1、第27章抗動(dòng)脈粥樣硬化藥主要發(fā)生在大中等動(dòng)脈：冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、主動(dòng)脈表現(xiàn)：內(nèi)膜增厚 脂質(zhì)沉著 纖維組織增生形成脂質(zhì)條紋，斑塊, 管腔狹窄，阻塞最終：心肌, 病因不明：腦組織等供血不足，出血脂質(zhì)代謝紊亂高血壓肥胖糖尿病氧自由基，血小板功能亢進(jìn)等有關(guān)第一節(jié)調(diào)血脂藥血脂血漿或血清中含的脂質(zhì)：膽固醇（CH）、包括膽固醇酯（CE）,甘油三酯（TG）,磷脂（PL）等。總膽固醇（TC）:膽固醇酯、游離膽固醇兩者相加脂蛋白：血脂與載酯蛋白（apo）結(jié)合的產(chǎn)物溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝脂蛋白分為：乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）高脂蛋白

2、血癥：VLDL、IDL、LDL、apoB、血漿濃度高于正常值者iWj脂蛋白血癥HDL,apoA濃度低于正常易致動(dòng)脈粥樣硬化15高脂蛋白血癥可分為6型分型脂蛋白變化ICMnaLDLIlbVLDL及LDLtIIIIDLtIVVLDLtVCM及VLDL血脂變化TGtttTCtTGttTGttTGttTGttTCttTCttTCttTCt使LDL、VLDL、TC、TG、apoB降低HDL,apoA升高的藥物有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用食用低熱卡，低脂肪，低膽固醇類食品，加強(qiáng)患者鍛煉，克服吸煙等不良習(xí)慣可預(yù)防。一、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)美伐他汀mevastatin樂伐他汀lovasta

3、tin普伐他汀pravastatin塞伐他汀simvastatin藥理作用：有良好的調(diào)血脂作用能明顯降低血漿TC與LDL-C口服2080mg四周后TG,LDL-C分別降低1729%，2440%TG降低25%HDL-C升高1013%VLDL也降低有量效關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：能抑制實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、減輕實(shí)驗(yàn)性心肌缺血作用機(jī)制：能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶（HMG-CoA還原酶）見圖膽固醇合成過程2CH3-CO-COA硫解酶CH3-CO-CH2-CO-COA（乙酰乙酰輔酶A）HMGCoA合成酶CH3COOH-CH2-C-CH2-CO-COA（羥甲基戊二酰輔酶A）HMGCoAOHHMGCoA還原酶C

4、H3COOH-CH2-C-Ch2-CHOH（甲羥戊酸）OH膽固醇最終：使內(nèi)源性的CH不能合成肝內(nèi)CH降低肝細(xì)胞膜LDL受體數(shù)量，活性血漿中LDL,IDL大量攝入肝臟-排入腸腔血漿LDL-C,IDL-C同時(shí)肝臟CH的減少VLDL的合成及釋放減少如與膽汁酸結(jié)合樹脂使用，效果更佳臨床應(yīng)用：原發(fā)型膽固醇血癥雜合子家族性高膽固醇血癥首選藥物田型高脂蛋白血癥,糖尿病性，腎性高脂血癥對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥和LDL-C的降低效果差不良反應(yīng)：樂伐他汀在某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家大量應(yīng)用。一般耐受良好。無嚴(yán)重不良反應(yīng)。有時(shí)出現(xiàn)惡心，腹痛，胃酸過多，便泌，腹瀉，等。有皮疹等過敏反應(yīng)者應(yīng)停藥約2%的患者出現(xiàn)肝功能或腎功能異

5、常應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，持續(xù)不能恢復(fù)者停藥大劑量可引起白內(nèi)障。二、膽汁酸結(jié)合樹脂：消膽胺（考來烯胺cholestyramine）降膽寧（考來替泊colestipol）二者的作用，應(yīng)用，不良反應(yīng)基本相同。堿性陰離子交換樹脂：不溶于水、不易被消化酶破壞藥理作用：能顯著的降低血漿TC和LDL-C（LDL-膽固醇），輕度增高HDL濃度口服在腸道不被消化道吸收能與膽汁酸牢固結(jié)合，隨糞便排出體外。結(jié)果：1膽汁酸失去活性，影響脂類（包括CH）的吸收2阻斷膽汁酸在腸道的吸收3肝中膽汁酸減少使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶-7-a羥化酶更多處于激活狀態(tài)肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強(qiáng)結(jié)果：1 .肝中膽固醇水平降低肝細(xì)胞表面LDL受

6、體數(shù)量升高血漿LDL向肝中轉(zhuǎn)移血漿LDL-C和TC；2 .奔甲基戊二酚輔酶A還原酶活性升高（肝臟膽固醇合成的限速酶）但不能完全補(bǔ)償CH的減少加上此酶的抑制劑，可有協(xié)同作用臨床應(yīng)用：適用于na型高脂血癥。47天生效，2周內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)使血漿LDL,TC濃度明顯降低用一般劑量能分別降低2545%2025%臨床冠心病預(yù)防跟蹤觀察：3806名男性，口服消膽胺7.4年與對(duì)照組比較非致死心肌梗塞減少19%并認(rèn)為TC下降1%冠心病的危險(xiǎn)可減少2%對(duì)純合子家族性高血脂癥，本類藥物無效。因?yàn)榛颊吒渭?xì)胞表面缺乏LDL受體功能。不良反應(yīng)：本藥有一定的刺激性，和特殊的臭味常有惡心，腹脹，便泌，食欲減退長期應(yīng)用，可引起脂

7、溶性維生素缺乏三、煙酸nicotinicacid藥理作用：大劑量能降低血漿TG及VLDL14日生效TG可降2080%其與血漿原來VLDL水平有關(guān)，高降多，低降少LDL-C的作用慢弱57日生效，35周達(dá)最大效應(yīng)降10%15%本品還能使HDL-C濃度升高，胞內(nèi)cAMP升高抑制血小板，擴(kuò)張血管作用原理：仍在爭議中、與其原維生素（B5、PP）無關(guān)、轉(zhuǎn)化為煙酸胺后無效目前認(rèn)為：煙酸抑制脂肪酶脂肪組織中的TG不易分解放出游離脂肪酸血液中游離脂肪酸;肝合成TG原料不足VLDL的合成，釋放J臨床應(yīng)用：廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)多種高脂蛋白血癥均有一定效應(yīng)。nb和iv型最好適用于混合型高脂血癥高TG血癥低HDL血癥能減少

8、冠心病的發(fā)作降低死亡率與消膽胺等合用可提高效應(yīng)不良反應(yīng)：a.有皮膚潮紅，瘙癢等，與阿司匹林合用，可減輕b.胃腸道刺激癥狀如惡心，嘔吐，腹瀉，可誘發(fā)或加重消化性潰瘍四、苯氧酸類氯貝特（clofibrate氯貝丁酯，安妥明atromid-s）不良反應(yīng)多，嚴(yán)重。吉非貝齊semfibrozil、苯扎貝特benzafibrate北學(xué)rru土ffu+卜藥效強(qiáng)，毒性低非1右貝特fenofibrate環(huán)丙貝特ciprofibrate藥理作用：1 .能明顯降低血漿TG、VLDL、IDL的含量。2 .使血漿的HDL升高。3 .對(duì)單純高甘油三酯血癥的LDL無影響。4 .對(duì)單純高膽固醇血癥的LDL下降15%。5 抗血

9、小板聚集，抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性作用。臨床應(yīng)用：1用于以血漿TG，VLDL及IDL升高為主的IIb、III、IV型高脂血癥。2用于消退黃色瘤3對(duì)HDL-C下降的輕度高膽固醇血癥也有效。不良反應(yīng)：輕度的腹痛、腹瀉、惡心偶有皮疹、脫發(fā)、視物模糊，血象及肝功能異常。第二節(jié)抗氧化劑80年代末，大量資料證實(shí)和支持氧化修飾的LDL有細(xì)胞毒性，損傷血管內(nèi)皮J促進(jìn)血小板白細(xì)胞黏附，分泌生長因子等物質(zhì)J造成平滑肌細(xì)胞移行，過度生長導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化維生素C,E有抗氧化作用，實(shí)驗(yàn)表明有抗動(dòng)粥作用氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷對(duì)LDL進(jìn)行氧化修飾所以抗氧化劑可防止動(dòng)脈粥樣硬化普羅布考probucol（丙丁酚）藥理作用：1 調(diào)血脂作用每日用0,75-1.0g，48周TGJ25%LDL-下降1015%HDL-C下降30%雜合子，純合子家族性高膽固醇血癥都有效2 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用先天性高脂血癥兔實(shí)驗(yàn)表明能阻滯動(dòng)脈粥樣硬化形成促使動(dòng)脈粥樣硬化消退作用機(jī)制：普羅布考的降脂作用較弱抗動(dòng)脈粥樣硬化作用較強(qiáng)丙丁酚即為脂溶性抗氧化劑J能防止各種脂蛋白氧化變性防止LDL氧化修飾J阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷所以普羅布考的抗動(dòng)粥應(yīng)歸根于其抗氧化作用臨床應(yīng)用：雜合子，純合子家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥糖尿病，腎病所致高膽固醇血癥不良反應(yīng)：10%病人有腹瀉，腹脹，腹痛，惡心。第三節(jié)多烯脂肪酸類是有2個(gè)或