 本科癌基因與抑癌基因32( (一一) )原癌基因點突變原癌基因點突變(point mutation)(point mutation) 癌基因在編碼順序的特定位置上的某一個核癌基因在編碼順序的特定位置上的某一個核苷酸發(fā)生突變，使其表達(dá)蛋白質(zhì)中相應(yīng)的氨基酸苷酸發(fā)生突變，使其表達(dá)蛋白質(zhì)中相應(yīng)的氨基酸發(fā)生變化，從而獲得了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性。發(fā)生變化，從而獲得了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性。 本科癌基因與抑癌基因33本科癌基因與抑癌基因34( (二二) )原癌基因獲得外源啟動子而激活原癌基因獲得外源啟動子而激活 腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平可以其轉(zhuǎn)

19、錄腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平可以其轉(zhuǎn)錄的的mRNAmRNA或翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)的含量來表示。或翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)的含量來表示。 在原癌基因的上游插入外源性啟動子或增強(qiáng)在原癌基因的上游插入外源性啟動子或增強(qiáng)子可激活原癌基因，使其表達(dá)產(chǎn)物增多。子可激活原癌基因，使其表達(dá)產(chǎn)物增多。 病毒的增強(qiáng)子常位于病毒的增強(qiáng)子常位于5 5端的長末端重復(fù)序列端的長末端重復(fù)序列(1ong terminal repeat(1ong terminal repeat，LTR)LTR)內(nèi)。如果增強(qiáng)子內(nèi)。如果增強(qiáng)子插入到原癌基因的附近或遠(yuǎn)處，均使之激活，促插入到原癌基因的附近或遠(yuǎn)處，均使之激活，促使癌基因的表達(dá)比正常表達(dá)增高幾十甚至

20、上百倍。使癌基因的表達(dá)比正常表達(dá)增高幾十甚至上百倍。 本科癌基因與抑癌基因35本科癌基因與抑癌基因36本科癌基因與抑癌基因37 ( (三三) )原癌基因甲基化程度降低而激活原癌基因甲基化程度降低而激活 DNADNA分子中的甲基化分子中的甲基化(methylation)(methylation)對阻抑基對阻抑基因的轉(zhuǎn)錄具有重要作用。因的轉(zhuǎn)錄具有重要作用。本科癌基因與抑癌基因38現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸腺癌和小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸腺癌和小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞中，rasras基因的基因的DNADNA甲基化水平比其鄰近的正常細(xì)胞明甲基化水平比其鄰近的正常細(xì)胞明顯偏低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降顯偏

21、低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。低而激活。 本科癌基因與抑癌基因39 ( (四四) )原癌基因的拷貝數(shù)增加原癌基因的拷貝數(shù)增加基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增(amplification)(amplification)： 某些癌基因通過一些機(jī)制在原來的染色體上某些癌基因通過一些機(jī)制在原來的染色體上復(fù)制多個拷貝，超出了正常細(xì)胞的癌基因劑量，復(fù)制多個拷貝，超出了正常細(xì)胞的癌基因劑量，導(dǎo)致基因產(chǎn)物的增加，從而使細(xì)胞正常功能紊亂。導(dǎo)致基因產(chǎn)物的增加，從而使細(xì)胞正常功能紊亂。例如：例如： 人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：N-mycN-myc擴(kuò)增了擴(kuò)增了10-20010-200倍，倍，相應(yīng)的相應(yīng)的mR

22、NAmRNA和蛋白質(zhì)產(chǎn)物也都大量增加。和蛋白質(zhì)產(chǎn)物也都大量增加。本科癌基因與抑癌基因40本科癌基因與抑癌基因41本科癌基因與抑癌基因42 ( (五五) )基因易位或重排使原癌基因激活基因易位或重排使原癌基因激活 基因易位（基因易位（translocationtranslocation）基因重排（基因重排（rearrangemantrearrangemant）：）： 有些癌基因從其染色體的正常位置轉(zhuǎn)移到另一染色有些癌基因從其染色體的正常位置轉(zhuǎn)移到另一染色體的某個位置，由于調(diào)控環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致從相對靜體的某個位置，由于調(diào)控環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致從相對靜止?fàn)顟B(tài)變成激活狀態(tài)，使原癌基因表達(dá)產(chǎn)物顯著增加而

23、止?fàn)顟B(tài)變成激活狀態(tài)，使原癌基因表達(dá)產(chǎn)物顯著增加而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。本科癌基因與抑癌基因43本科癌基因與抑癌基因44 染色體易位使位于染色體易位使位于9q349q34的的c-ablc-abl基因轉(zhuǎn)移到基因轉(zhuǎn)移到第第2222對染色體上，重排形成對染色體上，重排形成bcr-ablbcr-abl融合基因，融合基因，使表達(dá)增高，蛋白質(zhì)產(chǎn)物也由使表達(dá)增高，蛋白質(zhì)產(chǎn)物也由p145p145變成變成p210p210，其，其酪氨酸蛋白激酶活性大為增加，導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞酪氨酸蛋白激酶活性大為增加，導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)生。白血病的發(fā)生。本科癌基因與抑癌基因45 第二節(jié)第二節(jié) 抑癌基因抑癌基因 抑癌基因

24、抑癌基因(suppresser gene)(suppresser gene)又稱抗癌基因又稱抗癌基因(anti-onc)(anti-onc)，是存在于正常細(xì)胞內(nèi)的一類可抑制細(xì)，是存在于正常細(xì)胞內(nèi)的一類可抑制細(xì)胞生長的基因，并有潛在抑癌作用。當(dāng)這類基因發(fā)胞生長的基因，并有潛在抑癌作用。當(dāng)這類基因發(fā)生突變、缺失或失活時，可引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而導(dǎo)生突變、缺失或失活時，可引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。致腫瘤的發(fā)生。 本科癌基因與抑癌基因46本科癌基因與抑癌基因47一、抑癌基因及其表達(dá)產(chǎn)物一、抑癌基因及其表達(dá)產(chǎn)物 抑癌基因與調(diào)控細(xì)胞分裂和分化過程相關(guān)，抑癌基因與調(diào)控細(xì)胞分裂和分化過程相關(guān)，可能與生長因

25、子、某些蛋白激酶類活性密切相關(guān)，可能與生長因子、某些蛋白激酶類活性密切相關(guān)，只是抑癌基因給予細(xì)胞的信號與原癌基因相反。只是抑癌基因給予細(xì)胞的信號與原癌基因相反。本科癌基因與抑癌基因48二、抑癌基因失活機(jī)理二、抑癌基因失活機(jī)理1 1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retino-blastoma(retino-blastoma，Rb)Rb)（1 1）特點：）特點：基因組成：基因組成：2727個外顯子，個外顯子，3-173-17外顯于區(qū)域是基外顯于區(qū)域是基 因重組和突變的熱點。因重組和突變的熱點。編碼：編碼：p105p105的蛋白質(zhì)，其有結(jié)合的蛋白質(zhì)，其有結(jié)合DNADNA的活性，可的活性，可 受多

26、種激酶系統(tǒng)催化而發(fā)生磷酸化。受多種激酶系統(tǒng)催化而發(fā)生磷酸化。本科癌基因與抑癌基因49 本科癌基因與抑癌基因50G2MG1SRBRBE2FE2FPPPRB dephospholatedE2F releasedactivates transcriptionRB binds E2F blocks G1/S transitionRBPPPRB phospholatedRB phospholationrelease cycle blockRepresses target genesRB-tumor suppressor本科癌基因與抑癌基因51對于大量來自視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的對于大量來自視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RbR

27、b基因序列進(jìn)行基因序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)RbRb基因完全或部分發(fā)生缺失；另一些基因完全或部分發(fā)生缺失；另一些RbRb腫瘤中，基因完整，但序列分析顯示有一個突腫瘤中，基因完整，但序列分析顯示有一個突變，它常發(fā)生于剪接點上，由于這一變異導(dǎo)致變，它常發(fā)生于剪接點上，由于這一變異導(dǎo)致Rb Rb mRNAmRNA組裝時有外顯于被漏掉，因而產(chǎn)生異常組裝時有外顯于被漏掉，因而產(chǎn)生異常RbRb蛋蛋白質(zhì)。白質(zhì)。 本科癌基因與抑癌基因52 抑癌基因又稱為隱性癌基因抑癌基因又稱為隱性癌基因 本科癌基因與抑癌基因53（2 2）p53p53基因基因特點：特點：17p1317p13，1111個外顯子，個外顯子，10

28、10個內(nèi)含子個內(nèi)含子編碼：編碼：393393個氨基酸，個氨基酸，p53p53本科癌基因與抑癌基因54作用：產(chǎn)物能結(jié)合作用：產(chǎn)物能結(jié)合DNADNA和被磷酸化。和被磷酸化。（1 1）抑制腫瘤細(xì)胞停滯在修復(fù)前期不能進(jìn)入）抑制腫瘤細(xì)胞停滯在修復(fù)前期不能進(jìn)入S S期復(fù)期復(fù)制制DNADNA而促使細(xì)胞凋亡。而促使細(xì)胞凋亡。本科癌基因與抑癌基因55本科癌基因與抑癌基因56本科癌基因與抑癌基因57本科癌基因與抑癌基因58本科癌基因與抑癌基因59DNA damage p53Inhibition of cyclin/Cdk complexes PCNA bax fas bcl-2Reactiveoxygen spe

29、ciesCell-cycle arrest at G1ApoptosisInhibition of DNA replication p21 Gadd45Other effectsTranscriptionaleffects本科癌基因與抑癌基因60三腫瘤發(fā)生中的基因變化三腫瘤發(fā)生中的基因變化 ( (一一) )腫瘤發(fā)生學(xué)說腫瘤發(fā)生學(xué)說 多種致癌因素綜合作用的結(jié)果多種致癌因素綜合作用的結(jié)果 物理因素物理因素( (如紫外線、電離輻射等如紫外線、電離輻射等) ) 化學(xué)因素化學(xué)因素( (如黃曲霉毒素如黃曲霉毒素) ) 生物因素生物因素(DNA(DNA或或RNARNA致癌病毒致癌病毒) ) 經(jīng)多次打擊多階段

30、變化便形成了腫瘤。經(jīng)多次打擊多階段變化便形成了腫瘤。 本科癌基因與抑癌基因61 1 1、啟動階段、啟動階段 啟動因子作用：啟動因子作用： 細(xì)胞的細(xì)胞的DNADNA分子已發(fā)生改變，但表型仍顯示正常。分子已發(fā)生改變，但表型仍顯示正常。劑量：劑量： 以極低劑量與細(xì)胞接觸一次，即可啟動細(xì)胞癌以極低劑量與細(xì)胞接觸一次，即可啟動細(xì)胞癌變過程，各種干細(xì)胞及處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞比靜止?fàn)钭冞^程，各種干細(xì)胞及處于增殖狀態(tài)的細(xì)胞比靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞對啟動因子的作用更加敏感。態(tài)的細(xì)胞對啟動因子的作用更加敏感。本科癌基因與抑癌基因622 2、促癌階段、促癌階段 癌前細(xì)胞（表型正癌前細(xì)胞（表型正常而常而DNADNA已發(fā)生變化）

31、已發(fā)生變化） 在啟動因子和促在啟動因子和促癌因子的協(xié)同作用下，癌因子的協(xié)同作用下，細(xì)胞的表型發(fā)生變化，細(xì)胞的表型發(fā)生變化，表現(xiàn)出癌細(xì)胞的表型。表現(xiàn)出癌細(xì)胞的表型。 本科癌基因與抑癌基因633 3、轉(zhuǎn)化階段、轉(zhuǎn)化階段 已惡變的細(xì)胞進(jìn)入已惡變的細(xì)胞進(jìn)入自主分裂增殖狀態(tài)。促自主分裂增殖狀態(tài)。促癌階段形成的增生性病癌階段形成的增生性病灶會進(jìn)一步浸潤、轉(zhuǎn)移。灶會進(jìn)一步浸潤、轉(zhuǎn)移。本科癌基因與抑癌基因64 12345本科癌基因與抑癌基因65實驗證：實驗證： 腫瘤是由多步驟多階段或多次打擊而發(fā)生的腫瘤是由多步驟多階段或多次打擊而發(fā)生的疾病。疾病。人類結(jié)腸癌的發(fā)展需要人類結(jié)腸癌的發(fā)展需要5-65-6個步驟的順

32、序個步驟的順序 rasras的突變的突變 抑癌基因家族性多發(fā)性腺癌（抑癌基因家族性多發(fā)性腺癌（FAPFAP）、結(jié)腸）、結(jié)腸 癌缺失癌缺失(DCC)(DCC)的丟失的丟失 c-mycc-myc基因的過度表達(dá)基因的過度表達(dá) p53p53的缺失的缺失是這些變化的積累，而不是它們之間發(fā)生的順序是這些變化的積累，而不是它們之間發(fā)生的順序。本科癌基因與抑癌基因66本科癌基因與抑癌基因67本科癌基因與抑癌基因68 （二）原癌基因的激活（二）原癌基因的激活1 1、rasras基因的變異基因的變異2 2mycmyc基因的變異基因的變異本科癌基因與抑癌基因69 ( (三三) )抑癌基因的失活抑癌基因的失活1 1、RbRb基因的失活基因的失活2 2、p53p53基因的失活基因的失活 3 3、其他：、其他： BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2：與遺傳性高發(fā)乳腺癌相關(guān)的：與遺傳性高發(fā)乳腺癌相關(guān)的基因，與卵巢癌的發(fā)生也緊密相關(guān)。基因，與卵巢癌的發(fā)生也緊密相關(guān)。 本科癌基因與抑癌基因70本科癌基因與抑癌基因71一、檢